CC BY
25
Механизмы приобретенной резистентности к анти-EGFR-препаратам при немелкоклеточном раке легкого, не связанной с мутацией Т790М, и их значение в клинической практике
Е.В. Карабина1, Л.Н. Любченко2, М.М. Давыдов2
1ГУЗ «Тульский областной онкологический диспансер»; Россия, 300053 Тула, ул. Яблочкова, 1; 2ФГБУ«Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России;
Россия, 115478 Москва, Каширское шоссе, 23
Контакты: Елена Владимировна Карабина [email protected]
Перспективы лечебных стратегий пациентов с немелкоклеточнымраком легкого (НМРЛ) и наличием приобретенной резистентности к ингибиторам тирозинкиназы, не связанной с мутацией Т790М, с научных позиций достаточно широки, но в рутинной клинической практике в полном объеме пока недоступны. Понимание механизмов приобретенной резистентности к ингибиторам тирозинкиназы важно для клиницистов с позиции возможностей формирования более эффективных опций 2-й и последующих линий терапии НМРЛ. Наиболее изученным и частым механизмом, обусловливающим формирование приобретенной резистентности, является возникновение мутации Т790М в экзоне 20 гена EGFR. В данной статье представлены современные представления о механизмах приобретенной резистентности к ингибиторам тирозинкиназы, не связанной с мутацией Т790М, кратко изложена эволюция взглядов на лечение НМРЛ, прогрессирующего на фоне применения препаратов этой группы. Принимая во внимание многогранность нерешенных вопросов и направлений дальнейших научных поисков, нельзя забывать об имеющихся результатах исследований и умении грамотного использования описанных опций в рутинной клинической практике.
Ключевые слова: приобретенная резистентность, рецептор эпидермального фактора роста, немелкоклеточный рак легкого, тирозинкиназный ингибитор EGFR, EGFR-активирующие мутации, Т790М
Для цитирования: Карабина Е.В., Любченко Л.Н., Давыдов М.М. Механизмы приобретенной резистентности к анти-EGFR-препаратам при немелкоклеточном раке легкого, не связанной с мутацией Т790М, и их значение в клинической практике. Успехи молекулярной онкологии 2018;5(3):17—24.
DOI: 10.17650/2313-805Х-2018-5-3-17-24
cv
ев
и
х ш
и
The mechanisms of acquired resistance to anti-EGFR drugs in non-small cell lung cancer not associated with T790m mutation and their significance in clinical practice
E. V. Karabina1, L.N. Lubchenko2, M.M. Davydov2
'Tula Regional Oncology Center Hospital; 1 Yablochkova St., Tula 300053 Russia; 2N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia; 23 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478, Russia
The prospects of treatment strategies for patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) featuring the acquired resistance to tyrosine kinase inhibitors, not associated with the T790M mutation, are quite vast from a scientific point of view, but in routine clinical practice they are not yet available in full. Understanding the mechanisms of acquired resistance to tyrosine kinase inhibitors is important for clinicians from the perspective of the possibility of forming more effective options for the second and subsequent treatment of NSCLC. The most studied and frequent mechanism causing the formation of the acquired resistance is the appearance of the T790M mutation in 20 exons of the EGFR gene. This article describes the current understanding of the mechanisms of acquired resistance to tyrosine kinase inhibitors not associated with the mutation of T790M, the evolution of views concerning the treatment of NSCLC, progressing in the course of the treatment by this group of drugs. Taking into account the diversity of unresolved issues and directions of further scientific research, we should not forget about the available research results and the ability to use the described options in routine clinical practice in a proper way.
Key words: acquired resistance, epidermal growth factor receptor, non-small cell lung cancer, tyrosine kinase inhibitors of EGFR, EGFR-activating mutations, T790M
For citation: Karabina E. V., Lubchenko L.N., Davydov M.M. The mechanisms of acquired resistance to anti-EGFR drugs in NSCLC not associated with T790m mutation and their significance in clinical practice. Uspekhi molekulyarnoy onkologii = Advances in Molecular Oncology 2018;5(3):17-24.
CV
со
us
и ш u
ж ш
и
Очевидность успеха молекулярно-направленной терапии метастатического и местно-распространен-ного немелкоклеточного рака легких (НМРЛ) в 1-й линии при наличии соответствующих драйверных мутаций на сегодняшний день не вызывает сомнений [1—5]. Однако у всех пациентов, получающих терапию ингибиторами тирозинкиназы (ИТК) 1-го поколения, через 8,0—14,7 мес неизбежно развивается резистентность [6—17], возникновение которой связывают с модификацией гена рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) в процессе лечения ИТК, включением обходных сигнальных путей и активацией звеньев нижележащих сигнальных путей, а также с трансформацией фенотипа опухоли [18]. Чуть раньше H.A. Yu и соавт. среди других механизмов, обусловливающих приобретенную резистентность к ИТК и не связанных с мутацией Т790М, указывали на мелкоклеточную гистологическую трансформацию, МЕТ-амплификацию и HER2-амплификацию [19]. Еще 5 лет назад у трети больных причина развития лекарственной резистентности оставалась неизвестной [20]. D. Jackman и соавт. разработали детальные критерии оценки приобретенной, или вторичной, резистентности к ИТК, которые включают следующие позиции: предшествующую терапию ИТК в монорежиме; прогрессирование процесса в ходе продолжавшейся в течение последних 30 дней монотерапии ИТК; отсутствие промежуточной лекарственной терапии после окончания приема ИТК и перед началом последующего лечения; наличие мутации гена EGFR, предсказывающей чувствительность к ИТК или клинический эффект на фоне проведенного лечения, который может быть расценен как полный, частичный ответ или длительная стабилизация на протяжении 6 мес и более [21].
Наиболее изученным и частым механизмом формирования приобретенной резистентности является возникновение мутации Т790М в экзоне 20 гена EGFR, на которую приходится от 52 до 63 % всех случаев вторичной резистентности [19, 22—25]. В некоторых работах упоминается более широкий интервал частоты встречаемости мутации Т790М [26, 27]. C.H. Yun и соавт. полагают, что мутация Т790М повышает аффинитет рецептора EGF к аденозинтрифосфату [28]. Ряд исследователей считают, что Т790М не дает ИТК EGFR связаться с рецептором EGF, так как происходит замена треонина на метионин в положении 790. Более громоздкая метиониновая цепь создает стерическое препятствие и мешает доступу препарата к участку связывания АТФ, что обеспечивает устойчивость клеток опухоли к воздействию ИТК EGFR [29, 30].
Примерно у 3—10 % больных происходит трансформация НМРЛ в мелкоклеточный гистологический вариант, что обусловливает развитие приобретенной резистентности к ИТК EGFR [19, 26]. Трансформированные опухоли демонстрируют молекулярные профили, аналогичные классической мелкоклеточной карциноме, такие как потеря RB-активности [31, 32]
и ТР53-активности [32]. При этом сохраняется оригинальная EGFR-мутация, а EGFR-экспрессия резко снижается [26, 31], что обусловливает прекращение стимулирующих EGFR-сигналов в трансформированных клетках [31]. Полная инактивация генов Rb и p53 повышает риск мелкоклеточной трансформации в 43 раза [32]. Видимо, поэтому стандартные режимы платино-содержащей химиотерапии обладают высокой эффективностью в описанной ситуации, несмотря на сохраняющуюся активирующую мутацию гена EGFR [26].
Не меньший интерес к потере чувствительности опухолевых клеток на фоне проводимой терапии ИТК после объективного ответа или длительной стабилизации заболевания вызывает механизм включения обходных (МЕТ, FGFR, HER2, HER3, IGF-1R, AXL) и нижележащих сигнальных путей (RAS, RAF, MEK, ERK; PI3K, AKT, mTOR) [33]. Активация внутриклеточных сигналов в обход заблокированного рецептора EGFR (например, путем амплификации МЕТ, МАРК или HER2), встречающаяся с частотой 5—12 %, может развиваться как совместно, так и независимо от статуса мутации Т790М [26]. По мнению других авторов, МЕТ-амплификация является 2-м распространенным механизмом приобретенной резистентности к ИТК EGFR [34], независимо от мутационного статуса Т790М [35]. В более поздних работах указывалась 20 % частота встречаемости усиления активности гена МЕТ, лежащего в основе приобретенной резистентности к ИТК [36, 37]. По данным G. Scagliotti и соавт., при EGFR-мутированном НМРЛ тирозинкиназный рецептор МЕТ экспрессируется с частотой от 25 до 75 % и представляет механизм приобретенной резистентности к EGFR-ингибиторам [38]. Гетеродимеризация МЕТ с ErbB3 приводит к активации сигнального пути PIK3/AKT, что, в свою очередь, стимулирует клеточную пролиферацию и антиапоптоз [26]. Активация сигнального пути рецептора IGF-1 и повреждения хроматина из-за воздействия деметилазы гистона KDM5A обусловливают обратимую резистентность к ИТК, что было определено S.V. Sharma и соавт. у ограниченной субпопуляции больных с EGFR-положительным НМРЛ [39].
В пределах 17 % опухолевых биоптатов пациентов с EGFR-мутированным НМРЛ, у которых развилась резистентность к ИТК, обнаруживаются HER2-гипер-экспрессия и HER2-амплификация [19, 40]. Однако в общей популяции при раке легкого M.G. Kris и соавт. отмечают более редкую частоту встречаемости HER2-мутаций в качестве онкогенных драйверов, не превышающую 3 % [41]. В противоположность раку молочной железы и раку желудка, HER2-гиперэкспрессия при НМРЛ не всегда соотносится с HER2-амплификацией, в то время как амплификации и HER2-мутации в целом не являются взаимоисключающими [42]. Механизм приобретенной резистентности реализуется, как и в случае МЕТ-амплификации, за счет активации других сигнальных путей [43].
Одним из вариантов развития резистентности к ИТК является запуск нижележащих сигнальных каскадов, поддерживающих пролиферацию клеток (RAS-RAF-MEK-ERK) [26]. Мутация BRAF, встречающаяся с частотой около 1—2 %, способна активировать данный путь и служить причиной вторичной резистентности [26, 44]. Возникновение мутации в нижележащих сигнальных путях поддерживает пролиферативный потенциал клетки даже при заблокированном и неактивном рецепторе [26]. Амплификация MAPK1 впервые была идентифицирована D. Ercan и соавт. в опухоли больного с приобретенной резистентностью к эрлоти-нибу [45]. Активированный сигнальный каскад PIK3-AKT-mTOR, возникающий вследствие мутации PIK-3CA, также ответственен за формирование вторичной резистентности [26, 44].
Среди редких механизмов приобретенной резистентности встречается активация сигнальных путей через рецепторы FGFR1, -2, -3, AXL, NF-кВ [44, 46— 48]. Одним из важных регуляторов транскрипции генов, регулирующих клеточную пролиферацию и рост опухолевых клеток, является активация сигнального пути через рецептор NF-кВ, которая ведет к формированию устойчивости к ИТК EGFR [48]. Не менее важную роль в канцерогенезе имеет рецептор тирозин-киназ AXL, который ответственен за пролиферацию, миграцию и инвазию. Активация AXL-сигнального пути осуществляется путем гиперэкспрессии AXL или за счет его лиганда GAS6. Была обнаружена корреляция экспрессии AXL с виментином, маркером эпите-лиально-мезенхимальной трансформации (ЭМТ) на клеточных линиях НМРЛ, резистентных к ИТК EGFR. В одном из исследований в 20 % образцов опухолевой ткани пациентов, резистентных к ИТК, обнаружена активация AXL, GAS6 и виментина [46, 47].
Не менее интересным представляется феномен ЭМТ, заключающийся в фенотипическом изменении клеток, которое сопровождается потерей эпителиальных маркеров и приростом мезенхимальных маркеров [49]. Данная трансформация встречается редко, не более чем в 1—2 % случаев [26, 46, 50]. В ряде работ было продемонстрировано, что ЭМТ приводит к повышенной клеточной подвижности, инвазии и резистентности in vitro к ИТК EGFR [51—53]. J.M. Buonato и соавт. показали эффективность применения ингибиторов ERK1/2 в целях предупреждения ЭМТ в опухолевых клетках и повышения их чувствительности к ИТК EGFR [54]. Ингибирование MEK1/2 (МАРКК1/2) приводило к повышению и сохранению в клетках НМРЛ эпителиального фенотипа, несмотря на экзогенную стимуляцию фактором роста опухоли [54].
Результаты доклинических исследований показали, что опухоли с приобретенной резистентностью к ИТК EGFR экспрессируют более высокий уровень PD—L1, чем опухоли, чувствительные к указанной группе препаратов [55]. Пациенты с ^GFR-мутированным НМРЛ и Т790М-отрицательными опухолями с большей ве-
роятностью получали выгоду от ниволумаба после лечения ИТК EGFR, что, возможно, было результатом более высокой экспрессии PD—L1, в отличие от пациентов с наличием мутации Т790М [56].
Понимание механизмов резистентности к ИТК важно для клиницистов с позиции возможностей формирования более эффективных опций 2-й и последующих линий терапии НМРЛ [57]. Перспективы лечебных стратегий пациентов с НМРЛ с приобретенной резистентностью к ИТК, не связанной с мутацией Т790М и трансформацией фенотипа опухоли, с научных позиций достаточно широки, но в рутинной клинической практике пока недоступны в полном объеме.
Задача преодоления резистентности к ИТК перед клиницистами стоит давно и способы ее решения с исторических позиций представляют сложные пути от комбинированного применения ИТК и химиотерапии до создания новых противоопухолевых агентов. При всей необходимости использования таргетной терапии в случаях выявления определенного молеку-лярно-генетического нарушения, не связанного с мутацией Т790М и обусловливающего развитие приобретенной резистентности к анти-EGFR-препаратам у больных НМРЛ, не нужно забывать о том, что пока разнообразные вышеописанные механизмы не транслируются в создание революционных молекул и использование их в повседневной практике. Необходимо помнить о том, что на сегодняшний день принципиальной терапевтической опцией для пациентов с Т790М-отрицательным заболеванием после ИТК EGFR 1-го и 2-го поколений по-прежнему сохраняются платиновые дуплеты [58]. Кроме того, сложные механизмы динамичной поликлональности опухоли и ее метастатических очагов способны обусловливать разные виды прогрессирования заболевания. Как правило, в клинической практике прогрессирование на ИТК EGFR может носить различный характер: системная или многоочаговая прогрессия, олигопрогрес-сия (3 прогрессирующих очага или менее) и изолированная прогрессия в центральной нервной системе [59]. Однако стоит отметить и то, что нередко встречается медленная системная прогрессия, не сопровождающаяся клинически значимыми симптомами. Поэтому сам факт прогрессирования не всегда приводит к необходимости изменения лечебной стратегии и продолжение ИТК с отсрочкой инициации нового системного лечения при наличии индолентной формы прогрессии рекомендуется всеми ведущими онкологическими сообществами.
У больных, заболевание которых прогрессирует в виде ограниченного количества очагов метастатического поражения, использование локальных аблативных методов лечения (радиотерапия или хирургия) на данные области при продолжении ИТК EGFR является другой альтернативной лечебной опцией [60], основанной на предположении о постоянной пользе ИТК в зонах непрогрессирующего поражения [61—63].
CV
ев
и ш u
ж ш
и
CV
со
us
и ш u
X ш
и
Таким образом, при появлении метастатического очага в головном мозге или при увеличении лишь 1 очага другой локализации (олигопрогрессия) целесообразно продолжение приема ИТК EGFR с одновременной лучевой терапией (в том числе стереотаксической лучевой терапией) или в сочетании с хирургическим удалением солитарного очага.
На определенном этапе достаточно привлекательной выглядела идея создания селективного необратимого ингибитора протеинкиназы рецепторов семейства ErbB 2-го поколения, блокирующего передачу сигналов от гомо- и гетеродимеров, образованных рецепторами ErbB: EGFR ^^1), ^^2), ErbB3, ErbB4. Необратимое ингибирование мутированного рецептора и широкий спектр активности, включающий способность ИТК 2-го поколения афатиниба блокировать HER2, а также, возможно неполная, перекрестная резистентность к 2 предыдущим средствам этой группы, позволяли предполагать улучшение результатов лечения, большую эффективность за счет усиления ингибирования сигнальных путей EGFR и более длительное сохранение эффекта по сравнению с ИТК 1-го поколения у больных EGFR-мутированным НМРЛ [64, 65]. Кроме того, в ряде работ указывалось на вовлечение рецепторов ErbB2 и ErbB3 в формирование приобретенной резистентности к ИТК 2-го поколения, сигнальные пути которых ингибируются афатинибом [10, 11, 66]. В дальнейшем выяснилось, что афатиниб показал скромную активность у пациентов с приобретенной резистентностью к обратимым ИТК 1-го поколения [67—69]. Определенная клиническая ценность продемонстрирована в нескольких исследованиях, посвященных изучению комбинации ИТК EGFR с бе-вацизумабом и цетуксимабом [70—73]. Кроме того, в рамках клинических исследований активно изучаются иммуноонкологические препараты (ниволумаб) и комбинации новых таргетных агентов (осимерти-ниб + МЕТ-ингибитор, или МЕК1/2-ингибитор) [74].
Безусловно, более очевидным и логичным представляется использование таргетной терапии при выявлении определенного молекулярно-генетического нарушения, не связанного с мутацией Т790М и обусловливающего приобретенную резистентность к ан-ти-EGFR-препаратам при НМРЛ. Показательным примером в данном случае служит однорукавное открытое исследование II фазы, включившее 24 пациента с EGFR-мутированным неплоскоклеточным раком легкого IV стадии, у которых выявлена HER2-гипер-экспрессия после прогрессирования на фоне монотерапии ИТК EGFR, получавших любую выгоду от ER2-антитела трастузумаб (2 мг/кг еженедельно, после нагрузочной дозы 4 мг/кг) в комбинации с паклитак-селом 60 мг/м2 [75]. В указанной работе продемонстрирована хорошая переносимость данной схемы лечения и отмечено, что трастузумаб в сочетании с паклилак-селом индуцировал стабильные ответы на лечение у значительной части пациентов. Контроль заболева-
ния на протяжении 6 нед был достигнут за счет частоты объективного ответа в 46 и 63 % случаев. Данное наблюдение указывает на положительную корреляцию уровня ответа/уровня контроля над болезнью с уровнем HER2-экспрессии, а также с числом копий гена HER2. Медиана выживаемости в группе лечения достигла 3 лет. Однако представленный режим имеет ограниченную активность в отношении метастазов в головном мозге при изолированной мозговой прогрессии с экстрацеребральной стабилизацией или частичным ответом, наблюдавшимся в 21 % случаев. Экстрацеребральные ответы встречались в 58 % случаев [75].
Несмотря на разнообразие генетических основ развития приобретенной резистентности к ИТК EGFR, исследования последних 10 лет выявили обратимый эпигенетический механизм возникновения лекарственной устойчивости. У некоторых больных НМРЛ повторное назначение ИТК EGFR, отмененных вследствие развившейся приобретенной резистентности, спустя определенный период может вновь оказаться эффективным. Кроме того, существует небольшая доля устойчивых к ИТК EGFR опухолей, в которых отсутствуют какие-либо известные генетические повреждения. Ряд исследователей делают вывод о том, что опухолевой популяции клеток присущи не только генетическая, но и эпигенетическая гетерогенность [76, 77].
Проблема поликлональности опухоли и ее очагов неоднократно являлась триггером для проведения большого количества исследований, в которых изучались различные режимы комбинированного применения ИТК, химиотерапии и лучевой терапии. В основу закладывалась идея мультимодального воздействия на гетерогенные клоны. Результаты исследования Z. Chen и соавт. демонстрируют расхождение по статусу EGFR в 13,9 % случаев при биопсии различных очагов у 1 больного [78]. Авторы отмечают, что чаще (24,4 %) гетерогенными были множественные легочные образования, в 14,3 % случаев отличались первичная опухоль и отдаленные метастазы, в 10,2 % — первичная опухоль и регионарные лимфатические узлы
[78]. По результатам многоцентрового рандомизированного исследования III фазы IMPRESS, ставшего первым проспективным исследованием, посвященным сравнению применения только химиотерапии и химиотерапии в сочетании с ИТК EGFR после прогресси-рования НМРЛ на фоне терапии ИТК EGFR, и доказавшего отсутствие преимущества в указанных группах
[79], становится очевидной большая ожидаемая польза от данного подхода в 1-й линии терапии НМРЛ с наличием активирующей мутации в гене EGFR, что, в свою очередь, может претендовать на отсрочку формирования приобретенной резистентности.
Информация о новых механизмах вторичной резистентности, не связанной с мутацией Т790М, непрерывно обновляется и представляет собой интересный научный пласт, который позволит расширить горизонты эффективных возможностей для решения этой
сложной задачи. Ежегодно появляются новые данные, свидетельствующие о существовании ранее не описанных мутаций [14], комбинаций когда-то изученных генетических нарушений, лежащих в основе формирования резистентности к таргетной терапии НМРЛ. Несмотря на это, преодоление приобретенной резистентности к ИТК остается большой клинической проблемой [45], и во многих случаях, при кажущейся ясности механизмов ее развития, возможности рутинной практики весьма ограничены. Вероятно, предстоит решить еще много вопросов, касающихся отсрочки
формирования приобретенной резистентности, поиска новых мутаций, иммунных предикторов, влияния опухолевого микроокружения, гетерогенности первичной опухоли и ее метастазов, а также взаимодействия всех вышеперечисленных факторов, совершенствования и валидации диагностических панелей.
Многогранность нерешенных вопросов и направлений дальнейших научных поисков не должны отвлекать клиницистов от имеющихся результатов исследований и умения грамотного использования описанных опций в рутинной клинической практике.
CV
CS
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
и ш u
1. Lynch T.J., Bell D.W., Sordella R. et al. Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib. N Engl J Med 2004;350(21):1229-39.
DOI: 10.1056/NEJMoa040938. PMID: 15118073.
2. Paez J.G., Janne P.A., Lee J.C. et al. EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response
to gefitinib therapy. Science 2004;304(5676):1497-500. DOI: 10.1126/science.1099314. PMID: 15118125.
3. Sharma S.V., Bell D.W., Settleman J., et al. Epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer. Nat Rev Cancer 2007;7(3):169-81.
DOI: 10.1038/nrc2088. PMID: 17318210.
4. Reguart N., Remon J. Common EGFR-mutated subgroups(Del19/L858R)
in advanced non-small cell lung cancer: chasing better outcomes with tyrosine-kinase inhibitors. Future Oncol 2015;11(8):1 —13. DOI: 10.2217/fon. 15.15. PMID: 25629371.
5. Shi Y.K., Wang L., Han B.H. et al. Firstline icotinib versus cisplatin/pemetrexed plus pemetrexed maintenance therapy for patients with advanced EGFR mutationpositive lung adenocarcinoma (CONVINCE): a phase 3, open-label, randomized study. Ann Oncol 2017;28(10):2443-50.
DOI: 10.1093/annonc/mdx359. PMID: 28945850.
6. Inoue A., Suzuki T., Fukuhara T. et al. Prospective phase II study of gefitinib for chemotherapy-naive patients with advanced non-small-cell lung cancer with epidermal growth factor receptor gene mutations. J Clin Oncol 2006;24(21): 3340-6. DOI: 10.1200/JCO.2005.05.4692. PMID: 16785471.
7. Rosell R., Moran T., Queralt C. et al. Screening for epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer. N Engl
J Med 2009;361(10):958-67. DOI: 10.1056/NEJMoa0904554. PMID: 19692684.
8. Fukuoka M., Wu Y.L., Thongprasert S. et al. Biomarker analyses and final overall survival results from a phase III, randomized, open-label, first-line study of gefitinib versus carboplatin/paclitaxel in clinically selected patients with advanced non-small-cell lung cancer
in Asia (IPASS). J Clin Oncol 2011;29(21):2866-74. DOI: 10.1200/jc0.2010.33.4235. PMID: 21670455.
9. Mok T.S., Wu Y.L., Thongprasert S. et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel
in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med 2009;361(10):947-57. DOI: 10.1056/NEJMoa0810699. PMID: 19692680.
10. Maemondo M., Inoue A., Kobayashi K. et al. Gefitinib or chemotherapy for non-small-cell lung cancer with mutated EGFR. N Engl J Med 2010;362(25):2380-8. DOI: 10.1056/NEJMoa0909530. PMID: 20573926.
11. Mitsudomi T., Morita S., Yatabe Y. et al. Gefitinib versus cisplatin plus docetaxel
in patients with non-small-cell lung cancer harboring mutations of the epidermal growth factor receptor (WJTOG3405): an open label, randomized phase 3 trial. Lancet Oncol 2010;11:121-8.
12. Sequist L.V., Yang J.C., Yamamoto N.
et al. Phase III study of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma with EGFR mutations. J Clin Oncol 2013;31(27):3327-34. DOI: 10.1200/JTO.2012.44.2806. PMID: 23816960.
13. Mok T., Cheng Y., Zhou X. et al. Dacomitinib versus gefitinib for the firstline treatment of advanced EGFR mutation positive non-small-cell lung cancer (ARCHER 1050): a randomized, open-label phase III trial. In: American Society of Clinical Oncology 2017.
14. Zhou C., Wu Y.L., Chen G. et al. Erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment for patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802):
a multicenter, open-label, randomized, phase 3 study. Lancet Oncol 2011;12(8):735-42.
DOI: 10.1016/S1470-2045(11)70184-X. PMID: 21783417.
15. Wu Y.L., Zhou C., Hu C.P. et al. Afatinib versus cisplatin plus gemcitabine for firstline treatment of Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer harboring EGFR mutations (LUX-lung 6): an open-label, randomized phase 3 trial. Lancet Oncol 2014;15(2):213-22.
16. Rosell R., Carcereny E., Gervais R. et al. Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutations-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC):
a multicenter, open-label, randomized phase 3 trial. Lancet Oncol 2012;13:239-46.
17. Park K., Ton E.H., O'Byrne K. et al. Afatinib vs gefitinib as first-line treatment for patients with EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (LUX-Lung 7): a phase 2B, open-label, randomized controlled trial. Lancet Oncol 2016;17(5):577-89.
DOI: 10.1016/S1470-2045(16)30033-X. PMID: 27083334.
18. Cortot A.B., Jänne P.A. Molecular mechanisms of resistance in epidermal growth factor receptor-mutant lung adenocarcinomas. Eur Respir Rev 2014;23(133):356-66.
DOI: 10.1183/09059180.00004614. PMID: 25176972.
19. Yu H.A., Arcila M.E., Rekhtman N. et al. Analysis of tumor specimens at the time of acquired resistance to EGFR-TKI therapy in 155 patients with EGFR-mutant lung cancer. Clin Cancer Res 2013;19(8):2240-7.
DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-12-2246. PMID: 23470965.
X ш
и
CV
со
us
и ш u
X ш
и
20. Majem M., Remon J. Tumor heterogeneity: evolution through space and time in EGFR mutant non small cell lung cancer patients. Lung Cancer Res 2013;2(3):226-37. DOI: 10.3978/j.issn. 2218-6751.2013.03.09. PMID: 25806236.
21. Jackman D., Pao W., Riely G.J. et al. Clinical definition of acquired resistance to epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2010;28(2):357-60. DOI: 10.1200/JC0.2009.24.7049. PMID: 19949011.
22. Oxnard G.R., Arcila M.E., Sima C.S. et al. Acquired resistance to EGFR tyrosine kinase inhibitors in EGFR-mutant lung cancer: distinct natural history of patients with tumors harboring the T790M mutation. Clin
Cancer Res 2011;17(6):1616-22. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-10-2692. PMID: 21135146.
23. Sun J.M., Ahn M.J., Choi Y.L. et al. Clinical implications of T790M mutation in patients with acquired resistance
to EGFR tyrosine kinase inhibitors. Lung Cancer 2013;82(2):294-8. DOI: 10.1016/j.lungcan.2013.08.023. PMID: 24035188.
24. Kuiper J.L., Heideman D.A., Thunnissen E. et al. Incidence of T790M mutation in (sequential) rebiopsies
in EGFR-mutated NSCLC-patients. Lung Cancer 2014;85(1):19-24. DOI: 10.1016/j.lungcan.2014.03.016. PMID: 24768581.
25. Li W., Ren S., Li J. et al. T790M mutation is associated with better efficacy
of treatment beyond progression with EGFR-TKI in advanced NSCLC patients. Lung Cancer 2014;84(3):295-300. DOI: 10.1016/j.lungcan.2014.03.011. PMID: 24685306.
26. Sequist L.V., Waltman B.A., Dias-Santagata D. et al. Genotypic and histological evolution of lung cancers acquiring resistance to EGFR inhibitors. Sci Transl Med 2011;3(75):75ra26. DOI: 10.1126/scitranslmed.3002003. PMID: 21430269.
27. Yang J.C., Ahn M.J., Kim D.W. et al. Osimertinib in pretreated T790M-positive advanced non-small-cell lung cancer: AURA study Phase II extension component. J Clin Oncol 2017;35(12): 1288-96. DOI: 10.1200/JTO. 2016.70.3223. PMID: 28221867.
28. Yun C.H., Mengwasser K.E., Toms A.V. et al. The T790M mutation in EGFR kinase causes drug resistance by increasing the affinity for ATP. Proc Natl Acad Sci USA 2008;105(6):2070-5.
DOI: 10.1073/pnas.0709662105. PMID: 18227510.
29. Kobayashi S., Boggon T.J., Dayaram T. et al. EGFR mutation and resistance
of non-small-cell lung cancer to gefitinib. N Engl J Med 2005;352(8):786-92.
DOI: 10.1056/NEJMoa044238. PMID: 15728811.
30. Cross D.A., Ashton S.E., Ghiorghiu S. et al. AZD9291, an irreversible EGFR TKI, overcomes T790M-mediated resistance to EGFR inhibitors in lung cancer. Cancer Discov 2014;4(9):1046-61. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-14-0337. PMID: 24893891.
31. Niederst M.J., Sequist L.V., Poirier J.T. et al. RB loss in resistant EGFR mutant lung adenocarcinomas that transform to small-cell lung cancer. Nat Commun 2015;6:6377. DOI: 10.1038/ncomms7377. PMID: 25758528.
32. Lee J.K., Lee J., Kim A. et al. Clonal history and genetic predictors
of transformation into small-cell carcinomas from lung adenocarcinomas. J Clin Oncol 2017;35(26):3065-74. DOI: 10.1200/JCO.2016.71.9096. PMID: 28498782.
33. Lovly C.M. ASCO educational book, 2015:e165-173.
34. Engelman J.A., Mukohara T., Zejnullahu K. et al. Allelic dilution obscures detection of a biologically significant resistance mutation in EGFR-amplified lung cancer. J Clin Invest 2006;116(10):2695-706.
DOI: 10.1172/JCI28656. PMID: 16906227.
35. Bean J., Brennan C., Shih J.Y. et al. MET amplification occurs with or without T790M mutations in EGFR mutant lung tumours with acquired resistance
to gefitinib or erlotinib. Proc Natl Acad Sci USA 2007;104(52):20932-7.
36. Xu L., Kikucbi E., Xu C. et. al. Combined EGFR/MET or EGFR/HSP90 inhibition is effective in the treatment of lung cancers codriven by mutant EGFR containing T790M and MET. Cancer Res 2012;72(13):3302-11.
DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-11-3720. PMID: 22552292.
37. Cben G., Noor A., Kronenberger P. et al. Synergistic effect of afatinib with su11274 in non-small-cell lung cancer cells resistant to gefitinib or erlotinib. PLoS One 2013;8(3):e59708. DOI: 10.1371/ journal.pone.0059708. PMID: 23527257.
38. Scagliotti G. A randomized, controlled, open-label, phase 2 study of erlotinib with or without MET antibody emibetuzumab as first line treatment for EGFR-mutant NSCLC patients who have disease control after an 8-week lead-in treatment with erlotinib. ASCO 2017, abstract 9019.
39. Sharma S.V., Lee D.Y., Li B. et al.
A chromatin-mediated reversible drug-tolerant state in cancer cell subpopulations. Cell 2010;141(1):69-80. DOI: 10.1016/j.cell.2010.02.027. PMID: 20371346.
40. Altavilla G.A. Occurrence of HER2 amplification in EGFR-mutant lung adenocarcinoma with acquired resistance
to EGFR-TKis. J Clin Oncol 2013; suppl; abstr 8047.
41. Kris G.M., Johnson B.E., Berry L.D. et al. Using multiplexed assays
of oncogenic drivers in lung cancers to select targeted drugs. JAMA 2014; 311(19):1998-2006. DOI: 10.1001/jama.2014.3741. PMID: 24846037.
42. Li B.T., Ross D.S., Aisner D.L. et al. HER2 amplification and HER2 mutation are distinct molecular targets in lung cancers. J Thorac Oncol 2016;11(3):414-9. DOI: 10.1016/j.jtho.2015.10.025. PMID: 26723242.
43. Takezawa K., Pirazzoli V., Arcila M.E. et al. HER2 amplification: a potential mechanism of acquired resistance
to EGFR inhibition in EGFR-mutant lung cancers that lack the second-site EGFRT790M mutation. Cancer Discov 2012;2(10):922-33. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-12-0108. PMID: 22956644.
44. Engelman J.A., Zejnullahu K., Mitsudomi T. et al. MET amplification leads to gefitinib resistance in lung cancer by activating ERBB3 signaling. Science 2007;316(316):1039-43.
DOI: 10.1126/science.1141478. PMID: 17463250.
45. Ercan D., Xu C., Yanagita M. et al. Reactivation of ERK signaling causes resistance to EGFR kinase inhibitors. Cancer Discov 2012;2(10):934-47. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-12-0103. PMID: 22961667.
46. Zang Z., Lee J.C., Lin L. et al. Activation of the AXL kinase causes resistance
to EGFR-targeted therapy in lung cancer.
Nat Genet 2012;44(8):852-60.
DOI: 10.1038/ng.2330. PMID: 22751098.
47. Byers L.A., Diao L., Wang J. et al. An epithelial-mesenchymal transition gene signature predicts resistance to EGFR and PI3K inhibitors and identifies AXL as
a therapeutic target for overcoming EGFR inhibitor resistance. Clin Cancer Res 2013;19(1):279-90. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-12-1558. PMID: 23091115.
48. Bivona T.G., Heironymus H., Parker J. et al. FAS and NF-kB signaling modulate dependence of lung cancers on mutant EGFR. Nature 2011;471(7339):523-6. DOI: 10.1038/nature09870.
PMID: 21430781.
49. Thiery J.P. Epithelial-mesenchymal transitions in tumor progression. Nat Rev Cancer 2002;2(6):442-54.
DOI: 10.1038/nrc822. PMID: 12189386.
50. Della Corte C.M., Bellevicine C., Vicidomini G. et al. SMO gene amplification and activation
of the henghog pathway as novel mechanisms of resistance to anti-epidermal growth factor receptor drugs in human lung cancer. Clin Cancer Res
2015;21(20):4686-97.
DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-14-3319.
PMID: 26124204.
51. Thomson S., Buck E., Petti F. et al. Epithelial to mesenchymal transition is a determinant of sensitivity of non-small-cell lung carcinoma cell lines and xenografts to epidermal growth factor receptor inhibition. Cancer Res 2005;65(20):9455-62.
DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-05-1058. PMID: 16230409.
52. Rho J.K., Choi Y.J., Lee J.K. et al. Epithelial to mesenchymal transition derived from repeated exposure to gefitinib determines the sensitivity to EGFR inhibitors in A549, a non-small-cell lung carcinoma cell line. Lung Cancer 2009;63(2):210-26.
DOI: 10.1016/j.lungcan.2008.05.017. PMID: 18599154.
53. Suda K., Tomizawa K., Fujii M. et al. Epithelial to mesenchymal transition in an epidermal growth factor receptor-mutant lung cancer cell line with acquired resistance to erlotinib. J Thorac Oncol 2011;6(7):1152—61.
DOI: 10.1097/JTO.0b013e318216ee52. PMID: 21597390.
54. Buonato J.M., Lazzara M.J. ERK1/2 blockade prevents epithelial-mesenchymal transition in lung cancer cells and promotes their sensitivity to EGFR inhibition. Cancer Res 2014;74(1):309-19. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-12-4721. PMID: 24108744.
55. Lin K., Cheng J., Yang T. et al. EGFR-TKI down-regulates PD-L1 in EGFR mutant NSCLC through inhibiting NF-kB. Biochem Biophys Res Commun 2015;463(1-2):95-101.
DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.05.030. PMID: 25998384.
56. Haratani K., Hayashi H., Tanaka T. et al. Tumour immune microenvironment and nivolumab efficacy in igfr mutationpositive non-small-cell lung cancer based on T790m status after disease progression during EGFR-TKI treatment. Ann Oncol 2017;28(7):1532-9.
DOI: 10.1093/annonc/mdx183. PMID: 28407039.
57. Сакаева Д.Д., Гордиев М.Г. Основные механизмы резистентности к ингибиторам тирозинкиназы EGFR. Фармате-ка 2017;8(341):59-65. [Sakaeva D.D., Gordiev M.G. The main mechanisms
of resistance to tyrosine kinase inhibitors EGFR. Farmateka = Pharmateka 2017;8(341):59-65. (In Russ.)].
58. Girard N. Optimizing outcomes in EGFR mutation-positive NSCLC: which tyrosine kinase inhibitor and when? Future oncology. Review. www.futuremedicine. com/doi/suppl/10/2217/fon-2017-0636(Epub ahead of print).
59. Gandara D.R., Li T., Lara P.N. et al. Acquired resistance to targeted therapies
against oncogene-driven non-small-cell lung cancer: approach to subtyping progressive disease and clinical implications. Clin Lung Cancer 2014;15(1):1-6. DOI: 10.1016/j.cllc. 2013.10.001. PMID: 24176733.
60. Westover D., Zugazagoitia J., Cho B.C. et al. Mechanisms of acquired resistance to first- and second-generation EGFR tyrosine kinase inhibitors. Ann Oncol 2018;29(Supplement 1):i10-9.
DOI: 10.1093/annonc/mdx703. PMID: 29462254.
61. Weickhardt A.J., Scheier B., Burke J.M. et al. Local ablative therapy of oligoprogressive disease prolongs disease control by tyrosine kinase inhibitors in oncogene-addicted non-small-cell lung cancer.
J Thorac Oncol 2012;7(12):1807-14. DOI: 10.1097/JTO.0b013e3182745948. PMID: 23154552.
62. Yu H.A., Sima C.S., Huang J. et al. Local therapy with continued EGFR tyrosine kinase inhibitor therapy as a treatment strategy in EGFR-mutant advanced lung cancers that have developed acquired resistance to EGFR tyrosine kinase inhibitors. J Thorac Oncol 2013;8(3):346-51. DOI: 10.1097/JTO.0b013e31827e1f83. PMID: 23407558.
63. Conforti F., Catania C., Toffalorio F. et al. EGFR tyrosine kinase inhibitors beyond focal progression obtain a prolonged disease control in patients with advanced adenocarcinoma of the lung. Lung Cancer 2013;81(3):440-4. DOI: 10.1016/j. lungcan. 2013.05.019. PMID: 23810573.
64. Solca F., Dahl G., Zoephel A. et al. Target binding properties and cellular activity
of afatinib(BIBW 2992), an irreversible ErbB family blocker. J Pharmacol Exp Ther 2012;343(2):342-50. DOI: 10.1124/ jpet.112.197756. PMID: 22888144.
65. Modjtahedi H., Cho B.C., Michel M.C., Solca F. A comprehensive review
of the preclinical efficacy profile of the ErbB family blocker afatinib in cancer. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2014;387(6):505-21. DOI: 10.1007/s00210-014-0967-3. PMID: 24643470.
66. Inoue A., Kobayashi K., Maemondo M. et al. Updated overall survival results from a randomized phase III trial comparing gefitinib with carboplatin-paclitaxel for chemo-naïve non-small cell lung cancer with sensitive EGFR gene mutations (NEJ002). Ann Oncol 2013;24(1):54-9. DOI: 10.1093/annonc/mds214. PMID: 22967997.
67. Katakami N., Atagi S., Goto K. et al. LUX-lung 4: a phase II trial of afatinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer who progressed during prior treatment with erlotinib, gefitinib, or both. J Clin Oncol 2013;31(27):3335-41. DOI: 10.1200/Jœ.2012.45.0981. PMID: 23816963.
68. Miller V.A., Hirsh V., Cadranel J. et al. Afatinib versus placebo for patients with advanced, metastatic non-small-cell lung cancer after failure of erlotinib, gefitinib, or both, and one or two lines
of chemotherapy (LUX-Lung 1): a phase 2b/3 randomized trial. Lancet Oncol 2012;13(5):528-38.
DOI: 10.1016/S1470-2045(12)70087-6. PMID: 22452896.
69. Schuler M., Yang J.C., Park K. et al. Afatinib beyond progression in patients with advanced non-small-cell lung cancer following chemotherapy, erlotinib/gefitinib and afatinib: phase III randomized LUX-Lung 5 trial. Ann Oncol 2015;27:417-23.
70. Akito Hata. Afatinib (Afa) plus bevaci-zumab (Bev) combination after acquired resistance (AR) to EGFR-tyrosine kinase inhibitors (TKIs) in EGFR-mutant non-small cell lung cancer (NSCLC): Multicenter single arm phase II trial (ABC-study). Abstract 9034. Poster Session (Board #360). ASCO 2017. Clinical trial information: UMIN000014710.
71. Rosell R., Dafni U., Felip E. et al. Erlotinib and bevacizumab in patients with advanced non-small-cell lung cancer and activating EGFR mutations (BELIEF): an international, multicentre, single-arm, Phase II trial. Lancet Respir
Med 2017;5(5):435-44.
DOI: 10.1016/S2213-2600(17)30129-7.
PMID: 28408243.
72. Janjigian Y.Y., Smit E.F., Groen H.J. et al. Dual Inhibition of EGFR with Afatinib and Cetuximab in Kinase Inhibitor-Resistant EGFR-Mutant Lung Cancer with and without T790M Mutations. Cancer Discov 2014;4(9):1036-45. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-14-0326. PMID: 25074459.
73. Horn L. Continued afatinib (A) with the addition of cetuximab (C) after progression on afatinib in patients with acquired resistance (AR) to gefitinib (G) or erlotinib (E). Oncol Biology Physics, 2014, 90 Suppl, Abstr 3333.
74. Corallo S., D'Argento E., Strippoli A. et al. Treatment options for EGFR T790M-negative EGFR tyrosine kinase inhibitor-resistant non-small-cell lung cancer. Target Oncol 2017;12(2):153-61. DOI: 10.1007/s11523-017-0479-4. PMID: 28188446.
75. De Langen A. Trastuzumab and paclitaxel in patients with EGFR mutated NSCLC that express HER2 after progression on EGFR TKI treatment. ASCO 2017, abstract 9042.
76. Brock A., Chang H., Huang S. Non-genetic heterogeneity a mutation-independent driving force for the somatic evolution of tumours.
Nat Rev Genet 2009;10(5):336-42. DOI: 10.1038/nrg2556. PMID: 19337290.
cv
CS
и ш u
x ш
и
œ 77. Gupta P.B., Fillmore C.M., Jiang G. et al.
0 Stochastic state transitions give rise
CM to phenotypic equilibrium in populations of cancer cells. Cell 2011;146(4):633-44.
co DOI: 10.1016/j.cell.2011.07.026.
¡_ PMID: 21854987.
g 78. Chen Z., Zhong W.Z., Zhang X.C. et al.
-J EGFR mutation heterogeneity and
the mixed response to EGFR tyrosine kinase inhibitors of lung adenocarcinomas. Oncologist 2012;17(7):978-85. DOI: 10.1634/theoncologist.2011-0385. PMID: 22673630. 79. Soria J.C., Wu Y.L., Nakagawa K. et al. Gefitinib plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy
in EGFR-mutation-positive non-small-cell lung cancer after progression on first-line gefitinib (IMPRESS): a phase 3 randomised trial. Lancet Oncol 2015;16(8): 990-8. DOI: 10.1016/ S1470-2045(15)00121-7. PMID: 26159065.
2 Вклад авторов
Е.В. Карабина: разработка плана работы, сбор информации о состоянии вопроса, поиск литературы, анализ документов, обобщение ин-Ï формации, сравнение информации из разных источников, обзор публикаций по теме статьи, написание текста рукописи;
Л.Н. Любченко: корректное определение предмета и темы, обогащение документации путем личных обменов, подбор и доступ к докумен-SE там, систематизация разрозненных знаний;
СО М.М. Давыдов: обзор перспективных идей, выделение новых направлений исследований. ш
О Authors' contributions
в E.V. Karabina: development of the workplan, information gathering on the state of the problem, literature search, document analysis, information
И synthesis, comparison of information from various sources, reviewing of publications of the article's theme, article writing; et
_____L.N. Lubchenko: correct definition of the subject and theme, enrichment of documentation through personal exchange, selection and access to documents,
as systematization of segmental knowledge;
i_ M.M. Davydov: review of promising ideas, identification of new research directions.
ЭС Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. О Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Финансирование. Исследование проведено без спонсорской поддержки. ЕЕ Financing. The study was performed without external funding.
X ш
и
Статья поступила: 26.06.2018. Принята к публикации: 10.08.2018. Article received: 26.06.2018. Accepted for publication: 10.08.2018.
