CC BY
55
Раздел - обзоры
Новое поколение ингибиторов тирозинкиназы: Афатиниб
Большакова С.А., Бычков Ю.М.
Федеральное государственное бюджетное учреждение "Российский научный центр рентгенорадиологии" Министерства здравоохранения Российской Федерации 117997, г. Москва, ул. Профсоюзная, д.86 Информация об авторах
Большакова Светлана Алексеевна - к.м.н., с.н.с. группы противоопухолевой лекарственной терапии научно-исследовательского отдела инновационных технологий радиотерапии и химиолучевого лечения злокачественных новообразований ФГБУ «РНЦРР» МЗ РФ. Телефон: +7 (495) 333-93-60, e-mail: [email protected] Бычков Юрий Маркович - к.м.н., заведущий дневным стационаром ФГБУ «РНЦРР» МЗ РФ. Телефон: +7 (495) 334-19-41, e-mail: [email protected]
Контактное лицо: Большакова Светлана Алексеевна, 117997, г. Москва, ул. Профсоюзная,
д. 86., e-mail: bolshakovasvetlana@rambler. ru
Резюме
Препараты первого поколения обратимых ингибиторов тирозинкиназы (ТК) рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR) - эрлотиниб и гефитиниб являются важной вехой в лечении немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) при наличии активирующих EGFR мутаций. У пациентов возможно развитие резистентности к этим препаратам. Существует гипотеза, что появление второго поколения ингибиторов с большим блокирующим спектром может удлинить время клинической эффективности и преодолеть возникшую резистентность к ингибиторам ТК первого поколения. Афатиниб относится ко второму поколению ингибиторов ТК и является необратимым блокатором семейства ErbB. Он связывается со всеми гомодимерами и гетеродимерами, образованными EGFR, рецепторами человеческого эпидерамального фактора роста (HER-2), HER-3 и HER-4
рецепторами. Афатиниб продемонстрировал клиническую активность у пациентов с НМРЛ, у которых было выявлено прогрессирование заболевания при приеме эрлотиниба/гефитиниба, особенно в комбинации с цетуксимабом, а также в комбинации с паклитакселом при сравнении с группой химиотерапии. Эффективность афатиниба, как в первой линии лечения, так и при возникновении рецидива/рефрактерности может быть связана с его способностью необратимо блокировать все формы, относящиеся к семейству ErbB. Афатиниб имеет удовлетворительный профиль токсичности, характерными побочными проявлениями являются гастроинтестинальная и кожная токсичность. Ключевые слова: немелкоклеточный рак легкого, рецептор эпидермального фактора роста, ингибитор тирозинкиназы
New Generation Kinase Inhibitors in NSCLC: Afatinib
Bolshakova S.A., Bychkov Y.M.
Russian Scientific Center of Roentgenoradiology, Moscow, Russia
117997, Moscow, Profsoyuznaya Street, 86
Authors
Bolshakova Svetlana Alekseevna - PhD, Senior Staff Scientist of anti-cancer Chemotherapy group of Radiology Department of Russian Scientific Center of Roentgenoradiology, Moscow, Russia
BychkovYuryMarkovich - PhD, Head of Oncology Day Patient Department of Russian Scientific Center of Roentgenoradiology, Moscow, Russia The contact person: Bolshakova Svetlana Alekseevna
117997, Moscow, Profsoyuznaya str., 86, e-mail: [email protected] Summary
First-generation, reversible epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitors (TKIs), erlotinib and gefitinib, represented an important addition to the treatment
armamentarium for non-small cell lung cancer (NSCLC) patients with activating EGFR mutations. However, all patients inevitably develop acquired resistance to these agents. It was hypothesized that development of second generation TKIs with broader inhibitory profiles could confer longer lasting clinical activity and overcome acquired resistance to first-generation inhibitors. Afatinib - an irreversible ErbB family blocker that potently inhibits signaling of all homodimers and heterodimers formed by EGFR, human epidermal growth factor receptor (HER-2), HER-2 and HER-4 receptor. Afatinib has demonstrated clinical activity in NSCLC patients who had progressed on erlotinib|gefitinib, particularly when combined with cetuximab and offers treatment beyond progression benefit when combined with paclitaxel versus chemotherapy alone. The activity of Afatinib in both first-line and relapse/refractory settings may reflect its ability to irreversibly inhibit all ErbB family members. Afatinib has an acceptable toxicity profile; frequent adverse events are gastrointestinal and skin toxicities.
Keywords: non-small cell lung cancer, epidermal growth factor receptor, tyrosine kinase receptor
Введение
В последнее десятилетие наметился прорыв в лечении НМРЛ [55]. Однако, несмотря на имеющиеся успехи, терапия рака легкого имеет определенные трудности. Многие пациенты при постановке диагноза, как правило, имеют распространенную форму заболевания [40]. Частично сложности в лечении НМРЛ могут быть связаны с гетерогенной природой опухоли, а также с наличием «драйверных мутаций» (в генах EGFR, ALK, ROS-1, KRAS, HER2, BRAF, MET, FGFR-1).
EGFR относится к группе рецепторов тирозинкиназы (ErbB2 киназам) [3, 4]. Семейство ErbB2 белков состоит из гомодимеров, гетеродимеров и, возможно, олигодимеров [54,79]. В норме физиологической ролью белков семейства ErbB2 является регуляция процессов клеточной пролиферации [54]. Дисрегуляция сигнала от ErbB2
белков ассоциирована с развитием рака, в том числе НМРЛ [54, 79]. У многих пациентов с НМРЛ выявляются соматические мутации в гене EGFR, которые приводят к абберантным конститутивным сигналам посредством EGFR. Эти изменения выявляются приблизительно у 55 % азиатов и у 10 -15 % лиц европеоидной расы с аденокарциномой легкого [7]. К наиболее известным EGFR мутациям относят делецию 19 экзона (Del 19) и L858R точечную мутацию [50]. Опухоли с EGFR активирующими мутациями могут полностью зависеть от EGFR активности по стимуляции нисходящего сигнального пути клеточного повреждения («онкогенная зависимость»). В этом случае блокада EGFR пероральными ингибиторами тирозинкиназы останавливает пролиферацию и инициирует процессы апоптоза [13].
Первое поколение ингибиторов тирозинкиназы
Первое поколение ингибиторов тирозинкиназы - эрлотиниб и гефитиниб обратимо связывают киназный домен энзима, блокируют мутированный и в меньшей степени дикий тип EGFR [51]. Они прекращают поступление EGFR сигналов путем блокады процессов фосфорилирования, далее конкурентно связываются с рецепторами внутриклеточного каталитического домена [62, 66]. Первоначально клинические испытания III фазы по гефитинибу и эрлотинибу (IPASS и FirstSIGNAL) [28, 38] были проведены у пациентов без отбора по статусу мутации EGFR, однако, анализ по подгруппам продемонстрировал, что наличие активирующих мутаций EGFR является прогнозом ответа на лечение EGFR ингибиторами тирозинкиназы [35, 37, 53, 80], что привело к регистрации обоих препаратов. Также были получены результаты двух других исследований III фазы (NEJ002, WJT093405) [35, 37]. На сегодняшний день гефитиниб одобрен в Европе и США для лечения местно-распространенного или метастатического НМРЛ при наличии активирующих мутаций EGFR [16, 22].
В исследовании III фазы в Европе EURTAC (European Tarceva versus Chemotherapy) сравнивали эрлотиниб с группой химиотерапии на основе препаратов платины у
пациентов с распространенным НМРЛ при наличии активирующих мутаций EGFR. Получено достоверное различие по медиане выживаемости без прогрессирования, также лучшая переносимость лечения отмечена у эрлотиниба при сравнении с химиотерапией [53]. В мае 2013 г. эрлотиниб был разрешен FDA (Food and Drug Administration, FDA, USFDA) для использования в первой линии терапии у пациентов при наличии активирующих мутаций [17].
При лечении ингибиторами тирозинкиназы может развиться резистентность [8]. Наиболее частым механизмом развития резистентности (приблизительно у 50 - 60 % пациентов) является возникновение Т790М мутации в 20 экзоне [1, 43, 60]. Аномалии возникают при связывании ингибиторов EGFR через стерическое несоответствие молекул антигена и антитела [30]. Другие возможные механизмы резистентности в настоящее время хорошо не изучены, однако существует предположение, что активация других тирозинкиназных рецепторов, благодаря процессам гиперэкспрессии или мутации, приводит к компенсаторной активации сигнального пути посредством активации другого пролиферативного пути [34]. Рецепторы, влияющие на процессы резистентности к EGFR ингибиторам тирозинкиназ, включают MET-рецепторы, трансмембранные тирозинкиназы, закодированные протоонкогенами, и рецепторы инсулиноподобного фактора роста (IGF-1) [4, 15, 46]. Следует отметить, что другие члены семейства ErbB рецепторов также принимают в этих процессах участие. Усилия по преодолению механизма резистентности у пациентов с НМРЛ включают в себя разработку необратимых ErbB ингибиторов, которые могут обеспечить более продолжительный ответ в первой линии лечения, а также предоставить потенциальные лечебные опции для пациентов с приобретенной резистентностью к эрлотинибу/гефитинибу. Второе поколение ингибиторов тирозинкиназы
С учетом вышеприведенной информации, в преклинические исследования были запущены ингибиторы тирозинкиназы 2 поколения: Дакомитиниб, Нератиниб и Афатиниб.
Дакомитиниб является необратимым ингибитором HER2 и HER4 и блокирует сигналы от всех ErbB гомодимеров и гетеродимеров [14, 39]. Дакотиниб был оценен как в первой линии лечения, так и при рецидивах НМРЛ, а также при развитии рефрактерной формы заболевания. В исследовании III фазы ARCHER 1009 по сравнению дакотиниба и эрлотиниба при рецидивах и рефрактерной форме НМРЛ не было получено достоверных различий по медиане выживаемости без прогрессирования. В исследовании BR-26, в котором проводилось сравнение дакотиниба и плацебо у пациентов, раннее получавших химиотерапию и ингибиторы тирозинкиназы первого поколения, достоверных различий в общей выживаемости получено не было, однако выживаемость без прогрессирования была достоверно больше у пациентов, получавших дакотиниб.
Нератиниб относится к необратимым ингибиторам EGFR и HER2. В преклинических исследованиях была отмечена его большая эффективность при сравнении с гефитинибом относительно супрессии клеточной пролиферации в клеточных линиях рака легкого, включая клетки, имеющие Т790М мутацию [48]. Препарат изучался в исследовании II фазы при диссеминированном НМРЛ, после таргетной терапии первой линии гефитинибом и эрлотинибом. У 3 % пациентов при наличии активирующих мутаций был зарегистрирован ответ на лечение, при наличии мутации Т790М ни у одного пациента эффекта зарегистрировано не было [59].
Афатиниб
Афатиниб является потенциально селективным, необратимым ингибитором ErbB семейства тирозинкиназ [20, 21, 33]. Афатиниб ковалентно связывается со всеми гомодимерами и гетеродимерами, образующимися при помощи EGFR, HER2, ErbB3 и ErbB4, таким образом, происходит блокада тирозинкиназами процессов
аутофосфорилирования и нарушается регуляция ErbB пути патогенеза [20, 21, 63]. In vitro афатиниб потенциально ингибирует активность тирозинкиназ дикого типа EGFR, HER2 и ErbB4 и мутантных форм EGFR (включая EGFR с мутацией L858R) [33, 63], а также блокирует процессы аутофосфорилирования и/или пролиферации клеточных линий, экспрессирующихЕС^ дикого типа, мутантные EGFR (Del 19 и L858R), HER2 дикого типа или HER2 с мутацией или амплификацией [33, 63, 68]. Клеточные линии, экспрессирующие белки, производимые геном EGFR с менее часто встречающимисямутациями (например, G719X точечная мутация в 18 экзоне и L858G точечная мутация в 21 экзоне) также продемонстрировали чувствительность к афатинибу [18].
Были проведены рандомизированные, многоцентровые исследования IIb [45] и III фазы [61, 75] по сравнению эффекивности афатиниба c гефитинибом (LUX-Lung 7) [80], со схемой пеметрексед + цисплатин (LUX-Lung 3) [40] и со схемой гемцитабин + цисплатин (LUX-Lung 6) [75] в первой линии лечения пациентов с EGFR активирующими мутациями распространенного НМРЛ (аденокарцинома). В исследования включались пациенты с IIIB и IV стадиями заболевания. Афатиниб в первой линии лечения достоверно увеличивал медиану выживаемости без прогрессирования при сравнении с группой химиотерапии в исследовании LL3 (11,1 против 6,9 месяцев, Р = 0,001) [61]. Когда анализ был ограничен пациентами с наиболее часто встречающимися EGFR мутациями, преимущество в выживаемости без прогрессирования афатиниба перед химиотерапией было более четко выражено. Интересно, что афатиниб является более активным в подгруппе пациентов с нечасто встречающимися EGFR мутациями. В объединенном анализе исследований LL3, LL6 и LL2 [77] у пациентов с редко встречающимися мутациями (дупликациями в 18 - 21 экзонах (n = 38)), получивших афатиниб, медиана выживаемости без прогрессирования составила 10,7 месяцев [76]. Однако для 14 пациентов с новой мутацией Т790М, результаты лечения в основном были
охарактеризованы как неблагоприятные: общая эффективность составил 14,3 %, медиана выживаемости без прогрессирования - 2,9 месяцев, общая выживаемость - 14,9 месяцев [76]. Из-за малого количества человек в группах, полученные результаты следует интерпретировать с осторожностью.
В исследовании LL3 была проанализирована эффективность афатиниба по сравнению с группой химиотерапии при метастатическом поражении головного мозга [56]. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 11,6 и 5,5 месяцев, соответственно [56]. Дальнейшее изучение афатиниба при НМРЛ с редко встречающимися EGFR мутациями, а также при метастатическом поражении головного мозга продолжается.
В двух больших исследованиях III фазы афатиниб продемонстрировал большую общую выживаемость при сравнении с химиотерапией у пациентов с мутацией Del19 -наиболее часто встречающейся EGFR мутацией у пациентов с НМРЛ.В связи с полученными результатами, было сделано заключение, что афатиниб может применяться в первой линии лечения у пациентов с EGFR Del19 мутацией при аденокарциноме легкого [29, 78]. Достоверных различий в ОВ не было выявлено у пациентов с L858R мутацией. Достоверные различия с группой химиотерапии были получены по выживаемости без прогрессирования, улучшению качества жизни, уменьшению клинических проявлений заболевания. Профиль токсичности был расценен как благоприятный у всех пациентов с активирующими EGFR мутациями. В связи со всем вышесказанным клиническое улучшение расценено важным показателем успешного применения афатиниба у пациентов с EGFR активирующими мутациями [61, 75, 78].
Клинические исследования афатиниба при рецидивном/рефрактерном НМРЛ
В исследовании LUX-Lung5 III фазы проводилось сравнение эффективности и безопасности комбинации афатиниба и паклитаксела в сравнении с только химиотерапией у пациентов с НМРЛ, у которых развилась резистентность на предшествующую терапию
эрлотинибом/гефитинибом и монотерапию афатинибом [57]. Исследование состояло из 2-х ступеней. В части А пациентам у которых было зарегистрировано прогрессирование после одной или более линий химиотерапии и терапии эрлотинибом/гефитинибом (после > 12 недель терапии), была назначена монотерапия афатинибом в дозе 50 мг/день. В части В пациентам, у которых был зарегистрирован эффект при проведении монотерапии афатинибом (п = 202), проводилась рандомизация 2:1 на получение схемы лечения афатиниб + паклитаксел (40 мг/день; 80 мг/м в неделю) или на проведение химиотерапии по выбору врача. Первичной целью исследования было оценить выживаемость без прогрессирования, конечные цели включали: оценку объективного эффекта, общей выживаемости, безопасности и качества жизни.
Достоверное увеличение медианы выживаемости без прогрессирования (5,6 против 2,8 месяцев, Р = 0,003) и общей эффективности (32,1 % против 13,2 %, Р = 0,005) было отмечено в группе афатиниб + паклитаксел по сравнению с группой только химиотерапии [57]. Однако достоверных различий в общей выживаемости (12,1 против 12,2 месяцев) не получено, что может быть связано с различиями в лечении после прогрессирования заболевания.
Схема афатиниб + паклитаксел имеет средний уровень токсичности, побочные проявления сравнимы с теми, что характерны для каждого препарата в отдельности. Так при сравнении схем афатиниб + паклитаксел и только химиотерапии уровень диареи составил 53,8 % и 6,7 % , алопеции 32,6 % и 15 %, астении 27,3 % и 28,3 %, соответственно [57].
Исследование LUX-Lung 5 стало первым рандомизированным исследованием, продемонстрировавшим возможность применения необратимых ингибиторов ErbB после прогрессирования заболевания на фоне приема эрлотиниба/ гефитиниба.
Фармакокинетический профиль афатиниба располагает к появлению новых комбинаций с другими препаратами. Афатиниб является пероральным препаратом,
который достигает пика концентрации в плазме в течение 2 -5 часов после приема [47, 73]. В отличие от обратимых БОБЯ ингибиторов тирозинкиназы эрлотиниба и гефитиниба, окислительный и цитохром Р450 (СУР) энзимозависимый метаболизм незначительно влияет на афатиниб, таким образом, потенциальное взаимодействие с другими веществами, которые метаболизируются при помощи СУР - зависимых ферментов, достаточно низка [47, 67]. Следовательно, существует низкая вероятность взаимодействия лекарств, что делает афатиниб привлекательным препаратом для использования в комбинациях с цитостатиками и другими таргетными препаратами. В этом контексте в клинических исследованиях пытаются подобрать потенциально активную комбинацию (КСТ01999985, КСТ02191891, КСТ01861223) [2, 3, 9, 10, 23, 36, 49, 52, 72].
В недавнем исследовании 1Ь стадии афатиниб в комбинации с цетуксимабом продемонстрировал активность у пациентов, у которых было зарегистрировано прогрессирование заболевания на фоне приема эрлотиниба или гефитиниба [31]. У 126 пациентов, пролеченных в максимально толерантной дозе по схеме афатиниб + цетуксимаб, общая эффективность составила 29 %. Интересно, что уровень эффективности при наличии Т790М мутации и при ее отсутствии составил 32 % и 25 %, соответственно (Р = 0,341). Механизм эффективности данной комбинации еще до конца не ясен. Возможно, опухолевые клетки сохраняют зависимость от БгЬВ сигналов, и одновременная вертикальная блокада внутриклеточного домена БгЬВ рецепторов афатинибом и внеклеточного домена БОБЯ при помощи цетуксимаба может привести к увеличению эффективности при сравнении с результатами монотерапии [31]. Исследования в этой области продолжаются.
Вторая линия лечения пациентов с плоскоклеточным раком легкого ЬиХ-Ьи^ 8 (ЬЬ8)
Плоскоклеточный рак легкого составляет приблизительно 30 % случаев заболеваемости НМРЛ [5]. Таргетные варианты лечения лимитированы и не перешли в стандартный метод лечения. Несмотря на то, что ЕОГЯ мутации редко встречаются при плоскоклеточном раке (< 5 % [44]), афатиниб показал свою активность при плоскоклеточном раке легкого (исследование LL5 [44]) и при плоскоклеточном раке головы и шеи [58]. Возможно, это связано с наличием ЕОГЯ мутаций при плоскоклеточном раке [11, 25, 26], а также с наличием других изменений ErbB рецепторов, которые могут гиперэкспрессировать, амплифицировать или мутировать у пациентов с плоскоклеточным раком легкого [6, 12, 24].
LL8 было первым исследованием III фазы по проспективному сравнению II линии терапии EGFR ингибиторами тирозинкиназы у пациентов с плоскоклеточным раком легкого [69]. В этом исследовании пациенты (п = 795) с рецидивом или рефрактерным плоскоклеточным раком легкого ШЬ/ГУ стадии были рандомизированы были в соотношении 1 : 1 для получения афатиниба в дозе 40 мг /день или эрлотиниба в дозе 150 мг/день. Достоверное увеличение медианы выживаемости без прогрессирования было выявлено в группе афатиниба (2,6 месяцев против 1,9 месяцев, Р = 0,01) [64]. Уровень контроля за заболеванием был выше в группе афатиниба (50,5 % против 39,5 %, Р = 0,002), общая эффективность - 5,5 % против 2,8 % , соответственно (Р = 0,055). Место афатиниба в клинической практике на данном этапе
Преарат второго поколения EGFR ингибиторов тирозинкиназы - афатиниб имеет средний профиль токсичности и, как было показано в исследованиях LUX-Lung 3, 6, 7 и 8, достаточно эффективен в первой линии лечения распространенного неплоскоклеточного НМРЛ при наличии активирующих мутаций, а также во второй линии лечения распространенного плоскоклеточного рака легкого (в зависимости от статуса ЕОГЯ мутаций) при прогрессировании после химиотерапии с препаратами платины.
При сравнении с гефитинибом в первой линии терапии диссеминированной аденокарциномы легкого при наличии активирующих EGFR мутаций, по данным исследования LUX-Lung 7, афатиниб был боле эффективным в увеличении длительности выживаемости без прогрессирования и времени до развития рецидива заболевания [46], а также обеспечивал увеличение ОВ. При сравнении с группами химиотерапии в исследованиях LUX-Lung 3 и 6, афатиниб пролонгирует выживаемость без прогрессирования, без влияния на ОВ. Следует отметить, что увеличение ОВ отмечено в группах афатиниба у пациентов при наличии мутации Del 19, но не отмечено у пациентов с точечной мутацией L858R, предполагается, что эти две EGFR мутации могут иметь разные биологические свойства, что может привести к различной эффективности лечения EGFR ингибиторами тирозинкиназы [19]. На сегодняшний день афатиниб является препаратом, рекомендуемым для применения в первой линии терапии при распространенном неплоскоклеточном НМРЛ при наличии активирующих мутаций в США [41] и Евросоюзе [42].
Третье поколение ингибиторов тирозинкиназы
Осимертиниб является препаратом, эффективным при наличии активирующих
EGFR мутаций, а также при наличии мутации Т790М в 20 экзоне, появление которой
является частой причиной резистентности, развивающейся на фоне приема афатиниба и
EGFR ингибиторов тирозинкиназ первого поколения [19, 27, 32, 42, 71, 74]. Осимертиниб
разрешен к применению в Евросоюзе [70] и в США [69] для лечения местно-
распространенного [71] или метастатического [69] НМРЛ при наличии мутации Т790М,
при прогрессировании заболевания после лечения EGFR ингибиторами тирозинкиназы
[69]. Использование осимертиниба в этой ситуации разрешено и рекомендовано в
текущих версиях руководств [41, 42] на основании результатов исследования AURA.
Результат этого исследования был настолько многообещающим, что позволил
рекомендовать осимертиниб применять в первой линии лечения при НМРЛ с EGFR
мутацией. В III фазе исследования (FLAURA) у пациентов с раннее нелеченным распространенным НМРЛ при наличии EGFR активирующих мутаций, осимертиниб достоверно увеличивал выживаемость без прогрессирования при сравнении с ингибиторами тирозинкиназы первого поколения; предварительные данные по ОВ также указывают на ее увеличение [65]. В США [41] рекомендации по применению осимертиниба в первой линии терапии основаны на результатах этого исследования, однако камнем преткновения является отсутствие прямого сравнения осимертиниба и афатиниба.
Ожидаются результаты исследования APPLE и других, которые должны дать ответ на вопрос о последовательности назначения EGFR ингибиторов тирозинкиназы. Заключение
На сегодняшний день у пациентов с распространенным НМРЛ при наличии EGFR мутаций применение афатиниба в первой линии лечения достоверно увеличивает выживаемость без прогрессирования, качество жизни при сравнении со стандартной платиносодержащей химиотерапией, что было доказано в двух исследованиях III фазы. Афатиниб продемонстрировал достоверное увеличение ОВ у пациентов с НМРЛ при наличии EGFR Del 19 мутации. Эти данные позволяют считать оправданным назначение афатиниба в первую линии терапии у данной категории пациентов. Афатиниб также продемонстрировал эффективность у пациентов с метастатическим поражением головного мозга. Продолжаются клинические исследования, которые позволят определить место афатиниба при возникновении рецидива и рефрактерности.
Список литературы
1. Arcila M.E., Oxnard G.R., Nafa K., et al. Rebiopsy of lung cancer patients with acquired resistance to EGFR inhibitors and enhanced detection of the T790M mutation using a locked nucleic acid - based assay. Clin Cancer Res. 2011. V. 17. No. 5. P. 1169-1180.
2. Ang J., Mikropoulos C., Stavridi F., et al. A phase I study of daily BIBW 2992, an irreversible EGFR/HER-2 dual kinase inhibitor, in combination with weekly paclitaxel. J Clin Oncol. 2009. V. 27. (Suppl. 15). P. e14541.
3. Awada A.H., Dumez H., Hendlisz A., et al. Phase I study of pulsatile 3-day administration of afatinib (BIBW 2992) in combination with docetaxel in advanced solid tumors. Invest New Drugs. 2013. V. 31. No. 3. P.734-741.
4. Bean J., Brennan C., Shih J.Y., et al. MET amplification occurs with or without T790M mutations in EGFR mutant lung tumors with acquired resistance to gefitinib or erlotinib. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007. V. 104. No. 52. P. 20932-20937.
5. Bryant A., Cerfolio R.J. Differences in epidemiology, histology and survival between cigarette smokers and never-smokers who develop non-small cell lung cancer. Chest. 2007. V. 132. No. 1. P. 185-192.
6. Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive genomic characterization of squamous cell lung cancers. Nature. 2012. V. 489. No. 7417. P. 519-525.
7. Chan B.A., Hughes B.G. Targeted therapy for non-small cell lung cancer: current standards and the promise of the future. Transl Lung Cancer Res. 2015. V. 4. No. 1. P. 36-54.
8. Cheng X., Chen H. Tumor heterogeneity and resistance to EGFR- targeted therapy in advanced non-small cell lung cancer challenges and perspectives. Onco Targets Ther. 2014. V. 7. P. 1689-1704.
9. Chu Q.S., Sangha R., Hotte S.J., et al. A phase I, dose-escalation trial of continuous- and pulsed- dose afatinib combined with pemetrexed in patients with advanced solid tumors. Invest New Drugs. 2014. V. 32. No. 6. P. 1226-1235.
10. Cortes J., Dieras V., Ro J., et al. Randomized phase II trial of afatinib alone or with vinorelbine versus investigator's choice of treatment in patients with HER2-positive breast cancer with progressive brain metastases after trastuzumab and/or lapatinib-based therapy:
LUX-Breast 2. Abstract PO-19-07. San Antonio Breast Cancer Symposium. 9-13 December. 2014. San-Antonio TX.
11. Dacic S., Flanagan M., Cieply K., et al. Significance of EGFR protein expression and gene amplification in non-small cell lung carcinoma. Am J Clin Pathol. 2005. V. 125. No. 6. P. 860-865.
12. Dhanasekaran S.M., Balbin O.A., Chen G., et al. Transcriptome meta-analysis of lung cancer reveals recurrent aberrations in NRG1 and Hippo pathway genes. Nat Commun. 2014. V. 5: 5893.
13. Engelman J.A., Janne P.A. Mechanisms of acquired resistance to epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor in non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res. 2008. V. 14. No. 10. P. 2895-2899.
14. Engelman J.A., Zejnullahu K., Gale C.M., et al. PF00299804, an irreversible pan-ERBB inhibitor, is effective in lung cancer models with EGFR and ERBB2 mutations that are resistant to gefitinib. Cancer Res. 2017. V. 67. No. 24. P. 11924-11932.
15. Engelman J.A, Zejnullahu K., Mitsudomi T., et al. MET amplification leads to gefitinib resistance in lung cancer by activating ERBB3 signaling. Science. 2007. V. 316. No. 5827. P. 1039-1043.
16. Food and Drug Administration: Information for Healthcare Professionals: Gefitinib (marketed as iressa) 2015.
http://www.fda:gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandPro viders7DrugSafetyInformationHealthcareProfessionals7ucm085197.htm. Дата доступа 05.09.2018.
17. Food and Drug Administration: Information. Erlotinib 2015. http://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm:352317.htm. Дата доступа 05.09.2018.
18. Furuyama K., Harada T., Iwama E., et al. Sensitivity and kinase activity of epidermal growth factor receptor (EGFR) exon 19 and others to EGFR-tyrosine kinase inhibitors. Cancer Sci. 2013. V. 104. No. 5. P. 584-589.
19. Giordano P., Manzo A., Montanino A., et al. Afatinib: an overview of its clinical development in non-small cell lung cancer and other tumors. Crit Rev Oncol Hemathol. 2016. V. 97. P. 143-151.
20. Giotrif (afatinib) film coated tablets: EU summary of product characteristics. London: European Medicines Agency. 2017.
21. Giotrif (afatinib) tablets for oral use: US prescribing information. Ridgefield: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 2018.
22. Gridelli C., de Marinis F., Di Maio M., et al. Gefitinib as first-line treatment for patients with advanced non-small cell lung cancer with activating epidermal growth factor receptor mutations: Review of the evidence. Lung Cancer. 2011. V. 71. No. 3. P. 249-257.
23. Harbeck N., Huang C.S., Hiurvitz S.A. et al. Randomized Phase III trial of afatinib plus vinorelbine versus trastuzumab plus vinorelbine in patients with HER2-overexpressing metastatic breast cancer who had progression on one prior trastuzumab treatment: LUX-Breast 19. Abstract PS-19-01. San-Antonio Breast Cancer Symposium. 9-13 December 2012. San-Antonio TX.
24. Heinmöller P., Gross C., Beyser K., et al. Her2 status in non-small cell lung cancer: results from patients screening for enrollment to a phase II study of Herceptin. Clin Cancer Res. 2003. V. 9. No. 14. P. 5238-5243.
25. Hirsch F.R., Varella-Garcia M., Bunn P.A. Jr., et al. Epidermal growth factor receptor in non-small cell lung carcinomas: correlation between gene copy number and protein expression and impact on prognosis. J Clin Oncol. 2003. V. 21. No. 20. P. 3798-3807.
26. Lee H.J., Xu X., Choe G., et al. Protein overexpression and gene amplification of epidermal growth factor receptor in non-small cell lung carcinomas: comparison of four commercially
available antibodies by immunohistochemistry and fluorescence in situ hybridization study. Lung Cancer. 2010. V. 68. No. 3. P. 375-382.
27. Hochmair M, Schwab S., Burghuber O., et al. P2.03-025 Prevalence of EGFR T790M mutation in NSCLC patients after afatinib failure, and subsequent response to osimertinib. Journal of Thoracic Oncology. V. 12. No. 11. P. S2137.
28. Han J.Y., Park K., Kim S.W., et al. First-SIGNAL: first-line single-agent iressa versus gemcitabine and cisplatin trial in never-smokers with adenocarcinoma of the lung. J Clin Oncol. 2012. V. 30. No. 10. P. 1122-1128.
29. Hutchison L. LUX-Lung trials - not all mutations are created equal. Nat Rev Clin Oncol. 2012. V. 12. No. 3:127.
30. Inukai M., Toyooka S., Ito S., et al. Presence of epidermal growth factor gene T790M mutation as a minor clone in non-small cell lung cancer. Cancer Res. 2006. V. 66. No. 16. P. 7854-7858.
31. Janjigian Y.Y., Smit E.F., Groen H.J., et al. Dual inhibition of EGFR with afatinib and cetuximab in kinase inhibitor-resistant EGFR-mutant lung cancer with and without T790M mutations. Cancer Discov. 2014. V. 4. No. 9. P. 1036-1045.
32. Levy B.P., Rao P., Becker D.J., Becker K. Attacking a moving target: understanding resistance and managing progressionin EGFR-positive lung cancer patients treated with tyrosine kinase inhibitors. Oncology (Williston Park). 2016. V. 30. No. 7. P. 601-612.
33. Li D., Ambrogio L., Shimamura T., et al. BIBW2992, an irreversible EGFR/HER2 inhibitor highly effective in preclinical lung cancer models. Oncogene. 2008. V. 27. No. 34. P. 47024711.
34. Lin Y., WangX., Jin H. EGFR-TKI resistance in NSCL patients: mechanisms and strategies. Am J Cancer Res. 2014. V. 4. No. 5. P. 411-435.
35. Maemondo M., Inoue A., Kobayashi K., et al. Gefitinib or chemotherapy for non-small cell lung cancer with mutated EGFR. N Engl J Med. 2010. V. 362. No. 25. P. 2380-2388.
36. Marshall J., Hwang J., Eskens F.A., et al. A Phase I, open - label, dose escalation study of afatinib in a 3-week-on/1-week-off schedule in patients with advanced solid tumors. Invest New Drugs. 2013. V. 31. No. 2. P. 399-408.
37. Mitsudomi T., Morita S., Yatabe Y., et al. Gefitinib versus cisplatin plus docetaxel in patients with non-small cell lung cancer harboring mutations of the epidermal growth factor receptor (WJTOG3405) on open label, randomized phase III trial. Lancet Oncol. 2010. V. 11. No. 2. P. 121-128.
38. Mok T.S., Wu Y.L., Thongprasert S., et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med. 2009. V. 361. No. 10. P. 947-957.
39. Nam H.J., Ching K.A., Kan J., et al. Evaluation of the antitumor effects and mechanisms of PF00299804, a pan-HER inhibitor, alone or in combination with chemotherapy or targeted agents in gastric cancer. Mol Cancer Ther. 2012. V. 11. No. 2. P. 439-451.
40. National Comprehensive Cancer Network NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology - Non Small Cell Lung Cancer. Version 3.2014. http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdt/nscl.prof. Дата доступа 05.09.2018.
41. National Comprehensive Cancer Network. Clinical practice guideline in oncology (NCCN Guidelines ®): non-small cell lung cancer (version 1.2018). Fort Washington: national Comprehensive Cancer Network®. Inc. 2017.
42. Novello S., Barlesi F., Califano R., et al. Metastatic non-small cell lung cancer: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2016. V. 27. (Suppl. 5). P. v1-v27.
43. Pao W., Miller V.A., Politi K.A., et al. Acquired resistance of lung adenocarcinomas to gefitinib or erlotinib is associated with second mutation in the EGFR kinase domain. PLoS Med. 2005. V. 2. No. 3: e73.
44. Park K., Kim J., Schuler M., et al. 1263P Afatinib (A) followed by A + paclitaxel (P) or investigator's choice of single-agent chemotherapy (IC) in patients with advanced squamous
cell carcinoma (SCC) of the lung: subgroup analysis of LUX-Lung 5 (LL5). Ann Oncol. 2014. V. 25. (Issue Suppl. 4). P. iv443-iv444.
45. Park K., Tan E.H., O'Byrne K., et al. Afatinib versus gefitinib as first-line treatment of patients with EGFR mutation - positive non-small cell lung cancer (LUX-Lung 7): a phase 2B, open - label, randomized controlled trial. Lancet Oncol. 2016. V. 17. No. 5. P.577-589.
46. Peled W., Wynes M.W, Ikeda N., et al. Insulin-like growth - factor - 1 receptor (IGF-IR) as a biomarker for resistance to the tyrosine kinase inhibitor gefitinib in non-small cell lung cancer. Cell Oncol (Dordr). 2013. V. 36. No. 4. P. 277-288.
47. Peters S., Zimmermann S., Adjei A.A. Oral epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of non-small cell lung cancer: cooperative pharmacokinetics and drug-drug interactions. Cancer Treat Rev. 2012. V. 40. No. 8. P. 917-926.
48. Rabindran S.R., Discafani C.M., Rosfjord E.C., et al. Antitumor activity of HKI-272, an orally active, irreversible inhibitor of the HER-2 tyrosine kinase. Cancer Res. 2004. V. 64. No. 11. P. 3958-3965.
49. Reardon D.A., Nabors L.B., Mason W.P., et al. Phase I/randomized phase II study of afatinib, an irreversible ErbB family blocker with or without protracted temozolomide in adults with recurrent glioblastoma. Neuro Oncol. 2015. V. 17. No. 3. P. 430-439.
50. Reguart N., Remon J. Common EGFR - mutated subgroups (Del19/L858R) in advanced non-small cell lung cancer: chasing better outcomes with tyrosine-kinase inhibitor. Future Oncol. 2015. V. 11. No. 8 P. 1245-1257.
51. Riely G.J., Politi K.A., Miller V.A., Pao W. Update on epidermal growth factor receptor mutations in non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res. 2006. V. 12. No. 24. P. 72327241.
52. Ring A., Wheatley D., Hatcher H., et al. Phase I study to assess the combination of afatinib with trastuzumab in patients with advanced or metastatic HER2-positive breast cancer. Clin Cancer Res. 2015. V. 21. No. 12. P. 2737-27-44.
53. Rosell R., Carcereny E., Gervais R., et al. Erlotinib versus standard chemotherapy as firstline treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small cell lung cancer (EURTAC): a multicenter, open-label, randomized phase III trial. Lancet Oncol.
2012. V. 13. No. 3. P. 239-246.
54. Roskoski R. Jr. The ErbB/HER family of protein-tyrosine kinases and cancer. Pharmacol Res. 2014. V. 79. P. 34-74.
55. Saintigny P., Burger J.A. Recent advances in non-small cell lung cancer biology and clinical management. Discov Med 2012. V. 13. No. 71. P. 287-297.
56. Schuler M., Yang J.C., Sequist L.V. Efficacy of afatinib versus chemotherapy in treatment naïve patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) harboring activating EGFR mutations with or without metastatic brain disease. Abstract MO 07.13. J Thorac Oncol.
2013. V. 8. (Suppl. 2). P. S294.
57. Schuler M.H., Yang C.H., Park K., et al. Continuation of afatinib beyond progression: Results of a randomized, open - label, phase III trial of afatinib plus paclitaxel (P) versus investigator's choice chemotherapy (CT) in patients (pts) with metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) progressed on erlotinib/gefitinib (E/G) and afatinib - LUX-Lung 5 (LL5). J Clin Oncol. 2014. V. 32. (Suppl. 15). P. 8019.
58. Seiwert T.Y., Fayette J., Cupissol D., et al. A randomized, phase 2 study of afatinib versus cetuximab in metastatic or recurrent squamous cell carcinoma of the head and neck. Ann Oncol. 2014. V. 25. No. 9. P. 1813-1820.
59. Sequist L.V., Besse B., Lynch T.J., et al. Neratinib, an irreversible pan-ErbB receptor tyrosine kinase inhibitor: results of phase II trial in patients with advanced non-small cell lung cancer. J Clin Oncol. 2010. V. 28. No.18. P. 3076-3083.
60. Sequist L.V., Waltman B.A., Dias-Santagata D., et al. Genotypic and histological evaluation of lung cancers acquiring resistance to EGFR inhibitor. Sci Transl Med. 2011. V. 3. No. 75. P. 75ra26.
61. Sequist L.V., Yang J.C., Yamamoto N., et al. Phase III study of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma with EGFR mutations. J Clin Oncol. 2013. V. 21. No. 27. P. 3327-3334.
62. Sharma S.V., Bell D.W., Settleman J., Haber D.A. Epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer. Nat Rev Cancer. 2007. V. 7. No. 3. P. 169-181.
63. Solca F., Dahl G., Zoephel A., et al. Target binding properties and cellular activity of afatinib (BIBW 2992), an irreversible ErbB family blockers. J Pharmacol Exp Ther. 2012. V. 343. No. 2. P. 342-350.
64. Soria J.C., Felip E., Cobo M., et al. Afatinib (A) vs erlotinib (E) as second-line therapy of patients (pts) with advanced squamous cell carcinoma (SCC) of the lung following platinum-based chemotherapy: Overall survival (OS) analysis from the global phase III trial LUX-Lung 8 (LL8). J Clin Oncol. 2015. V. 33. No. 15 (Suppl.). P. 8002.
65. Soria J.C., Ohe Y., Vansteenkiste J., et al. Osimertinib in untreated EGFR-mutated advanced non-small cell lung cancer. N Engl J Med. 2018. V. 378. No. 2. P. 113-125.
66. Spicer J.F., Rudman S.M. EGFR inhibitors in non-small cell lung cancer (NSCLC): the emerging role of the dual irreversible EGFR/HER2 inhibitor BIBW 2992. Target Oncol. 2010. V. 5. No. 4. P. 245-255.
67. Stopfer P., Marzin K., Narjes H., et al. Afatinib pharmacokinetics and metabolism after oral administration to healthy male volunteers. Cancer Chemother Pharmacol. 2012. V. 69. No. 4. P. 1051-1061.
68. Suzawa K., Toyooka S., Sakaguchi M., et al. Antitumor effect of afatinib, as a human epidermal growth factor receptor 2-targeted therapy, in lung cancer harboring HER2 oncogene alterations. Cancer Sci. 2016. V. 107. No. 1. P. 45-52.
69. Tagrisso® (osimertinib) tablets for oral use: US prescribing information. Wilmington: AstraZeneca Pharmaceuticals LP. 2017.
70. Tagrisso® (osimertinib) EU summary of product characteristics. London: European Medicines Agency. 2017.
71. Tanaka K., Nosaki K., Otsubo K., et al. Acquisition of the T790M resistance mutation during afatinib treatment in EGFR tyrosine kinase inhibitor-naïve patients with non-small cell lung cancer harboring EGFR mutations. Oncotarget. 2017. V. 8. No. 40. P. 6812368130.
72. Vermorken J.B., Rottey S., Ehrnrooth E., et al. A phase Ib, open label study to assess the safety of continuous oral treatment with afatinib in combination with two chemotherapy regimens: cisplatin plus paclitaxel and cisplatin plus 5-fluorouracil, in patients with advanced solid tumors. Ann Oncol. 2013. V. 24. No. 5. P. 1392-1400.
73. Wind S., SchmidM., Erhardt J., et al. Pharmacokinetics of afatinib, a selective irreversible ErbB family blocker, in patients with advanced solid tumors. Clin Pharmacokinet. 2013. V. 52. No. 12. P. 1101-1109.
74. Wu S.G., Liu Y.N., Tsai M.F., et al. The mechanism of acquired resistance to irreversible EGFR tyrosine kinase inhibitor - afatinib in lung adenocarcinomas patients. Oncotarget. 2016. V. 7. No. 11. P. 12404-12413.
75. Wu Y.L., Zhou C., Hu C.P., et al. Afatinib versus cisplatin plus gemcitabine for first-line treatment of Asian patients with advanced non-small cell lung cancer harbouring EGFR mutations (LUX-Lung 6): an open - label, randomized phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014. V. 15. No. 2. P. 213-222.
76. Yang J.C., Sequist L.V., Geater S., et al. Activity of afatinib in uncommon epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations: findings from three prospective trials of afatinib in EGFR mutation-positive lung cancer. J Thorac Oncol. 2013 V. 8. (Suppl. 2). P. S141.
77. Yang J.C., Shih J.Y., Su W.C., et al. Afatinib for patients with lung adenocarcinoma and epidermal growth factor receptor mutations (LUX-Lung 2): a phase 2 trial. Lancet Oncol. 2012. V. 13. No. 5. P. 539-548.
78. Yang J.C., Wu Y.L., Schuler M, et al. Afatinib versus cisplatin-based chemotherapy for EGFR mutation-positive lung adenocarcinoma (LUX-Lung 3 and LUX-Lung 6): analysis of overall survival data from two randomized, phase 3 trials. Lancet Oncol. 2015. V. 16. No.2. P. 141-151.
79. Yarden Y., Pines G. The ERBB network: at last, cancer therapy meets systems biology. Nat Rev Cancer. 2012. V. 12. No. 8. P. 553-563.
80. Zhou C., Wu Y.L., Chen G., et al. Erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment for patients with advanced EGFR mutation-positive non-small cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802): a multicenter, open-label, randomized, phase 3 study. Lancet Oncol. 2011. V. 12. No. 8. P. 735-742.
