CC BY
37
Механизмы повреждения миокарда при операциях коронарного шунтирования
Ш.Х. Самадов*, И.В. Кокшенева
Научный центр сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н.Бакулева РАМН. Москва, Россия
Myocardial damage mechanisms in coronary artery bypass surgery (literature review)
Sh.Kh. Samadov*, I.V. Koksheneva
A.N. Bakoulev Research Centre for Cardiovascular Surgery, Russian Academy of Medical Sciences. Moscow, Russia
Статья посвящена рассмотрению современных научных представлений о механизмах повреждения миокарда при операциях коронарного шунтирования. Представлены современные публикации по данной проблеме — молекулярная основа и патофизиологические закономерности, развивающиеся при синдроме ишемии/реперфузии, рассматриваются возможные кардиопротективные стратегии.
Ключевые слова: аортокоронарное шунтирование, реперфузионное поврежедние миокарда, миокарди-альный станнинг, воспалительный ответ, антиишемическпе стратегии, кардиопротекция.
The paper discusses modern views on myocardial damage mechanisms in coronary artery bypass surgery (CABG). The publications reviewed include those on molecular basis and pathophysiological pathways in ischemia/ reperfusion syndrome, as well as on potential cardioprotective strategies.
Key words: Coronary artery bypass surgery, reperfusion myocardial damage, myocardial stunning, inflammatory response, anti-ischemic strategies, cardioprotection.
Наряду с ежегодным интенсивным ростом количества операций реваскуляризации миокарда у больных ише-мической болезнью сердца (ИБС) кардиохирурги продолжают сталкиваться с таким грозным осложнением как острая сердечная недостаточность (ОСН). В настоящее время совершенно ясно, что важнейшим фактором предотвращения развития ОСН наряду с адекватностью выполнения коррекции патологии сердца, является эффективность защиты миокарда во время операции.
Глобальная ишемия миокарда, развивающаяся в период пережатия аорты (Ао), и реперфузия после снятия зажима с Ао, могут приводить к сократительной дисфункции миокарда, которая сохраняется, не смотря на восстановление нормального коронарного кровотока. Такое состояние миокарда получило название "оглушенность" или "станнинг".
Феномен "оглушенного" миокарда, или миокарди-альный станнинг, представляет собой постишемическую потерю сократительной способности миокарда, которая
развивается после реперфузии, несмотря на отсутствие необратимого повреждения кардиомиоцитов (КМЦ) и восстановление нормального коронарного кровотока. Повреждение, ответственное за миокардиальный станнинг, имеет две составляющие:
- компонент, который развивается в течение ишемии (ишемическое повреждение);
- компонент, который развивается после реперфузии (реперфузионное повреждение).
Реперфузионный вклад в повреждение больше, чем вклад ишемии [1].
Реперфузионный феномен заканчивается "оглушенностью" КМЦ, нарушением микроциркуляции (МЦ), дисфункцией эндотелия (ДЭ). Реперфузия резко поврежденного ишемией миокарда приводит к появлению необратимых изменений в КМЦ или к их некрозу. Основными факторами, увеличивающими тяжесть реперфузионного повреждения, являются: тяжесть и продолжительность ишемии, размер области ишемии, состояние нагрузки
©Коллектив авторов, 2010 e-mail: buziashvili@yandex.ru тел: 8-917-516-52-77
[Самадов Ш.Х. (*контактное лицо) — аспирант клинико-диагностического отделения; Кокшенева И.В. — с.н.с. клинико-диагностического отделения].
на сердце, миокардиальная температура [1,15]. Клиническим проявлением станнинга миокарда может быть синдром низкого сердечного выброса (СВ), развивающийся после операции.
Патофизиология ишемического/реперфузионного повреждения миокарда: гипотезы, роль эндотелия, механизмы адгезии, окислительный стресс (ОС), апоптоз
Механизмы развития "оглушения" миокарда до конца не изучены. В настоящее время в формировании феномена "оглушенного миокарда" главенствуют следующие теории патофизиологических процессов:
• Цитолитическая и митохондриальная перегрузка кальцием КМЦ;
• Образование избыточного количества свободных кислородных радикалов с активацией перекисного окисления липидов (ПОЛ);
•Острая воспалительная реакция;
•Изменение использования субстратов [8].
В дальнейшем, несмотря на восстановление коронарного кровотока, реперфузия сочетается с нарушением МЦ (феномен "no-reflow"), которое развивается вследствие ДЭ, закупорки МЦ русла (МЦР) нейтрофилами, отека миокарда, а также микроэмболизации дистального русла коронарных артерий (КА) [8,15]. Соответственно этим патофизиологическим процессам были противопоставлены стратегии кардиопротекции, которые изучались в экспериментальных и клинических исследованиях.
Перегрузка кальцием. Внутриклеточная концентрация Са2+ увеличивается во время пролонгированной ишемии и последующей реперфузии. Перегрузка Са2+ во время ишемии развивается вследствие активации №+/Са2+-обменника, открытия кальциевых каналов, в сочетании с ингибированием кальциевых насосов сарколеммы и саркоплазматического ретикулома. Во время реперфузии №+/Н+-обменник активируется для поддержания внутриклеточного рН. Однако вытеснение ионов Н+ инициирует приток ионов №+ в КМЦ, что через №+/Са2+-обменник приводит к дальнейшему увеличению притока Са2+ во время раннего периода реперфузии. Кальциевая перегрузка КМЦ вызывает их гиперсократимость (гиперконтрактуру), что затем приводит к дефициту кислорода и энергии после реперфузии. В дальнейшем кальциевая перегрузка индуцирует активацию протеаз, повреждение мембран клеток, что в комплексе приводит к гибели КМЦ [8,14,25].
Блокаторы кальциевых каналов. Блокада кальциевых каналов Ь-типа может предотвратить кальциевую перегрузку во время длительной ишемии и реперфузии. В экспериментальных исследованиях окклюзии КА антагонисты кальция (АК) ограничивали необратимое повреждение миокарда и уменьшали тяжесть станнинга, если эти препараты назначались до развития ишемии. Клинические исследования показали неубедительные результаты эффективности АК, если они назначались во время или после реперфузии [8].
Ингибиторы обмена Эксперимен-тальные
исследования показали, что миокардиальное повреждение уменьшается при назначении ингибиторов обмена №+/Н+, если эти препараты назначаются до начала ишемии. В клинических исследованиях ингибитор обмена №+/Н+ карипорид назначался пациентам, направляемым на операцию аортокоронарного шунтирования (АКШ). У этих пациентов наблюдалось снижение периопераци-онного высвобождения кардиоспецифичных энзимов,
что было показано в исследовании GUARDIAN (Guard During Ischaemia Against Necrosis) и в большом исследовании EXPEDITION (Sodium-hydrogen Exchange Inhibition to Prevent Coronary Events in Acute Cardiac Conditions), куда вошли 5761 пациент. Это сочеталось с улучшением клинических исходов операции [8].
Значение факторов воспалительной реакции в развитии повреждения миокарда и миокардиального станнинга. Воспалительный ответ представляет собой комплекс гуморальных и клеточных взаимодействий, осуществляющихся посредством многочисленных путей, участвующих в воспалении, включая активацию системы комплемента, синтез цитокинов, активацию нейтрофилов, молекул адгезии и множества воспалительных медиаторов [12]. Эти процессы могут вызывать повреждение КМЦ непосредственно, но также и косвенно, вследствие отека миокарда, закупорки МЦР полиморфноядерными нейтрофилами, вызывая феномен "no-reflow".
Особое место среди цитокинов в развитии станнинга и повреждении миокарда при ишемии/реперфузии занимает фактор некроза опухолей а (ФНО-а). Этот провоспа-лительный цитокин, непосредственно участвует в патогенезе критических состояний, в т.ч. сепсиса, травматических повреждений, кардиальной ишемии. ФНО-а вырабатывается преимущественно макрофагами, он оказывает прямое цитотоксическое действие на клетки паренхиматозных органов, стимулирует синтез интерлейкинов (IL)-6 и IL-8, которые являются мощными активаторами нейтрофилов. ФНО-а способствует развитию гипотензии, тахикардии, тахипноэ, метаболического ацидоза, утолщения альвеолярных мембран.
ФНО-а в значительной степени влияет на инотроп-ное состояние миокарда, подавляя его и вызывая дилата-цию желудочков сердца. Регулярный локальный выброс ФНО-а в миокарде может вызвать его гипертрофию как адаптивную реакцию на стресс. Персистирование высоких концентраций ФНО-а приводит к дезадаптации, декомпенсации сердечной деятельности и СН. Отрицательное инотропное действие ФНО-а реализуется через оксид азота (NO) и сфингозин — элементы каскада ФНО-а при ишемическом/реперфузионном повреждении, что в итоге приводит к окислительной модификации сократительных белков и развитию сократительной дисфункции [10] (рисунок 1). Другие механизмы, через которые реализуется отрицательное действие ФНО-а на миокард — это ухудшение функции митохондрий, ОС, индукция апоптоза КМЦ. Было показано, что увеличение тканевой концентрации ФНО-а или интракоронарное введение экзогенного ФНО-а индуцируют прогрессирующую сократительную дисфункцию [9,10,24,26].
Анти- ФНО-а стратегии. Механизм развития сократительной дисфункции в каскаде ФНО-а и "мишени" для кардиопротекции представлены нарисунке 1.Установлено, что лечение ингибитором синтетазы NO- L-нитроаргинин метилэстером (L-НАМЕ) уменьшает прогрессирование сократительной дисфункции миокарда и предотвращает повышение концентрации ФНО-а и сфигнозина [20]. Предшествующее лечение ФНО-а-антителами предотвращает развитие миокардиальной дисфункции [10]. Лечение N-олейлетаноламином ^ОЕ), который блокирует фермент керамидазу, и таким образом, блокирует превращение керамида в сфингозин, также предотвращает прогрессирование контрактильной дисфункции, но при этом миокардиальная тканевая концентрация
Воздействие ишемии/реперфузии
♦------------------- НАМЕ
N0
I
ФНОа ч-...................ФНОа-антитела
-------------------
Сфингозин Активные радикалы кислорода
ч--------------------Аскорбиновая кислота
Окислительная модификация сократительных белков Контрактильная дисфункция
Рис. 1 Механизм развития сократительной дисфункции в каскаде ФНО-а и стратегии кардиопротекции.
ФНО-а остается повышенной [20]. Показано, что обширность окислительной модификации тропомиозина коррелирует с тяжестью сократительной дисфункции, и что тканевая концентрация ФНО-а увеличивается параллельно с окислением тропомиозина, тем самым подтверждая, что окисление тропомиозина может представлять конечную точку в воспалительном каскаде, реализующемся через ФНО-а [6]. Предварительное лечение аскорбиновой кислотой предотвращало увеличение мио-кардиального ФНО-а и окисление тропомиозина, тем самым предотвращало развитие миокардиальной дисфункции при коронарной микроэмболизации [6].
Недавно получены удивительные данные, показывающие, что повышенная экспрессия ФНО-а не только вызывает прогрессирующую контрактильную дисфункцию, но также индуцирует позднюю кардиопротекцию посредством ишемического прекондиционирования [10].
Противовоспалительный цитокин 1Ь-10 может блокировать действие ранних провоспалительных медиаторов (ФНО-а и 1Ь-1), подавлять образование 1Ь-6 и 1Ь-8 и супероксидных радикалов. 1Ь-10 также осуществляет кардиопротективную функцию путем ингиби-рования взаимодействия нейтрофилов с эндотелием. 1Ь-10 может ингибировать пролиферацию гладкомышеч-ных клеток (ГМК) сосудов, тем самым представляя эндогенный источник защиты, которая потенциально важна у пациентов после АКШ. Предварительный курс лечения кортикостероидами перед операцией и использование апротинина, может значительно увеличивать продукцию 1Ь-10 во время кардиохирургических операций с применением искусственного кровообращения (ИК) [12].
Активация нейтрофилов и нейтрофилоопосредованное повреждение миокарда, роль эндотелия. Нейтрофилы играют ключевую роль в развитии ишемического/реперфузи-онного повреждения. Основными активаторами нейтро-филов служат провоспалительные цитокины, факторы
комплемена С3а и С5а, у-интерферон, фактор активации тромбоцитов и др. В результате происходит адгезия нейтрофилов на клетках эндотелия сосудов с их последующим повреждением и дальнейшим высвобождением медиаторов воспаления [17]. Ключевыми моментами в этом процессе считаются:
- Роллинг. Будучи активированными, нейтрофилы начинают произвольно цепляться к эндотелиальным клеткам и "катиться" по эндотелиальной поверхности. Адгезивные молекулы, называемые селектинами (Ь-селектин и Р-селектин), медиируют процесс, который ведет к активации тромбоцит-активирующих факторов (РАБ).
- Жесткая адгезия. РАБ и Р-селектин медиируют активацию нейтрофильных интегринов СВ11/СВ18, которые связывают внутриклеточные адгезивные молекулы 1САМв на эндотелии, в результате чего образуется прочная связь. Моноклональные антитела к интегринам СБ11 снижают лейкоцитарную адгезию и ограничивают некрозы миокарда в экспериментальных моделях.
- Трансмиграция. В финальной фазе нейтрофильно-эндотелиального клеточного взаимодействия происходит нейтрофильная трансмиграция через краевые соединения между эндотелиальными клетками в процессе, называемом диапедезом. Когда нейтрофилы достигают тканей, активированные лейкоциты высвобождают токсические медиаторы (протеазы и др.), которые усиливают сосудистую проницаемость, отек, образование тромбов и повреждение КМЦ [18].
Антивоспалительные стратегии. Понимание ведущей роли полиморфноядерных нейтрофиолов в развитии ишемического/реперфузионного повреждения инициировало ряд исследований, которые показали, что тяжесть миокардиального станнинга уменьшалась путем блокады взаимодействия нейтрофилов с эндотелиальными клетками, что осуществлялось посредством:
- использования моноклональных антител к интег-ринам СБ18 или к рецепторам 1САМ-1;
- ингибирования лейкотриенов;
- ингибирования рецепторов тромбоксана [3].
Аденозин оказывает влияние на множество процессов, которые могут защищать миокард от воздействия ишемии/реперфузии:
- аденозин-установленный триггер ишемического прекондиционирования;
- ингибирует активацию полиморфноядерных ней-трофилов;
- ингибирует образование свободных радикалов кислорода;
- оказывает антивоспалительные эффекты;
- оказывает защитное действие на эндотелий и МЦ кровоток [8,10].
В экспериментральных исследованиях на животных аденозин показал выраженный кардиопротективный эффект, когда его назначали до развития ишемии. Однако, анализ клинических исследований по применению аде-нозина при реперфузионной терапии при остром инфаркте миокарда (ОИМ), в целом не дал значимого положительного эффекта [8].
Роль свободных радикалов кислорода и состояния системы антиокислительной защиты (АОЗ). Свободно радикальное окисление протекает во всех органах и тканях и является нормальным метаболическим процессом. В обычных условиях этот механизм важен для регуляции
транспорта веществ через мембрану клеток, синтеза про-стагландинов и лейкотриенов, метаболизма стероидных гормонов и катехоламинов. Гипоксия и реперфузия миокарда во время операции приводят к стимуляции реакций свободнорадикального окисления и возрастанию интенсивности процессов ПОЛ, ослаблению АОЗ.
При ишемии создается парадоксальная ситуация — снижение содержания кислорода приводит к увеличению генерации цитотоксичных супероксидных анион-радикалов и других активных форм кислорода (АФК). Этот процесс значительно усугубляется при увеличении доставки кислорода во время реперфузии. Миокард инфильтрируется нейтрофилами, активация которых продуктами фосфолиполиза и протеолиза инспирирует "респираторный взрыв", приводящий к гиперпродукции АФК и дальнейшему усугублению ишемического повреждения миокарда. При этом повреждающую роль играют не только первичные, но и вторичные продукты свободнорадикального ПОЛ, образующиеся при окислительной деструкции липид-ных гидропероксидов. Это, прежде всего, соединения альдегидной природы — такие, как малоновый диаль-дегид, являющийся показателем пероксидации в целом. Одним из патогенетических звеньев ишемического и реперфузионного повреждения миокарда является дестабилизация биологических мембран под влиянием АФК, что способствует нарушению их целостности вплоть до необратимых повреждений КМЦ [9].
Важнейшую роль в регуляции свободнорадикальных процессов в клетке играют антиокислительные ферменты, такие как супероксиддимутаза, каталаза, глутатионпе-роксидаза. Первая линия АОЗ предусматривает возможность инактивации потенциально опасных АФК с участием супероксиддисмутазы и каталазы. Следует отметить, что при усилении свободнорадикального окисления АФК способны инактивировать > 200 различных ферментов, в т.ч. и ферменты АОЗ.
Литература по кардиохирургии изобилует доказательствами патогенетической роли свободных радикалов в развитии дисфункции миокарда после кардиоплегичес-кой остановки сердца [21]. В биопсиях миокарда, взятых до и после пережатия Ао, было показано истощение антиокислительного потенциала — снижение плазменной активности глютатионпероксидазы, что отражает развитие ОС [7]). Поэтому метаболические пути очищения (использование акцепторов свободных радикалов и ске-венджеров кислородных радикалов) могут являться возможными методами кардиопротекции во время кардио-хирургических операций [3].
Роль апоптоза в развитии реперфузионного повреждения миокарда. После острого ишемического/реперфузи-онного стресса клетка может либо выжить, либо погибнуть, либо перейти в состояние апоптоза. Некроз представляет собой результат массивного, несовместимого с жизнью поражения клетки, которое заканчивается выраженной воспалительной реакцией на поврежденную ткань. Некротические клетки сморщиваются и лизируют-ся, а содержимое их ядра попадает во внеклеточное пространство. Нормальная генетическая структура ядра повреждена, она рассматривается иммунной системой как чужеродная и опасная для окружающих клеток. Это приводит к запуску каскадов воспалительной реакции.
Запрограммированная гибель поврежденных клеток происходит не по воспалительному, а по аденозин-
трифосфат (АТФ)-зависимому пути, называется апоп-тозом. Апоптоз является энергозависимым, многозвеньевым, генетически регулируемым каскадным внутриклеточным механизмом. Программа самоликвидации клетки запускается при критическом повреждении клеточных органелл. Клетка в состоянии апоптоза начинает сморщиваться, происходит вакуолизация ее цитоплазмы, конденсация хроматина, фрагментация ядра, и в итоге, клетка превращается в апоптотическое тельце. Эти апоптотические тельца фагоцитируются макрофагами. Поскольку не происходит выброса содержимого клетки во внеклеточную среду, апоптотические тельца не вызывают воспалительных реакций. Апоптоз предпочтительнее для органа, чем некроз, потому что погибающая клетка не увлекает за собой соседние клетки [19,22].
Процесс регулируемой клеточной гибели условно может быть разделен на несколько различных фаз: фаза инициации апоптоза, проведение сигнала, активация каспаз, активация эндонуклеаз и специфическая деградация дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), в результате чего наступает гибель клетки [4].
Группа протеаз, названная каспазы (caspases), функционирует как медиатор сигнала смерти клетки. В ответ на проапоптозные сигналы происходит активация каспаз и последующий рапад клетки. Ключевым моментом в каспазной регуляции апоптоза служит вовлечение caspases-3. Знание подробностей каспазной регуляции может дать возможность управлять апоптозом. Путем ингибирования caspases-3 удается предупредить апоптоз in vitro, однако, некоторые стимулы способны привести клетку к апоптозу независимо от активности caspases-3.
Интерес многих исследователей механизмов апоптоза сосредоточен на изучении белков семейства Bcl-2, способных блокировать апоптоз. К настоящему времени изучен механизм модуляции состояния белков семейства Bcl-2. Данный механизм связан с изменением структуры белка — индуктора апоптоза — Bad, а именно его степени фосфорилирования / дефосфорилирования. Осуществляется этот механизм через рецептор IL-3. IL-3, связываясь со специфическим рецептором, активирует специфические киназы, которые осуществляют фосфорилирование Bad, что увеличивает его сродство к цитоплазматическому белку. При этом не происходит образование гетеродимера Bcl-2/Bad, и апоптоз не развивается.
Ишемия и реперфузия миокарда при кардиохирур-гических операциях сопровождается индукцией апоптоза. Было показано, что плазменный уровень молекул Fas (группа белков из семейства ФНО, участвующих в ранних фазах апоптоза) прямо коррелирует с обширностью мио-кардиального повреждения после ИК [5,11]). Сообщили, что в плазме крови, забранной у пациентов через 1, 6 и 12 ч после отключения ИК при операциях АКШ, было выявлено индуцирование апоптоза в эндотелиальных клетках [5]. Тогда как в плазме здоровых волонтеров или у пациентов, подвергшихся несердечным хирургическим вмешательствам, отсутствовала проапоптотическая активность.
Пациентам выполняли биопсию миокарда во время операции АКШ — до пережатия Ао и после окончания ИК. Образцы миокарда затем анализировались с применением электронной микроскопии; также определялись гистохимические маркеры — цитохром С и высво-
-\
АКШиИК
Воспалительный ответ
■ Ишемия /реперфузия
■ Контакт с инородной поверхностью контура аппарата ИК
■ Активация нейтрофилов
■ Высвобождение провоспалительных цитокинов
■ Нарушение коагулляционного и фибринолитического балланса
■Контур ИКс гепариновым покрытием
■Назначение кортикостероидов
>
Миокардиальный апоптоз
■ Высвобожение свободных радикалов кислорода
■ Активация ФНО - и Fas-рецепторов
■ Нарушение внутриклеточного гомеостаза кальция
■ Высвобождение цитохрома С из митохондрий
■ Активация каспаз
Станнинг миокарда
I Гибель КМЦ
I Контрактильная дисфункция выжишиих КМЦ
■ Антиоксидангы: Пируват, Эбселен, Дефероксамин
■Антиалоптотические агенты: Лонирамид, Диазоксид, Пропофол, Ауринтрикарболовая кислота.
■Аденозин (ишемическое прекондиционирование)
■Моноклонапьные антитела: против CD18 и/tura ICAM1.
р-адрено-блокаторы
Рис. 2 Схема патогенеза станнинга и возможные стратегии кардиопротекции (адаптировано из Anselmi A. et al. [3].
бождение цитрат-синтетазы [16]. Вследствие короткого промежутка времени между началом ишемии миокарда и забором образцов миокарда, электронная микроскопия не обнаружила признаков поздней фазы апоптоза (апоптотических телец), но в некоторых КМЦ отмечалось: коллапс ядер, сгущение хроматина, набухание митохондрий (ранние апоптотические изменения). Однако общее количество КМЦ, в которых наблюдалась фрагментация ДНК (претерминальная стадия процесса апоптоза), увеличилось в 3 раза после операции (1,3±0,4 % и 3,2±1,3 %, до и после операции, соответственно), но статистически незначимо (р=0,14). С целью оценить выраженность апоптотитечкого процесса на ранних фазах определяли апоптотический индекс как отношение активности цитохрома С к активности цитрат-ситетазы. Этот индекс тесно коррелировал с клиническими параметрами: позитивно коррелировал с временем кардиоплегической остановки и реперфузии, а также с изменениями гемодинамичес-ких параметров — позитивно с изменениями давления заклинивания легочных капилляров (ДЗЛК) и негативно с сердечным индексом.
Изучали частоту развития апоптоза по данным инт-раоперационных биопсий миокарда у группы пациентов после кардиохирургических операций, сопоставляли с ближайшей и отдаленной послеоперационной летальностью [27]. Авторы показали, что у пациентов, умерших в раннем послеоперационном периоде, наблюдается достоверное увеличение процента апоптотических КМЦ и снижение экспрессии белка Вс1-2, в сравнении с группой выживших пациентов.
Получены доказательства относительно роли митохондрий на ранних фазах апоптоза. Закрытие митохонд-риальных Катф-каналов с последующим снижением концентрации АТФ, стимулирует первые этапы апоптоза. Изучалось влияние Диазоксида как селективного открывателя митохондриальных Катф-каналов как возможного кардиопротективного средства на моделях животных с холодовой кардиоплегией, ишемией и реперфузией. При лечении Диазоксидом в КМЦ отмечалось значитель-
но меньшее количество ТиМБЬ-позитивных ядер (признаки поздней фазы апоптоза), снижение каспа-зы-3 и проапоптотического расщепляющего протеина [23]. Аналогичные данные относительно апоптотического каскада, индуцированного митохондриями после карди-оплегии, получены и при рассмотрении Катф-каналов как возможную "мишень" для кардиопротекции. Во время ишемии продукция АТФ значительно снижена, митохон-дриальные каналы стремятся к закрытию, таким образом определяя начальный сигнал к запуску процесса апоптоза [2].
Назначение во время реперфузии селективных ингибиторов апоптоз-связанных эндонуклеаз (ауринтрикар-боловая кислота) сочеталось с улучшением регионарной сократимости и улучшением сосудистой эндотелиальной функции [3].
Было показано, что дополнение антиокислителей (таких как эбселен или дефероксамин) в кардиоплегичес-кий раствор значительно снижает частоту апоптоза КМЦ в экспериментальных исследованиях [13]. Эбселен — селен-содержащий препарат, работает как глютатион-пероксидазный стимулятор. Эбселен уменьшает тяжесть повреждения миокарда свободными радикалами кислорода при ишемии/реперфузии, тем самым ограничивая гибель КМЦ апоптотическим процессом. Эти данные показывают, что при операциях на сердце с применением ИК действительно развивается миокардиальный ОС, и что он является в дальнейшем триггером каскада апоп-тоза.
Также пируват рассматривался как возможный препарат для кардиопротекции, работающий как скевенджер ("удалитель") кислородных радикалов. На изолированных сокращающихся сердцах крыс, которые подвергались кардиоплегии и реперфузии, у тех, у которых до воздействий вводился пируват, было обнаружено дозозависимое снижение клеточного апоптоза и улучшение функции сердца.
Таким образом, обобщенные вместе результаты исследований показывают, что причины развития и длительно сохраняющейся дисфункции миокарда
в послеоперационном периоде обусловлены острой воспалительной реакцией, миокардиальным ОС. Запускаемый при этом миокардиальный апоптоз, в последующем определяет обширность гибели КМЦ и тем самым может приводить к длительной миокар-диальной дисфункции. Механизмы восстановления
Литература
1. Бокерия Л.А., Чичерин И.Н. Природа и клиническое значение "новых ишемических синдромов". Москва. Изд. НЦ ССХ им.А.Н.Бакулева РАМН 2007.
2. Andrukhiv A, Costa AD, West IC, et al. Opening mitoKatp increases superoxide generation from complex 1 of the electron transport chain. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2006; 29: H2067-74.
3. Anselmi A, Abbate A, Girola F, et al. Myocardial ischemia, stunning, inflammation, and apoptosis during cardiac surgery: a review of evidence. Eur J Cardiothorac Surg 2004; 25: 304-11.
4. Baines CP, Molkentin JD. STRESS signaling pathways that modulate cardiac myocyte apoptosis. J Mol Cell Cardiol 2005; 38(1): 47-62.
5. Birdi I, Angelini GD, Bryan AJ. Biochemical markers of myocardial injury during cardiac operations. Ann Thorac Surg 1997; 63:879-84.
6. Canton M, Skyschally A, Menabo R, et al. Oxidative modification of tropomyosin and myocardial dysfunction following coronary microembolization. Eur Heart J 2006; 27: 875-81.
7. Carlucci F, Tabucchi A, Biagioli B, et al. Cardiac surgery: myocardial energy balance, antioxidant status and endothelial function after ischemia- reperfusion. Biomed Pharmacother 2002; 56: 483-91.
8. Dirksen MT, Laarman GJ, Simoons ML, et al. Reperfusion injury in humans: a review of clinical trials on reperfusion injury inhibitory strategies. Cardiovasc Res 2007: 343-55.
9. Galinanes M, James M, Codd V, et al. TNF-a gene promoter polymorphism at nucleotide-308 and the inflammatory response and oxidative stress induced by cardiac surgery: role of heart failure and medical treatment. Eur J Cardiothorac Surg 2008; 34: 332-7.
10. Heusch Ph, Skyschally A, Leineweber K, et al. The interaction of coronary microembolization and ischemic preconditioning: A third window of cardioprotection through THF-alpha. Arch Med Sci 2007; 2: 83-92.
11. Joashi U, Tibby SM, Turner C, et al. Soluble Fas may be a proinflammatory marker after cardiopulmonary bypass in children. J Thorac Cardiovasc Surg 2002; 123: 137-44.
12. Levy JH, Tanaka KA. Inflamatory response to cardiopulmonary bypass. Ann Thorac Surg 2003; 75: S715-20.
13. Maulik N, Yoshida T. Oxidative stress developed during open heart surgery induces inflammation: reduction of apoptotic cell death by ebselen a glutathione peroxidase mimic. J Cardiovasc Pharmacol 2000; 36: 601-8.
14. Meyer K, Klocke RC, Schipke JD, et al. Ca2+ sensitizer superior to catecholamine during myocardial stunning? Eur J Card
функции миокарда после станнинга могут включать гипертрофию выживших КМЦ, тем самым снижая контрактильный резерв миокарда и ухудшая отдаленные результаты. Новые кардиопротективные стратегии основаны на гипотезе единства процессов воспаления, апоптоза, станнинга и представлены на рисунке 2.
Thorac Surg 2008; 34: 326-31.
15. Moens AL, Claeys MJ, Timmermans JP, et al. Myocardial ischemia/ reperfusion- injury, a clinical view on a complex pathophysiological process. Int J Cardiol 2005; 100: 179-90.
16. Schmitt JP, Schroder J, Schunkert H, et al. Role of apoptosis in myocardial stunning after open heart surgery. Ann Thorac Surg 2002; 73: 1229-35.
17. Sharma M, Ganguly NK, Chaturvedi G, et al. Release of proinflammatory mediators during myocardial ischemia/reperfusion injury in coronary artery bypass graft surgery. Molec Cell Biochem 2003; 247: 23-30.
18. Sherman SK. Perioperative myocardial ischemia reperfusion injury. Anesthesiol Clin N Amer 2003; 21: 465-85.
19. Sodha NR, Clements RT, Feng J, et al. The effects of therapeutic sulfide on myocardial apoptosis in response to ischemia-reperfusion injury. Eur J Cardiothorac Surg 2008; 33: 906-13.
20. Thielmann M, Dorge H, Martin C, et al. Myocardial dysfunction with coronary microembolization: signal transduction through a sequence of nitric jxide, tumor necrosis factor-alpha and sphingosine. Circ Res 2002: 90: 807-13.
21. Triana JF, Li XY, Jamaluddin U, et al. Postischemic myocardial "stunned myocardium" identification of major differences between the open-chest and the conscious dog and evaluation of the oxygen radical hypothesis in the conscious dog. Circ Res 1991; 69: 731-47.
22. Valen G. The basic biology of apoptosis and its implications for cardiac function and viability. Ann Thorac Surg 2003; 75: S656-60.
23. Wakaiyama H, Cowan DB, Toyoda Y, et al. Selective opening of mitochondrial ATP-Sensitive potassium channels during surgically induced myocardial ischemia decreases necrosis and apoptosis. Eur J Cardiothorac Surg 2002; 21: 424-33.
24. Wang M, Crisostomo PR, Markel TA, et al. Mechanisms of sex differences in TNFR2- mediated cardioprotection. Circulation 2008; 118: S38-45.
25. Wei GZ, Zhou JJ, Wang B, et al. Diastolic Ca2+ overload caused by Na+/Ca2+ exchanger during the first minutes of reperfusion results in continued myocardiol stunning. Eur J Pharmacol 2007; 572: 1-11.
26. Zeller CN, Wang Y, Markel TA, et al. Role of tumor necrosis factor receptor 1 in sex differences of stem cell mediated cardioprotection. Ann Thorac Surg 2009; 87: 812-9.
27. Zorc M, Vraspir-Porenta O, Zorc-Pleskovic R, et al. Apoptosis of myocites and proliferation markers as prognostic factors in end-stage dilated cardiomyopathy. Cardiovasc Pathol 2003; 12: 36-9.
Поступила 07/10-2010
