CC BY
72
© А.М. ЗАЙДМАН И ДР., 2005
Г
МЕХАНИЗМЫ НАСЛЕДОВАНИЯ БОЛЕЗНИ ШЕЙЕРМАННА
А.М. Зайдман1, Н.Г. Фомичев1, Е.В. Калашникова2, Т.И. Аксенович3
1Новосибирский НИИ травматологии и ортопедии 2Алтайский государственный медицинский университет, Барнаул 3Институт цитологии и генетики СО РАН, Новосибирск
Цель исследования. Анализ механизма генетической детерминации болезни Шейерманна (БШ) на репрезентативных выборках родословных и определение наследственно-фенотипических признаков патологии.
Материал и методы. Клинико-генетическими, оптикотопографическими и рентгенологическими методами обследовано 90 пробандов с БШ и 385 членов их семей с 1—111 степенью родства. Родословные обработаны методами сегрегационного анализа.
Результаты. Частота БШ среди ближайших родственников пробандов составляет 0,143 для сестер (п = 21), 0,476 для братьев (п = 21), 0,250 для матерей (п = 84) и 0,743 для отцов (п = 35). Эти оценки значительно превышают частоту болезни в популяции, что подтверждает семейную агрегацию БШ. Частота патологии выше среди братьев пробандов, чем среди сестер, выше среди отцов, чем среди матерей. У 32 пробандов были обследованы оба родителя. Среди этих семей в пяти здоровы оба родителя, в двадцати двух БШ выявлена у отца, в четырех — у матери, в одной — у обоих родителей. Это свидетельствует о предпочтительном поражении мужчин. Заключение. Сегрегационный анализ показал, что БШ — генетически зависимая патология, наследуемая по аутосомно-доминантному типу, контролируемая майор-геном, с полной пенетрантностью для мальчиков, 0,5 — для девочек.
Ключевые слова: болезнь Шейерманна, наследственность, генотип, фенотип, майор-ген.
SCHEUERMANN'S DISEASE INHERITANCE MECHANISM
A.M. Zaidman, N.G. Fomichev, E.V. Kalashnikova,
T.I. Aksenovich
Objective. To analyse the mechanism of Sheuermann’s disease genetic determination in a representative samples of pedigrees and to identify its hereditary phenotypic signs. Material and Methods. Patients with Scheuermann’s disease (90 probands and 385 relatives of 1st—3rd relation degree) were examined using clinical-genetical, optical topographical, and radiological methods.
Results. Scheuermann’s disease incidence among closest relatives of the probands was 0.143 in sisters (n = 21), 0.476 in brothers (n = 21), 0.250 in mothers (n = 84), and 0.743 in fathers (n = 35). These values significantly exceed the incidence in general population, what confirms a familial aggregation of Scheuermann’s disease. The incidence was higher in brothers and fathers of the probands than in their sisters and mothers, respectively. Both parents have been examined in 32 probands. Out of these families 5 had both parents unaffected, 22 families had affected fathers, 4 families had affected mothers, and 1 family had both parents affected. This also indicates that men are more predisposed to Scheuermann’s disease than women.
Conclusion. Segregation analysis has shown that Scheuermann’s disease is a genetically dependent pathology inherited by autosomal dominant type and controlled by major gene with full pentrance in boys and 50 % penetrance in girls. Key Words: Scheuermann’s disease, inheritance, genotype, phenotype, major gene.
Hir. Pozvonoc. 2005;(4):77—81.
Используя генетические методы исследования, мы перекидываем мостик между фенотипическими свойствами и генотипическими факторами...
К. Уодингтон
Болезнь Шейерманна (БШ) - одна из наиболее часто встречающихся форм кифотической деформации позвоночника у детей и подростков [1, 6, 7, 13]. Несмотря на существование
различных теорий происхождения данной патологии, истинная причина ее остается неизвестной. До сих пор отсутствуют четкие клинические критерии патологии, особенно на ран-
них стадиях болезни, что затрудняет дифференциальную диагностику симптоматического кифоза и БШ [1, 4, 5, 14, 15].
77
В литературе все чаще появляются сообщения о семейной агрегации БШ и наследственном характере патологии [1, 3, 10-12]. В частности, была обнаружена высокая конкордант-ность БШ у монозиготных близнецов [19]. Анализ отдельных родословных позволяет предположить, что БШ наследуется по аутосомно-доминантно-му типу [8, 16]. До сих пор БШ относят к классу наследственных болезней с неизвестной этиологией [17]. Попытка проверить причастность генов Duffu, COLI А1 и CJLI А2 к детерминации БШ на трех больших родословных не дала положительных результатов [16]. В связи с этим модель наследования БШ не может считаться установленной, к тому же исследования выполнялись на небольшом материале, представленном единичными родословными.
Цель нашей работы - исследование на репрезентативных выборках родословных механизма генетической детерминации БШ и определение наследственно-фенотипических признаков патологии.
Материал и методы
Клинико-генетически обследовано 90 пробандов с БШ в возрасте 918 лет и 385 членов их семей, из которых были сформированы три группы:
1) дети и подростки с верифицированным диагнозом БШ - 110 человек (пробанды и сибсы) в возрасте от 9 до 18 лет, среди которых 62 (56,4 %) мальчика и 48 (43,6 %) девочек, соотношение полов 1,3: 1; пациенты с I стадией заболевания
- 12,7 %; со II - 66,4 %, с III - 20,9 %;
2) взрослые с верифицированным диагнозом БШ - 295 человек в возрасте от 21 года до 69 лет; соотношение мужчин и женщин - 1,36 : 1;
3) родословные семей с БШ - 90; в каждой родословной присутствовал только один пробанд; 34 родословные включали родственников I степени родства (родители и сибсы пробанда), 56 родословных с более сложной структурой -родственники II и III степени род-
ства (бабушки, дедушки, тети, дяди, двоюродные братья и сестры); всего обследовано 385 членов родословных.
Пробандов и родственников подвергали клиническому и рентгенологическому обследованию. Фиксировали следующие характеристики: пол, возраст, степень развития и ригидность кифотической деформации, изменения структуры и формы тел позвонков и др. Диагноз БШ ставили по совокупности клинических и рентгенологических признаков. КI стадии болезни относили случаи с кифоти-ческой деформацией не менее 25° по Cobb, ко II - с кифозом 45-65°, к III
- 65° и более. Во всех трех стадиях болезни учитывали прогрессирующие от стадии к стадии структурные изменения тканей позвоночного столба.
Сегрегационный анализ проводили с помощью специально разработанной версии пакета программ «МАН-А1» [2], предназначенного для проверки моногенных диаллельных гипотез о наследовании альтернативного признака. Предполагали, что признак контролируется ауто-сомным диаллельным геном А с генотипами А fa, А1А2, А2А2, встречающимися в популяции с частотами р2, 2рд и q соответственно (q - частота аллеля А2, р = 1 - q). Передача аллелей от родителей потомкам описывается переходными вероятностями: r(g) = Pr^/g) - вероятность того, что родитель с генотипом g передаст потомку аллель А2- При обычной менделевской сегрегации генов T(g) равняется 1, 0,5 и 0 для g = А^Ц, А1А2 и А2А2 соответственно. Анализировали альтернативный признак, условно обозначаемый x=0 (норма) и x=1 (БШ). Соответствие фенотипа генотипу определяется вероятностью Pr(K/g), которая описывается пенетрантностью генотипа w(g): Pr (1/g) = w(g), Pr (0/g) = 1 - w(g). Пе-нетрантности генотипов могут быть различны у мужчин [(w^g)] и женщин [(wf (g)]. Для тестирования моно-генной гипотезы использовали критерий Эльстона - Стьюарта [9]. Для принятия гипотезы о моногенном
контроле необходимо, чтобы была отвергнута гипотеза об отсутствии генетического контроля, предполагающая равные переходные вероятности (гипотеза средовых воздействий), и не было значимых различий между гипотезами с менделевскими и произвольными переходными вероятностями. Для сравнения гипотез использовали критерий отношения правдоподобия [18].
Результаты и их обсуждение
БШ I стадии чаще всего отмечалась у детей в возрасте 9-11 лет, к 12-15 годам у большинства больных имелась II стадия процесса, к 16-18 - III. Заболевание наблюдалось в 1,3 раза чаще у мальчиков, чем у девочек, что соответствует данным литературы [1, 6].
Клиническим проявлением БШ является кифотическая деформация, оцениваемая по рентгенограммам методом Cobb. У больных с I стадией БШ имелась кифотическая деформация от 25 до 45° с вершиной искривления на уровне Т7-Т8. Во II стадии заболевания кифотическая деформация достигала 45-65°, вершина дуги располагалась также на уровне Т7-Т8. При III стадии дуга кифоза превышала 65°, деформация позвоночника носила выраженный ригидный характер. Рентгенологически при всех стадиях БШ выявлялись различные, варьирующие по частоте нарушения структуры позвоночника, торсия тел позвонков отсутствовала. Анализ результатов обследования позволил выделить основные рентгенологические признаки, характерные для каждой стадии БШ. Как видно из табл. 1, для I стадии заболевания наиболее характерны нарушения формы тел позвонков (клиновидность), изменения контуров замыкательных пластинок и грыжи Шморля. Во II стадии отмечено уменьшение высоты межпозвонковых дисков, остеопороз тел позвонков и фрагментация апофизов. На III стадии сохранялись нарушение формы тел позвонков, грыжи Шморля, уменьшение высоты межпозвонковых дисков, остеопороз тел позвонков,
78
Таблица 1
Рентгенологическая характеристика различных стадий болезни Шейерманна у пробандов
Рентгенологические признаки Больные с наличием признака, %
I стадия (n = 14) II стадия (n = 73) III стадия (n = 23)
Изменение контуров замыкательных пластинок 65 100 68
Клиновидная форма тел позвонков (больше 5°) 62 96 100
Грыжи Шморля 38 93 100
Остеопороз тел позвонков 31 64 68
Уменьшение высоты межпозвонкового диска 26 92 93
Изменение контуров апофизов 19 69 52
Величина кифоза по Cobb при I стадии болезни — 25—45°, при II — 45—65°, при III — больше 65°; число вовлеченных сегментов при I стадии болезни — 3—4, при II — 4—5, при III — 5—7.
но в то же время такие симптомы, как нарушение контуров замыкательных пластинок и фрагментация апофизов, выявлялись с меньшим постоянством, что объясняется возрастными характеристиками больных.
Для выяснения наследования фенотипических признаков БШ детальному клинико-рентгенологическому обследованию были подвергнуты 78 родственников пробандов (45 мужчин и 33 женщины) в возрасте от 21 года до 69 лет с документально верифицированным диагнозом БШ (табл. 2). Исследования показали, что у всех членов этой группы имелась выраженная ригидная кифоти-ческая деформация. Вершина дуги искривления в 80% случаев определялась, как и у пробандов, на уровне Т7-Т8. Практически у всех членов данной группы выявлялось нарушение формы тел позвонков, причем с равной частотой у родственников всех трех степеней родства (табл. 3). Как и в первой группе (дети и подростки с БШ), это сочеталось с уменьшением высоты межпозвонковых дисков (92 %), но более частым и выраженным симптомом был остеопороз тел позвонков (81 %), а грыжи Шмор-ля выявлялись лишь в 42 % случаев. Реже обнаруживались изменения контуров замыкательных пластинок (3 %). Признаки фрагментации апофизов отсутствовали. Такое распределение рентгенологических призна-
ков рассматриваемой патологии связано с возрастной структурой данной группы. Примечательно, что у обследованных родственников старше 40 лет были диагностированы остеохондроз (78 %), деформирующий спондилез (56 %) и артроз (33 %), что расценивалось как вторичные изменения, которые можно классифицировать как IV стадию процесса - стадию отдаленных последствий.
Изучение механизма наследования патологии базировалось на материале 88 родословных, выбранных по пробанду с БШ. Как показал анализ, частота БШ среди ближайших родственников пробандов составляет 0,143 (п = 21) для сестер, 0,476 (п = 21) для братьев, 0,250 (п = 84) для матерей и 0,743 (п = 35) для отцов. Эти оценки значительно превышают частоту болезни в популяции, что подтверждает семейную агрегацию БШ. Частота патологии выше среди братьев
пробандов, чем среди их сестер, и выше среди отцов, чем среди матерей, что хорошо согласуется с известными литературными данными о преимущественном поражении мужчин [6, 11]. У 32 пробандов были обследованы оба родителя. Среди этих семей в пяти оба родителя здоровы, в двадцати двух БШ выявлена у отца, в четырех -у матери, в одной - у обоих родителей. Это также свидетельствует о предпочтительном поражении мужчин (рис.).
Проверку возможности моноген-ного диаллельного контроля БШ осуществляли с помощью сегрегационного анализа. Результаты тестирования различных генетических гипотез представлены в табл. 4, в которой приведены оценки генетических параметров модели, предполагающей, что пенетрантности всех генотипов могут принимать произвольные значения, содержатся оценки пара-
Таблица 2
Распределение родственников пробандов с болезнью Шейерманна в зависимости от степени кифоза
Степень Больные с кифозом, абс. (%) ^ш
родства 25-45° 5° 6 1 5 4 больше 65°
I 21 (51) 18 (44) 2 (50)
II 14 (61) 6 (26) 3 (13)
III 6 (43) 7 (50) 1 (7)
Всего 41 (52) 31 (40) 6 (80)
79
Таблица 3 Рентг енологиче ские признаки у родственников пробандов с болезнью Шейерманна
Рентгенологические признаки Родственники пробандов, абс. (%)
I степень (n = 41) II степень (n = 23) III степень (n = 14) Всего (n = 78)
Форма тел позвонков
клиновидная 38 (94) 15 (64) 13 (97) 69 (89)
платиспондилия 2 (6) 8 (36) - 9 (11)
Низкая высота межпозвонковых дисков 38 (92) 23 (100) 13 (92) 72 (93)
Остеопороз тел позвонков 33 (80) 23 (100) 9 (66) 63 (81)
Грыжи Шморля 15 (36) - 13 (93) 33 (43)
Нарушение контура замыкательных пластинок - - 2 (14) 2 (3)
Фрагментация апофизов - - - -
Признаки остеохондроза 33(81) 20 (88) 8 (55) 61 (78)
Деформирующий спондилоз 25(61) 7 (32) 9 (66) 44 (57)
Деформирующий артроз 12 (30) 19 (84) - 26 (33)
Таблица 4
Сегрегационный анализ болезни Шейерманна
Генетические Классическая Доминантная модель
параметры менделевская модель менделевских произвольных равных
переходных вероятностей переходных вероятностей переходных вероятностей
q 0,136 0,136 ± 0,037 0,134 0,421
wm (A1A1) 0,0 0,0 0,0 0,008
wm (A1A2) 1,0 1,0 1,0 0,981
wm (A2A2) 1,0 1,0 1,0 0,981
wf (A1A1) 0,0 0,0 0,0 0,073
wf (A1A2) 0,434 0,432 ± 0,065 0,433 0,321
wf (A2A2) 0,419 0,432 0,433 0,321
T (A1A1) 1,0* 1,0* 1,0 0,699
T (A1A2) ю 0, ,5* 0, 0,496 0,699
T (A2A2) 0,0* 0,0* 0,0 0,699
LH 160,285 LH1 = 160,286 LH2 = 160,285 LH3 = 170,834
AIC 334,570 330,572 336,570 353,668
* фиксированные значения параметров.
метров доминантной модели, предполагающей, что = ш(А2А2).
Как видно, эти две модели значимо не различаются (х2 = 0,001), что дает право говорить о доминантном наследовании БШ, когда мутантный аллель проявляется одинаково и в гомозиготном, и в гетерозиготном состоянии. Заметим, что пенетрантность нормального генотипа равна нулю и у мужчин, и у женщин. Значит, проявление болезни возможно лишь у носителей мутантного гена, причем мутантный ген у мальчиков проявля-
ется всегда, а у девочек лишь в половине случаев.
Заключение
Результаты клинико-генетического исследования позволяют заключить, что БШ - это генетически зависимая патология, наследуемая по аутосом-но-доминантному типу, и контролируемая мутантным майор-геном ки-фотическая деформация без признаков аномалии и торсии тел позвонков. Деформация проявляется в пери-
80
од роста и прогрессирует от I до IV стадии. Для установления точного механизма наследования нами предпринимаются попытки идентифицировать гены-кандидаты, основанием для выбора которых являются данные морфологических, биохимических и молекулярно-генетических исследований структурных компонентов позвоночника при БШ.
ОС бш
Рис.
Пример родословной семьи с болезнью Шейерманна (БШ)
Литература
1. Абальмасова ЕА Диагностика и лечение genetic knowledge?] // Orv. Hetil. 1992. Vol. 133. A review of 32 patients // Spine. 1994. Vol. 19.
заболеваний и повреждений позвоночного столба P. 3167. Hungarian. P. 1680-1685.
у детей: Актовая речь. М., 1986. 9. Elston R.C, Stewart JA A general model for the genet- 16. McKenzie L, Sillence D. Familial Scheuermann disease:
2. Аксенович ТИ., Гинзбург ЭХ Система для ic analysis of pedigree data // Hum. Hered. 1971. a genetic and linkage study // J. Med. Genet. 1992.
менделевского анализа альтернативных признаков Vol. 21. P. 523-542. Vol. 29. P. 41-45.
(МАН-А1) // Генетика. 1987. Т. 23. № 3. С. 268-273. 10. Fiirgaard B., Adeltoft A [Scheuermann's disease] 17. McKusick VA. Mendelian inheritance in man. Catalogs
3. Зайдман АМ, Фомичев Н.Г, Калашникова Е.В. и др. // Ugeskr. Laeger. 1990. Vol. 152. P. 2843-2846. Danish. of autosomal dominant; autosomal recessive and X-
Болезнь Шейерманна - Мау: Клиника, морфология, 11. Findlay A, Conner AN., Connor JM. Dominant inheri- linked phenotypes. Baltimore, 1992.
биохимия, генетика, лечение. Новосибирск, 2002. tance of Scheuermann's juvenile kyphosis // J. Med. 18. Neyman J., Pearson E.S. On the use and interpretation
4. Овечкина АВ, Садофьева ТН, Шумская ТН и др. Genet. 1989. Vol. 26. P. 400-403. of certain test criteria for purposes of statistical infer-
Клинико-рентгенологическая и физиологическая 12. Halal F., Gledhill R.B, Fraser C. Dominant inheritance ence // Biometrica. 1928. Vol. 20A. P. 175-263.
оценка позвоночника у больных с юношеским of Scheuermann's juvenile kyphosis //Am. J. Dis. Child. 19. Nielsen O.G., Pilgaard P. Two hereditary spinal diseases
кифозом // Ортопед., травматол. 1990. № 8. 1978. Vol. 132. P. 1105-1107. producing kyphosis during adolescence // Acta
С. 31-36. 13. Harreby M, Neergaard K, Hesselsoe G, et al. Are radio- Paediatr. Scand. 1987. Vol. 76. P. 133-136.
5. Свинцов АП. Остеохондропатия позвоночника logic changes in the thoracic and lumbar spine of ado-
и ее семейные проявления: Автореф. дис. ... канд. lescents risk factors for low back pain in adults? A 25-
мед. наук. М., 1980. year prospective cohort study of 640 school children
6. Цивьян ЯЛ. Хирургия позвоночника. Новосибирск, // Spine. 1995. Vol. 20. P. 2298-2302.
1993. 14. Lemire J.M, Nierau DJR, Crawford CM, et. al.
7. Bradford D.S., Brown DM, Moe JJH., et al. Scheuermann's juvenile kyphosis // J. Manipulative Адрес для переписки:
Scheuermann's kyphosis: a form of osteoporosis? Physiol. Ther. 1996. Vol. 19. P. 195-201. Алла Михайловна Зайдман
//Clin. Orthop. Relat. Res. 1976. № 118. P. 10-15. 15. Lowe T.G, Kasten MD. An analysis of sagittal curves 630091, Новосибирск,
8. CZeiZel E. [Hereditary aspects of Scheuermann disease, and balance after Cotrel - Dubousset instrumentation ул. Фрунзе, 17, НИИТО,
or what guarantees the reliability of the clinician's for kyphosis secondary to Scheuermann's disease. [email protected]
81
