CC BY
75
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
© А. А. Андреева, Н. С. Якушенко, Т. И. Опарина
НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта СЗО РАМН
МЕХАНИЗМЫ НАРУШЕНИЙ ФУНКЦИЙ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ У НОВОРОЖДЕННЫХ ДЕТЕЙ С ЗАДЕРЖКОЙ ВНУТРИУТРОБНОГО РАЗВИТИЯ (ЗВУР) И ОТДАЛЕННЫЕ ПОСЛЕДСТВИЯ
УДК: 618.33-007.12:616.1-053.3
■ Показано, что у новорожденных, с задержкой внутриутробного развития имеется нарушение функционального состояния миокарда вследствие свободно-радикального повреждения кардиомио-цитов и изменения микроциркуляции,
в генезе которого важная роль принадлежит повышению продукции оксида азота (N0). Показано необходимость назначения новорожденным с ЗВУР в раннем неонатальном периоде антиоксидантной и кардиометаболической терапии и препаратов, улучшающих реологические свойства крови.
■ Ключевые слова: гипоксия; задержка внутриутробного развития; сердечнососудистая система; оксид азота (N0); микроциркуляция.
Введение
В последнее десятилетие наблюдается увеличение частоты сердечно-сосудистой патологии у детей (артериальная гипертен-зия, кардиомиопатия, нарушение сердечного ритма, нейроцирку-ляторная дистония, метаболические нарушения миокарда), истоки которой кроются в патологии антенатального и раннего неонаталь-ного периода развития [1, 3, 4, 19, 20, 21]. Особого внимания заслуживают дети с задержкой внутриутробного развития (ЗВУР), обусловленной хронической плацентарной недостаточностью, так как именно они составляют высокую группу риска кардиоваскулярной патологии в последующие годы жизни [5, 11, 13, 24]. В связи с этим актуальной проблемой является изучение у новорожденных с ЗВУР особенностей становления деятельности сердечно-сосудистой системы в раннем постнатальном периоде жизни с целью разработки адекватных подходов к ранней коррекции нарушений.
Цель исследования
Изучить особенности состояния сердечно-сосудистой системы у детей с ЗВУР и определить патогенетические механизмы выявленных нарушений.
Материалы и методы
Обследовано 199 новорожденных детей. Основную группу составили 151 доношенный новорожденный с ЗВУР (масса тела 2328 ± 60,2 г, рост — 46,9 ± 0,4 см). Контрольную группу — 48 доношенных новорожденных детей (масса тела 3420 ± 112,4 г, рост — 51,8 ± 0,5 см).
Клиническое состояние новорожденных оценивали в динамике в сопоставлении с результатами лабораторных, электрокардиографических (ЭКГ) и эхокардиографических (ЭхоКГ) исследований. Параметры гемодинамики регистрировали с помощью эхокардиографического исследования (эхокардиографа "Concept/S", производство Великобритания и Hitachi 5500 — Япония) в режиме М-В mode/спектрального сканирования датчиком 7.5 МГц. Исследование проводили по общепринятой методике во время спокойного бодрствования на 5-й день жизни. Оценивали следующие показатели: конечный систолический и диастолический объемы (Vc, Уд) левого желудочка, ударный и минутный объем крови (УО, МОК), сердечный индекс (СИ), фракцию изгнания (ФИ), фракцию укорочения (ФУ), удельное периферическое сопротивление (УПС). Величину среднего давления в легочной артерии определяли допплерометрическим способом по методу A. Kitabatake [6]. Проводили анализ трансмитрального диастолического потока с целью выявления нарушений диастолической функции левого желудочка.
О продукции оксида азота судили на основании определения суммарной концентрации в моче нитратов и нитритов с помощью метода, описанного Е Мш!иепо и М. G. Guerro (1991) с использованием реактива Грисса [29]. Сбор мочи у детей производили в первые и четвертые сутки жизни раздельно в дневное (9.00-21.00) и ночное (21.00-9.00) время суток.
У всех новорожденных в первые 6-12 часов проводили определение активности общей креа-тинкиназы и ее сердечного изофермента (СК-МВ) в сыворотке крови с применением наборов «Копе1аЬ» (Финляндия).
Для характеристики функционального состояния эритроцитов использовали метод оценки их устойчивости при аммонийной нагрузке (Миндукшев И. В., 2007) [2]. Полученные данные сопоставляли с результатами лабораторных исследований: средний объем эритроцитов (МСУ), среднее содержание гемоглобина в эритроцитах (МСН), уровнем гемоглобина и др.
Статистическая обработка материала проведена с помощью стандартного приложения прикладных программ Statgraphicа 6,0. Достоверность различий между средними величинами параметров определяли с помощью ^критерия Стьюдента, а для независимых выборок использовали непараметрический критерий и — Вилкоксона-Манна-Уитни. Качественные различия признаков оценивали по точному методу Фишера.
Результаты исследований
Результаты исследования показали, что у всех детей с ЗВУР имелись клинические симптомы, свидетельствующие о нарушении постнатальной перестройки гемодинамики: длительно сохраняющийся периоральный и акроцианоз (55 %), «мраморный рисунок» кожных покровов (44 %), приглушенность сердечных тонов (33 %) и систолический шум (16,7 %). По данным электрокардиографического исследования определялись признаки перегрузки правых отделов сердца (55,5 %), нарушение проведения по типу неполной блокады правой ножки пучка Гисса (77,8 %), а также изменение процессов реполяризации: уплощенный или отрицательный зубец Т, депрессия или элевация сегмента ST (65 %). Эхокардиографическое исследование выявило у каждого третьего ребенка дилатацию правого желудочка и снижение сократительной способности миокарда левого желудочка. У детей с ЗВУР в 50 % случаев наблюдался гипокинетический тип гемодинамики, тогда как у детей контрольной группы только в 12 % (р=0,05). Кроме того отмечено увеличение удельного периферического сопротивления (20,3 ± 1,0 против 15,5 ± 1,0 в контрольной группе, (р < 0,01), уменьшение ударного объема (4,0 ± 0,2 против 6,0 ± 0,2 (р<0,001) за счет снижения конечно-диастолического (7,6 ± 0,3 против 10,2 ± 0,3 (р < 0,001) и конечно-систолического (3,2 ± 0,4 против 5,4 ± 0,6, р < 0,01) объемов (рис. 1). Имелось снижение сокра-
403530252015
10-7,6±
0,3
5
0
35,5±2,5
26,7±1,4**
10,2±0,3
5,4±0,6
6,0±0,2
3,2±0,4 **И 4,0±0,2**
34,2±1,7***
20,3±1,0**
15,5±1,0
5±1,5
Vд
Vc
УО
ФУ
УПС СрДЛА
Рис. 1. Показатели гемодинамики у детей с ЗВУР: Уд — конечно-диастолический объем левого желудочка (ЛЖ) (мл); Ус — конечно-систолический объем ЛЖ (мл); УО—ударный объем крови (мл); ФУ — фракция укорочения (%); УПС—удельное периферическое сопротивление (усл. ед); СрДЛА — среднее давление в легочной артерии по А. КйаЬа1аке (мм рт. ст).
— показатели у детей с ЗВУР, |■ — показатели у здоровых детей. ***р < 0,001, **р < 0,01 — с контролем
Таблица 1
Суммарный уровень экскреции нитратов и нитритов у новорожденных перенесших хроническую гипоксию (нмоль/мл)
•-Дни Группы 1-е сутки Р! 4-е сутки Р2
день ночь день ночь
Хроническая гипоксия 11,0 ± 1,3* 24,5 ± 2,8** < 0,02 8,8 ± 2,1* 19,8 ± 2,4** < 0,001
Контрольная группа 3,2 ± 0,4 10,4 ± 1,1 < 0,05 3,02 ± 0,8 10,5 ± 2,5 < 0,05
Примечание: Достоверность различий между показателями дневной и ночной экскреции зарегистрированными в 1-й и 4-й дни жизни — Рр Р2; ** — р < 0,01, * — р < 0,05 — с контролем.
тительной способности левого желудочка (26,7 ± 1,4 против 35,5 ± 2,5 (р < 0,01), повышение среднего давления в системе легочной артерии (34,2 ± 1,7 против 15,5 ± 1,5 (р < 0,001) и нарушение диастолической функции левого желудочка (скорость потока в фазу диастолы превышала скорость потока в фазу систолы предсердий (УД>УЕ).
Таким образом, у детей, развивавшихся в условиях хронической гипоксии и имевших задержку внутриутробного развития, отмечались глубокие гемодинамические нарушения в раннем неона-тальном периоде.
Известно, что гипоксия способствует увеличению продукции свободных радикалов кислорода, повышению активности антиоксидантной защиты и переходу на нитритно-нитратное дыхание, что ведет к увеличению продукции оксида азота (N0) [17, 25]. Повышение продукции N0 в ответ на гипоксию на начальных этапах играет защитную роль, способствуя нормализации состояния клеточных мембран, регуляции кальциевого гомеостаза клеток, ингибированию избытка образующихся свободных радикалов, поддержанию сосудистого тонуса, сократительной активности миокарда [9, 14, 17].
Как показали результаты наших исследований, у детей, перенесших хроническую гипоксию, продукция оксида азота повышена не только при рождении, но и до конца первой недели жизни (табл. 1).
Длительная гипоксия приводит к активации процессов свободно-радикального окисления, перекисного окисления липидов и истощению механизмов антирадикальной активности [31, 27]. Образующийся в условиях хронической гипоксии пероксинитрит ^N00 ) стимулирует захват Са2+ митохондриями, разобщая тем самым процессы тканевого дыхания и окислительного фосфорилиро-вания [17]. Следствием этого является окислительное повреждение ферментов, белков, нуклеиновых кислот, ионных каналов клетки, оказывая прямое токсическое действие на миокард [32, 33]. Нами установлено, что чем более выражено нарушение сократительной способности миокарда, тем выше продукция оксида азота (г ФИ / ш = -1,0 (р=0,02)).
Изучение активности сердечной фракции креа-тинкиназы (СК-МВ) у детей с ЗВУР выявило значительное ее повышение (133,6 ± 38,4 Ед/л), против 77,5 ± 15,2 Ед/л (р < 0,05) в контроле. При этом, чем
выше была активность креатинкиназы, тем в большей степени отмечалось снижение сократительной способности миокарда левого желудочка (г ФИ / СКМВ = -0,6 (р=0,02), г фу / ск-мв = -0,52 (р=0,03). -
Таким образом, повреждение миокарда приводит к нарушению становления центральной гемодинамики и гипокинетическому ее типу, который можно рассматривать как один из механизмов компенсации у детей с ЗВУР.
Наши исследования показали, что у всех детей с ЗВУР имелось повышение давления в легочной артерии, что может быть связано с состоянием микроциркуляции в малом круге кровообращения. Известно, что в условиях хронической гипоксии увеличивается агрегация эритроцитов и тромбоцитов, что нарушает процессы микроциркуляции и способствует повреждению эндотелия в мелких сосудах микроциркуляторного русла и нарушению питания сердечной мышцы [14, 16].
Ключевая роль в формировании реологических свойств крови принадлежит эритроцитам, объемная доля которых составляет 98 %. Наши исследования показали, что у детей с ЗВУР только 42 % эритроцитов обладают хорошей деформационной активностью, тогда как в норме 68 % (р < 0,001). Остальные эритроциты находятся в предапопти-ческом состоянии, что приводит к снижению их транспортной функции и увеличению вязкости крови. Установлено, что функциональная активность эритроцитов снижена при полицитемии -0,6 (р < 0,001)) и уменьшении объема эритроцитов 0,5 (р < 0,01)), что свидетельствует о наличии измененных форм эритроцитов (эхиноцитов, сфе-роцитов, стомацитов и др.) [8, 18, 28].
Выявленные нарушения являются следствием неблагоприятного воздействия хронической гипоксии не только в раннем неонатальном периоде, но и имеют неблагоприятные отдаленные последствия [10].
Длительное воздействие повышенных концентраций оксида азота на стенки легочных артерий при хронической гипоксии, способствует активации процессов интерстициального роста и фиброза, т. е. возникает ремоделирование сосудов. Последнее характеризуется миграцией и пролиферацией гладкомышечных клеток в интиму, развитием фиброэластоза стенки сосуда, пролиферацией средней оболочки артерии, утолщением адвенти-
ции [22, 23]. Однажды возникнув такие явления неуклонно прогрессируют и ведут к сердечнососудистой патологии в последующие годы [22].
Ремоделирование сосудов легких сопровождается уменьшением их внутреннего диаметра, снижением эластичности и, следовательно, ростом периферического сосудистого сопротивления малого круга кровообращения и увеличением нагрузки на правый желудочек. Наблюдается увеличение массы миокарда правого желудочка и толщины его передней стенки, диастолического и систолического размеров желудочков, что сопровождается диасто-лической и систолической дисфункцией [13, 12].
Проведенные различными авторами морфологические исследования сердца после перенесенной внутриутробной хронической гипоксии показали значительные изменения сосудов различного калибра: неравномерность кровенаполнения, полнокровие с явлениями стаза и вторичный парез артериальных сосудов. Эти расстройства кровообращения встречались повсеместно, но чаще в слоях близких к эндокарду, субэндокардиально и превалировали у детей с электрокардиографическими признаками нарушения внутрижелудочковой проводимости по ножкам пучка Гиса с преимущественной локализацией в субэндокарде правого желудочка. Определяется периваскулярный отек, набухание эндотелиальных клеток и их слущивание, что свидетельствует о глубоких повреждениях сосудистой стенки [15].
Исследования показали, что задержка внутриутробного развития приводит к уменьшению количества кардиомиоцитов, снижению гликогена и, как следствие — нарушению гемодинамики и сократительной способности миокарда после рождения [26].
У детей с ЗВУР имеется задержка закрытия артериального протока до 1,5-2 лет, сохранение признаков легочной гипертензии до 3 лет, различные нарушения ритма, миокардиодистрофии, а также высокий риск развития синдрома внезапной смерти в первые месяцы жизни [7, 30]. В последующие годы жизни увеличивается риск развития гипертонической болезни, ишемической болезни сердца и нарушений ритма сердца [27].
Сопоставление полученных нами результатов с данными исследований, указывающих на отдаленные неблагоприятные последствия у детей с задержкой внутриутробного развития, диктует необходимость ранней коррекции нарушений функции сердечнососудистой системы в раннем неонатальном периоде.
В лечении поражения сердца у детей с ЗВУР важное значение имеет не только лекарственная терапия, но обеспечение оптимального охранительного режима, режима кормления, ограничение инфузионной нагрузки и уменьшение скорости введения растворов. В раннем неонатальном периоде необходимо назначение антиоксидантной, метабо-
лической терапии и препаратов, способствующих улучшению реологических свойств крови.
Тактика диспансерного наблюдения детей с ЗВУР должна включать наблюдение кардиолога, проведение электрокардиографического исследования в 1, 3, 6 и 12 месяцев, эхокардиографии в 3 и 6 месяцев и курсы корригирующей метаболической терапии.
Литература
1. Актуальные проблемы перинатальной кардиологии / Та-болин В. А. [и др.] // Педиатрия. — 2000. — № 5. — С. 13
2. Биологические мембраны / Миндукшев И. В. [и др.] // Журнал мембранной и клеточной биологии. — 2010. — Т. 27, № 1. — С. 28-38.
3. Борисова Т. А. Медико-биологические факторы и условия формирования инвалидности у детей и подростков с заболеваниями сердечно-сосудистой системе: автореф. дис... канд. мед. наук. — Архангельск, 2005. — 25 с.
4. ВасильеваЕ.М.,МарковХ.М. Влияние системы L-аргинина N0 на активность АТФаз и ПОЛ эритроцитов // Бюл. эспер. биологии и медицины. — 1999. — Т. 125, № 9. — С. 321-324.
5. Влияние перинатальной гипоксии легкой степени на развитие плода и новорожденного / Самсыгина Г. А. [и др.] // Педиатрия. — 1995. — № 3. — С. 20-23.
6. Воробьев А. С., Бутаев Т. Д. Клиническая эхокардиография у детей и подростков. — М.: Специальная литература, 1999. — 422 с.
7. КельмансонИ. А. Синдром внезапной смерти грудных детей: факторы, гипотезы, перспективы // Российский вестник пе-ринатологии и педиатрии. — 1996. — № 1. — С. 50-55.
8. Клиорин А. И., Тиунов А. А. Функциональная неравнозначность эритроцитов. — Л.: Медицина,1974. — 148 с.
9. Манухина Е. Б., Малышев И. Ю., Архипенко Ю. В. Оксид азота в сердечно-сосудистой системе: роль в адаптационной защите // Вестник РАМН. — 2000. — № 4. — С. 16-21.
10. НагаеваЕ. В., Ширяева Т. Ю. «Внутриутробное программирование» гормонально-метаболических процессов и задержки внутриутробного развития // Проблемы эндокри-ногологии. — 2010. — № 6. — С. 32-40.
11. Особенности адаптации новорожденных детей с задержкой внутриутробного развития / Евсюкова И. И. [и др.] // Журнал акушерства и женских болезней. — 2003. — Т. 52, № 4. — С. 23-27.
12. Особенности ремоделирования правых и левых отделов сердца у больных хронической обструктивной болезнью легких и легочным сердцем / Струтынский А. В. [и др.] // Сердечная недостаточность. — 2007. — Т. 6, № 44. — С. 284-288.
13. ПраховА. В., АльбицкаяЖ. В., ГиршовичЮ. Д. Функциональное состояние сердца у новорожденных детей с различными вариантами сочетанной перинатальной патологии // Детские болезни сердца и сосудов. — 2004. — № 3. — С. 60-64.
14. Роль свободного и депонированного оксида азота в адаптации к гипоксии сердечно-сосудистой системы / Манухина Е. Б. [и др.] // Регионарное кровообращение и циркуляция. — 2004. — № 3. — С. 4-11.
15. Сидоров А. Г. Морфологические основы электрической нестабильности миокарда у новорожденных, перенесших перинатальную гипоксию // Вестник аритмологии. — 2000. — № 18. — С. 57-60.
16. Третьякова М. Б. Мелатонин и функциональная активность тромбоцитов у новорожденных детей с задержкой внутриутробного развития: автореф. дис... канд. мед. наук. — СПб., 2006. — 21 с.
17. Циклические превращения оксида азота в организме млекопитающих / Реутов В. П. [и др.]. — М.: Наука, 1997. — 156 с.
18. Черняк Н. Б. Биохимия эритроцитов. — Л.: Медицина, 1976. — 189 с.
19. ШкольниковаМ. А. Сердечно-сосудистые заболевания детского возраста на рубеже XXI века // Consilium Medicum. — 1999. — Т. 1, № 6. — С. 2-6.
20. ШкольниковаМ. А., Осокина Г. Г., Абдулатипова И. В. Анализ закономерностей распространенности, заболеваемости, смертности и структуры сердечно-сосудистой патологии у детей // Экология человека. — 2003. — № 2. — С. 23-28.
21. Эндотелиальная дисфункция: гомоцистеин и оксид азота у беременных групп высокого риска. Современный подход терапии. Роль фолиевой кислоты / Джобаве Э. М. [и др.] // Проблемы репродукции. — 2010. — Т. 16, № 6. — С. 98-103.
22. Auger W. Pulmonary hypertension and cor pulmonale // Current Opinon in Pulmohary Medicine. — 1995. — Vol. 1. — P. 303-312.
23. Bardsley P., Everly R., Horward P. Hypoxic cor pulmonale // Reiew. Hers. — 1986. — Vol. 11, N 3. — P. 155-168.
24. Barker D. J. The malnourished baby and infant // Br. Med. Bull. — 2001. — Vol. 60. — P. 69-88.
25. BerlettB. S., StadtmanE. R. Protein oxidation in aging, disease, and oxidative stress // J. Biol. Chem. — 1997. — Vol. 272. — P.20313-20316.
26. Effect of Intrauterine Growth Restriction on the Number of Cardio-myocytes in Rat Hearts / Corstius Hugo, Brandt Zimanyi [et al.] // Pediatric Research. — 2005. — Vol. 57, N 6. — P. 796-800.
27. Hypoxia or nutrient restriction during pregnancy in rats leads to progressive cardiac remodeling and impairs postischemic
recovery in adult male offspring / Yi Xu [et al.] // The FASEB Journal. — 2006. — Vol. 20. — P. 1251-1253.
28. Impaired deformability of erythrocytes and neutrophils in children with newly diagnosed insulin-dependent diabetes melli-tus / Linderkamp O. [et al.] // Diabetologia. — 1999. — Vol. 42, № 7. — P. 865-869.
29. Moncada S., PalmerR. M. I., Higgs E. A. Nitric oxide: physiology, athophysiology, and pharmacology // Pharmacol. Rev. — 1991. — Vol. 44. — P. 109-142.
30. Nato Takanfshi, Hiroshi Nishida, Toshihiko Arai. Abnormal cardiac histology in severe intrauterine growth retardation infants // Pediatrics International. — 1995. — Vol. 37, N 3. — P. 341-346.
31. Nitric oxide synthase (NOS) in the human umbilical cord vessels. An immunohistochemical study / Dikranian K. [et al.] // Acta Histochem. — 1994. — Vol. 96. — P. 145-149.
32. Radi R., Cassina A., Hodara R. Nitric oxide and peroxyntrite intereractions with mitochondria // Biol. Chem. — 2002. — Vol. 383. — P. 401-409.
33. Schwartz S. M. Cell death and caspase cascade // Circulation. — 1998. — Vol. 97. — P. 227-229.
MECHANISMS OF INFRINGEMENTS OF FUNCTIONS OF CARDIOVASCULAR SYSTEM AT NEWBORNS WITH INTRAUTERINE GROWTH RETARDATION (IUGR) AND THE REMOTE CONSEQUENCES
Andreeva A. A., Yakushenko N. S., Oparina T. I.
■ Summary: According to actual evidence, the newborns with intrauterine growth retardation (IUGR) suffer from cardiac muscle dysfunction because of cardiac muscle cells damage cause by free-radicals nitrogen oxide (NO) play's important role in this process and microcirculation transgression. It is proved that it is necessary to administrate antioxidant end cardiometabolic drags to patient with IUGR.
■ Key words: hypoxia; intrauterine growth retardation; cardiovascular system; nitrogen oxide (NO); microcirculation.
■ Адреса авторов для переписки-
Андреева Анна Алексеевна — к. м. н, с. н. с, отделение физиологии и патологии новорожденных НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта СЗО РАМН.
199034 Менделеевская линия, д. 3. Санкт-Петербург, Россия. E-mail: [email protected].
Якушенко Наталья Сергеевна — аспирант, отделение физиологии и патологии новорожденных НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта СЗО РАМН.
199034 Менделеевская линия, д. 3. Санкт-Петербург, Россия. E-mail: [email protected].
Опарина Татьяна Ивановна — к. б. н, с. н. с, лаборатории биохимии НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта СЗО РАМН. 199034 Менделеевская линия, д. 3. Санкт-Петербург, Россия. E-mail: [email protected].
Andreeva Anna Alekseevna — PhD, Depatment of Physiology and Patology of newborns, D. O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology. Mendeleevskaia Line, 3. 199034 Russia St.-Petersburg. E-mail: [email protected].
Yakushenko Natalya Sergeevna — aspirant, Depatment of Physiology and Patology of newborns, D. O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology .
Mendeleevskaia Line, 3. 199034 Russia St.-Petersburg. E-mail: [email protected].
Oparina Tatiana Ivanovna — PhD, lab of biochemistry, D. O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology. Mendeleevskaia Line, 3. 199034 Russia St.-Petersburg. E-mail: [email protected].
