CC BY
11REVIEWS
ОБЗОРЫ
Научный обзор
https://doi.org/10.36233/0372-9311-323
Механизмы формирования толерантности ToN-подобных рецепторов под действием микробных лигандов
Булгакова И.Д.1 2Н, Свитич О.А.1 2, Зверев В.В.1 2
1Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова, Москва, Россия; 2Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова, Москва, Россия
Аннотация
Некоторые микроорганизмы способны формировать толерантность. С одной стороны, это позволяет патогенным микробам ускользать от иммунного надзора, с другой стороны — даёт возможность представителям микробиоты колонизировать различные биотопы и выстраивать симбиотические отношения с макроорганизмом. Сложные регуляторные взаимодействия врождённого и адаптивного иммунитета, а также стимуляция антигенами позволяют микробам управлять состоянием иммунологической толерантности. Важную роль в этом процессе играют клетки врождённого иммунитета, которые распознают компоненты микробов при помощи паттерн-распознающих рецепторов. Основным классом этих рецепторов являются ТоН-подобные рецепторы (TLRs). При этом, несмотря на универсальность активируемых сигнальных путей, можно наблюдать различные клеточные ответы при взаимодействии TLRs с представителями микробиоты и патогенными микробами, они также будут различаться при острой и хронической инфекции. Изучение механизмов формирования толерантности TLRs имеет большую ценность, поскольку эти рецепторы вовлечены в широкий спектр инфекционных и неинфекционных заболеваний, а также играют важную роль в развитии аллергических, аутоиммунных патологий и онкологических заболеваний. Понимание механизмов формирования толерантности TLRs может также внести существенный вклад в разработку препаратов на основе лигандов этих рецепторов для лечения и профилактики многих заболеваний.
Ключевые слова: Ш-подобные рецепторы, паттерн-распознающие рецепторы, иммунологическая толерантность, эндотоксин-индуцированная толерантность, врождённый иммунитет, микробиота, PAMps, эндотоксин, липополисахарид, обзор
Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Для цитирования: Булгакова И.Д., Свитич О.А., Зверев В.В. Механизмы формирования толерантности Toll-по-добных рецепторов под действием микробных лигандов. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2022;99(6):708-721. 00!: https://doi.org/10.36233/0372-9311-323
Review article
https://doi.org/10.36233/0372-9311-323
Mechanisms of Toll-like receptor tolerance induced by microbial ligands
Irina D. Bulgakova1, 2 Oksana A. Svitich1, 2, Vitaly V. Zverev1, 2
1I. Mechnikov Research Institute for Vaccines and Sera, Moscow, Russia; 2I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow, Russia
© Коллектив авторов, 2022
ОБЗОРЫ
Abstract
Some microorganisms can develop tolerance. On the one hand, it allows pathogenic microbes to escape immune surveillance, on the other hand, it provides the possibility to microbiota representatives to colonize different biotopes and build a symbiotic relationship with the host. Complex regulatory interactions between innate and adaptive immune systems as well as stimulation by antigens help microbes control and maintain immunological tolerance. An important role in this process belongs to innate immune cells, which recognize microbial components through pattern-recognition receptors. Toll-like receptors (TLRs) represent the main class of these receptors. Despite the universality of the activated signaling pathways, different cellular responses are induced by interaction of TLRs with microbiota representatives and pathogenic microbes, and they vary during acute and chronic infection. The research on mechanisms underlying the development of TLR tolerance is significant, as the above receptors are involved in a wide range of infectious and noninfectious diseases; they also play an important role in development of allergic diseases, autoimmune diseases, and cancers. The knowledge of TLR tolerance mechanisms can be critically important for development of TLR ligand-based therapeutic agents for treatment and prevention of multiple diseases.
Keywords: Toll-like receptors, pattern-recognition receptors, immunological tolerance, endotoxin-induced tolerance, innate immunity, microbiota, PAMPs, endotoxin, lipopolysaccharide, review
Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.
Conflict of interest. The authors declare no apparent or potential conflicts of interest related to the publication of this article.
For citation: Bulgakova I.D., Svitich O.A., Zverev V.V. Mechanisms of Toll-like receptor tolerance induced by microbial ligands. Journal of microbiology, epidemiology and immunobiology = Zhurnal mikrobiologii, epidemiologii i immunobiologii. 2022;99(6):708-721. DOI: https://doi.org/10.36233/0372-9311-323
Введение
Иммунологическая толерантность — это состояние, при котором не происходит активации лимфоцитов в присутствии определённого антигена. В соответствии с клонально-селекционной теорией Ф.М. Бернета, рецепторы лимфоцитов, распознающие антигены, распределены в популяции клональ-но, а реакция на связывание антигена зависит от степени зрелости этих лимфоцитов. Таким образом формируется толерантность к антигенам, попадающим в организм до наступления иммунологической зрелости [1-3]. Представители микробиоты начинают колонизировать организм новорождённого и образовывать уникальные микробные сообщества как раз в тот момент, когда созревание иммунной системы ещё не завершено [4]. Метаболиты и компоненты клеток представителей микробиоты, попадая в кровоток, меняют функциональную настройку иммунной системы хозяина, в том числе регулируют чувствительность рецепторов врождённого иммунитета, к которым относятся То11-подобные рецепторы (TLRs) [5].
Известны попытки объяснить механизмы изменения чувствительности этих рецепторов в рамках рецепторной, рецепторно-сигнальной и эпигенетической теорий [6], однако концепция, которая могла бы объединить все данные, полученные при исследовании толерантности TLRs, не сложилась. Более детальное изучение различных типов TLRs, их лигандов, активируемых внутриклеточных сигнальных путей, анализ генов, а также особенностей эпигенетической регуляции позволят раскрыть механизмы формирования толерантности ^Яз.
^Яз — это рецепторы врождённого иммунитета, способные распознавать PAMPs (пато-
ген-ассоциированные молекулярные структуры) и DAMPs (молекулярные фрагменты, ассоциированные с повреждениями). У человека выделены 10 типов TLRs: TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, TLR6, TLR10 относятся к рецепторам цитоплазматической мембраны, а TLR3, TLR7, TLR8 и TLR9 располагаются на эндолизосомальной мембране [7, 8]. После связывания лиганда TLRs образуют гомо- или гетеро-димеры, происходит рекрутирование компонентов сигнальных путей, которые включают в себя адап-терные белки, киназы и факторы транскрипции. Схема сигнальных путей TLRs представлена на рис. 1 [7, 9, 10]. Каждый сигнальный путь связан с образованием надмолекулярного организующего центра (supramolecular organizing centre — SMOC). Все TLRs, кроме TLR3, участвуют в активации MyD88-зависимого пути, в котором SMOC представлен миддосомой, в основе которой лежит цито-зольный адаптерный белок MyD88. Вовлечение этого сигнального пути приводит к активации факторов транскрипции АР-1, NF-kB, IRF5, в результате чего индуцируется экспрессия антимикробных факторов и медиаторов воспаления, а также осуществляется регуляция апоптоза [7, 11]. Через рецепторы TLR3 и TLR4 реализуются эффекты MyD88-независимо-го сигнального пути, центральным звеном которого является белок TRIF, который участвует в образовании другого SMOC — триффосомы. В результате вовлечения этого пути происходит активация транскрипционного фактора IRF3, ответственного за экспрессию интерферонов I типа. Кроме того, существуют и другие эффекты, связанные TLRs, которые присутствуют у неиммунных клеток [7, 11, 12].
Исходя из вышеописанного, можно сделать вывод, что TLRs являются полифункциональными
REVIEWS
LRR-домен | LRR domen
TLR4
TIR-домен | TIR domen Строение TIR | TIR structure
TLR4
TLR1, TLR2, TLR5, TLR6, TLR10
Миддосома | Myddosome
MyD88
IRAKs
Миддосома | Myddosome +
TRAM
TRAM
TRIFtbki rpk3 TRIF
Триффосомы | Triffosome + +
TRAF3 +
IRF3
I
!F3
TRAF6 pellino
присоединение recruitment
превращение transformation
1+
IKK
I ..
NF-kB
активация activation
Рис. 1. Сигнальные пути TLRs, сборка миддосомы и триффосомы. Красными стрелками указаны возможные механизмы формирования толерантности на уровне образования SMOCs. Fig. 1. TLR signaling pathways, myddosome and triffosome assembly. Red arrows show the possible mechanisms underlying tolerance development at the SMOC level.
и существуют определённые механизмы, позволяющие «переключать» клеточные ответы в различных условиях. При этом, за некоторым исключением, тип лиганда значения не имеет. Среди лигандов ТЪЯ есть экзогенные и эндогенные вещества. Экзогенные лиганды (РАМР8) представлены липопо-лисахаридом (ЛПС), пептидогликаном, тейхоевы-ми и липотейхоевыми кислотами, флагеллином, зимозаном, ДНК и РНК вирусов, аналогами ну-клеозидов и др. Некоторые типы рецепторов преимущественно чувствительны к компонентам определённых микробов: грамположительных (ТЪЯ1,
и грамотрицательных (^Я4, бактерий, вирусов (ТЪЮ, TLR9), про-
стейших и грибов (!ЪЯ1, TLR2, В качестве
эндогенных лигандов могут выступать различные DAMPs, например, белки теплового шока (№р60, №р70, №р9б), дефензины, фибриноген [13, 14].
Несмотря на огромный спектр лигандов, до сих пор точно не известно, почему в одних случаях возникает ответ на стимуляцию TLRs, а в других нет, какие механизмы регулируют эти процессы,
играет ли роль природа лиганда, его количество, частота стимуляции TLRs, тип клеток и т.д. Попробовать ответить на эти вопросы можно, изучив более подробно такое явление, как толерантность TLRs.
Толерантность TLRs
Толерантность TLRs — это отсутствие или снижение эффектов от стимуляции TLRs. Ранние исследования на моделях in vivo привели к ошибочному предположению, что лихорадка может являться показателем чувствительности TLRs к эндотоксинам, в связи с чем механизм развития толерантности TLRs рассматривался как десенсибилизация этих рецепторов. С открытием конкретных механизмов передачи внутриклеточных сигналов вследствие ли-гирования TLRs стало очевидно, что толерантность развивается не из-за десенсибилизации рецепторов, а благодаря изменённой реакции на стимуляцию. Впервые это было продемонстрировано на примере TLR4, а в качестве лиганда использовали эндотоксин [15]. Наблюдаемый феномен обозначили термином «ЛПС-индуцированная толерантность», однако
ЖУРНАЛ МИКРОБИОЛОГИИ, ЭПИДЕМИОЛОГИИ И ИММУНОБИОЛОГИИ. 2022; 99(6)
DOI: https://doi.org/10.36233/0372-9311-323 ОБЗОРЫ
это не единственный лиганд, способный формировать состояние толерантности ТЬЯз, поэтому далее в статье будет использован термин «индуцированная толерантность». Регуляция по принципу обратной отрицательной связи обеспечивает снижение выброса провоспалительных цитокинов, что необходимо для того, чтобы длительное или повторное воздействие лигандов ^Яз не приводило к неконтролируемому или несоответствующему воспалению с последующим повреждением тканей [15, 16].
Таким образом, произошло расширение ре-цепторной теории толерантности ^Яз до ре-цепторно-сигнальной. Однако со временем были обнаружены специфические для генов регулятор-ные механизмы, позволяющие модифицировать ^Я-индуцированный клеточный ответ. В эксперименте длительное воздействие ЛПС приводило к различным изменениям хроматина, в связи с чем были выделены два класса генов: толеризуемые и нетолеризуемые. Это открытие дало начало новой теории формирования толерантности ^Яз — эпигенетической [15]. Таким образом, индуцированная толерантность ^Яз представляет собой глобальный сдвиг транскрипции от провоспалительного к противовоспалительному ответу при сохранении защитной функции врождённого иммунитета в кон-
тексте хронической или продолжающейся инфекции, но этот процесс не универсален и избирателен из-за большого разнообразия паттернов экспрессии цитокинов. Схема индуцированной толерантности ^Яз представлена на рис. 2.
Закономерность заключается лишь в том, что, чем сильнее изначальная активация генов, тем эффективнее индуцированная толерантность [15-17]. При этом предполагается, что ответ клетки на стимуляцию ТЬЯз реализуется по принципу «все или ничего», однако пороговое значение сигнала, необходимое для вовлечения компонентов сигнальных путей, является величиной непостоянной и регулируется SMOCs [7, 11, 18]. Например, анализ отдельных клеток после стимуляции ^Яз различными дозами РАМРз продемонстрировал, что скорость индуцированной транслокации NF-кB в ядро не зависит от количества лиганда. Увеличение дозы лишь изменяет процент клеток, которые допускают транслокацию NF-кB [19].
Стоит отметить, что толерантность ^Яз является обратимой. Модификация хроматина в толери-зованных генах позволяет сохранить изменённую реакцию на повторную стимуляцию клеток, но эти изменения обратимы со временем или в ответ на конкурирующие сигналы [15, 20]. Примером обра-
ИНДУЦИРОВАННАЯ ТОЛЕРАНТНОСТЬ TLR INDUCED TOLERANCE
ПЕРЕКРЕСТНАЯ ТОЛЕРАНТНОСТЬ CROSS-TOLERANCE
Длительное воздействие лигандом Prolonged ligand stimulation
TLR
Толеризуемые гены Tolerizeable genes
Супериндуцированное
состояние генов Superinduced gene state
Сдвиг транскрипции Transcription changes
Нетолеризуемые гены Non-tolerizeable genes
Сохранение эффектов от стимуляции ^Rs TLR stimulation effect
Провоспалительный ответ Pro-inflammatory cell response
Длительное воздействие
одним лигандом Prolonged ligand stimulation
Однократное воздействие
другим лигандом Another ligand pretreatment
tlr,
#%
Толеризуемые гены сигнального пути TLRx Tolerizeable genes of the TLRx signalling pathway
Индуцированная толерантность Induced tolerance
Общие толеризуемые гены Common tolerizeable genes
Частичный клеточный ответ Partial cell response
Толеризуемые гены сигнального пути TLRy Tolerizeable genes of the TLRy signalling pathway
Клеточный ответ Cell response
Противоспалительный ответ Anti-inflammatory cell response
Снижение эффективности провоспалительного ответа при лигировании TLRy Decrease in the effectiveness of the pro-inflammatory cell response after TLRy ligation
Рис. 2. Упрощённая схема формирования индуцированной и перекрестной толерантности TLRs. Fig. 2. Simplified schematic diagram of induced and cross TLR tolerance.
REVIEWS
тимости индуцированной толерантности являются исследования in vivo макрофагов мышей, толеризо-ванных ЛПС. После обработки гранулоцитарно-ма-крофагальным колониестимулирующим фактором или интерфероном-у с последующей инъекцией второй дозы ЛПС у таких мышей наблюдалось частичное восстановление фактора некроза опухоли-а (ФНО-а) и интерейкина (ИЛ) 10, но не до уровня контрольной группы [21].
При изучении компонентов сигнальных путей, связанных с разными TLRs, было открыто такое явление, как перекрёстная толерантность — феномен, при котором предварительное воздействие одного лиганда TLR индуцирует толерантность к воздействию лигандами на другие типы TLRs. При этом реализация этого вида толерантности возможна только между рецепторами, активация которых приводит к вовлечению одних и тех же начальных компонентов сигнальных путей [6, 22-24]. Схема формирования перекрестной толерантности TLRs представлена на рис. 2.
В случае, если лигирование TLRs приводит к вовлечению разных адаптерных белков, но при этом в конечном итоге активируются одни и те же факторы транскрипции, можно наблюдать эффект, противоположный толерантности, — прайминг, т.е. усиление клеточного ответа. Такой феномен согласуется с идеей, что SMOCs могут регулировать пороговое значение сигнала [6, 23, 24].
Перекрёстная толерантность не обязательно бывает такой же эффективной, как толерантность, вызванная повторным воздействием на один тип TLRs, т.е. аутотолерантность. Например, клетки, обработанные сначала активируемым макрофагами липопептидом 2 — лигандом TLR2 (MALP-2), не отвечают на последующую стимуляцию ЛПС (лигандом TLR4), а клетки, предварительно обработанные ЛПС, не отвечают на стимуляцию липо-тейхоевой кислотой (лигандом TLR2) или флагел-лином (лигандом TLR5). Однако предварительная обработка клеток липотейхоевой кислотой, ЛПС и CpG (лигандом TLR9) приводила к индуцированной аутотолерантности каждого TLRs к этим лиган-дам, но перекрестную толерантность индуцировали именно липотейхоевая кислота и ЛПС, но не CpG. Эти данные указывают на то, что перекрёстная толерантность TLRs реализуется посредством разных механизмов [23].
Такой избирательный характер перекрёстной толерантности позволяет сохранить адекватный иммунный ответ на определённые патогены, особенно это имеет значение в контексте противовирусного иммунного ответа. Например, синтез ФНО-а инги-бируется в макрофагах, толерантных ко всем тестируемым лигандам TLRs, однако синтез других ци-токинов, таких как ИЛ-6, ингибируется в клетках, толерантных за счёт лигирования TLR4 и TLR3, а
синтез интерферона-в1 — в клетках, толеризуемых лигандами и Отсутствие репрессии ге-
нов, отвечающих за синтез интерферона-в1 в клетках, толеризуемых лигандом ^Ю, может отражать важность интерферонов в противовирусном иммунном ответе. Точно так же синтез хемокинов СХ^9 и СХ^10 макрофагами с толеризованными коррелирует с ролью этих факторов в привлечении CD8+-Т-клеток к участкам вирусной инфекции. Повторная стимуляция или толерантных клеток индуцирует экспрессию генов ИЛ-10 на уровнях, сравнимых со стимуляцией наивных макрофагов, а предварительная обработка клеток ли-гандами и приводит к снижению синтеза ИЛ-10 [16].
Ранее уже упоминалось, что основными теориями формирования толерантности TLRs являются рецепторно-сигнальная и эпигенетическая. Однако, в связи с большим объёмом новой информации о механизмах формирования толерантности TLRs, этот феномен уже не укладывается в рамки одной концепции, поэтому далее будут рассмотрены отдельные конкретные механизмы, о которых известно на сегодняшний день.
Регуляторные механизмы формирования
толерантности TLRs на этапе доставки лиганда к рецептору
Для взаимодействия лиганда с некоторыми TLRs необходимы дополнительные компоненты. Соответственно, развитию толерантности способствует как дефицит этих компонентов, так и их избыток. При этом механизмы формирования толерантности будут различными. В первом случае активация компонентов сигнальных путей не происходит из-за нарушения образования рецепторного комплекса, во втором развивается индуцированная толерантность. Как было описано ранее, индуцированная толерантность TLRs напрямую связана с предшествующей активацией этих рецепторов и супериндуцированным состоянием генов [15-17]. Внеклеточный ЛПС-связывающий белок образует прямые контакты с бактериями и изменяет наружную мембрану таким образом, чтобы облегчить экстракцию ЛПС. ЛПС-связывающий белок переносит ЛПС на заякоренный и связанный с ко-рецептор CD14. В активации также участву-
ют молекулы MD-2. Таким образом, активный ре-цепторный комплекс состоит из ЛПС, CD14
и MD-2, где CD14 усиливает эндоцитоз [25-
28]. В эксперименте с ИЛ-27, который стимулирует экспрессию и продукцию растворимого CD14, было показано, что ИЛ-27 предотвращает развитие толерантности к ЛПС. Однако выявлено также, что повышенная базальная экспрессия связанного с мембраной CD14 может способствовать CD14-опосредованному эндоцитозу и отвечать за
ОБЗОРЫ
¿SCD-14
i.sCD-14
lps
tlr4
lps
tlr4
md-2 cd14i
md2
CD14T
I
Индуцированная толерантность Induced tolerance
Индуцированная толерантность Induced tolerance
TsCD14 • ••
tlr4
TlL-27
md2
cd14i
TsCD14 TlL-27
• ••
lps
tlr4
md-2
CD14T
> t l
ТФНО-а ¿ФНО-а
TTNF-а ¿TNF-а
Рис. 3. ИЛ-27 повышает экспрессию растворимого CD14 (sCD14), что приводит к полному восстановлению чувствительности TLR4 к ЛПС на клетках с низким уровнем экспрессии мембранного CD14 (слева), вследствие чего наблюдается повышение синтеза ФНО-а. Клетки с высоким уровнем экспрессии мембранного CD14 (справа) сохраняют состояние ЛПС-индуцированной толерантности, несмотря на присутствие ИЛ-27, что проявляется низким уровнем
продукции ФНО-а.
Fig. 3. IL-27 enhances the expression of soluble CD14 (sCD14), resulting in the completely recovered TLR4 sensitivity to LPS in the cells with a low expression level of membrane CD14 (on the left) and causing the increased production of TNF-а. The cells with high levels of membrane CD14 expression (on the right) retain a state of LPS-induced tolerance, despite the presence of IL-27, which is manifested in low production levels of TNF-а.
сохранение толерантности к ЛПС в присутствии ИЛ-27. Схема описанного эксперимента представлена на рис. 3 [29].
Ещё одним примером является особенность эпителия кишечника. Эти клетки имеют апикальную, базальную и латеральную поверхности и экс-прессируют ^Яз. В то время как базолатеральная стимуляция мобилизует воспалительный
каскад, апикальная стимуляция доставляет
отрицательные сигналы, которые ограничивают воспалительные реакции на последующую базола-теральную стимуляцию ^Яз (рис. 4). С одной стороны, это способствует поддержанию гомеостаза, а с другой — может являться одним из механизмов толерантности ^Яз к представителям микробиоты кишечника [30, 31].
Регуляторные механизмы формирования толерантности TLRs на этапе взаимодействия лиганда с рецептором
К данным механизмам можно отнести взаимодействие ^Яз с антагонистами и нарушение образования рецепторного комплекса. Здесь имеет значение не только тип рецептора, но и природа лиганда. Особое значение этот механизм регуляции имеет для TLR4. Во-первых, этот рецептор участвует как в MyD88-зависимом, так и в MyD88-независимом пути передачи, что означает различные конечные эффекты в результате их активации. Во-вторых, как указывалось выше, для активации MyD88-независимого пути через TLR4 необходимы также молекулы MD-2 и корецептор CD14 [32, 33]. Существуют микробные антагони-
REVIEWS
Бактериальная ДНК | Bacterial DNA
TLR9
TLR9
Бактериальная ДНК | Bacterial DNA
Рис. 4. Механизм подавления базолатеральной стимуляции TLR9 апикальной передачей сигналов TLR9.
Fig. 4. Mechanism of suppression of basolateral TLR9 stimulation by apical delivery of TLR9 signais.
сты TLR4, которые способны избирательно блокировать активацию поверхностного TLR4 благодаря длинным алифатическим цепям жирных кислот, которые попадают в полость связывания MD-2. К таким лигандам относятся ЛПС фотосинтезиру-ющих бактерий Rhodobacter sphaeroides, обитающих на дне озёр, а также ЛПС цианобактерий. После введения этих антагонистов TLR4 или их синтетических аналогов последующее лигирование TLR4 ЛПС от Escherichia coli O111:B4 не приводило к активации внутриклеточных сигнальных путей. Таким образом, подобные антагонисты TLR4 уменьшают димеризацию комплексов TLR4-MD-2-агонист, тем самым предотвращая активацию TLR4, а также ингибируют нижестоящие внутриклеточные сигнальные пути [34].
Подобный механизм формирования толерантности существует и для TLR2. Стафилококковый суперантигенподобный протеин 3 (SSL3) окружает карман для связывания липопептидов на экто-домене TLR2, предотвращая доступ агонистов к полости рецептора, а также нарушает рекрутирование нижестоящего адаптерного белка благодаря ограничению конформационных изменений, возникающих уже после взаимодействия TLR2 с липопептидом [35].
В качестве ещё одного примера можно привести несколько исследований, раскрывающих механизмы формирования толерантности к представителям микробиоты. Комменсальные бактерии часто имеют изменённую структуру ЛПС, в связи
с чем он хуже распознаётся TLRs. Некоторые виды Bacteroides обычно содержат структуры пентааци-лированного и монофосфорилированного липида А в качестве доминирующего компонента ЛПС. Эти структуры слабо активируют TLR4-зависимые воспалительные реакции. В соответствии с идеей, что минимизация передачи сигналов TLR4 является важным аспектом комменсализма, подавляющее большинство представителей Bacteroides, присутствующих в кишечнике человека, кодирует фермент LpxF, который отвечает за образование монофосфорилированного липида A [36, 37].
При изучении рассеянного склероза обнаружено, что концентрация L654 (лиганда TLR2), источником которого являются представители микробиоты, значительно понижена в крови у таких пациентов. В ходе дальнейшего изучения этого явления было выдвинуто предположение, что продукты, полученные от микробиоты, такие как L654, способны попадать в системный кровоток и вызывать состояние относительной толерантности TLRs. Таким образом, когда циркулирующие уровни компонентов микробиоты недостаточны, нормальная индукция толерантности TLRs может быть недостаточной, что приводит к более низкому порогу активации TLR2, в связи с чем большее количество клеток будет продуцировать провоспалительные цитокины. Это может способствовать развитию аутовоспалительных заболеваний, таких как рассеянный склероз [38, 39].
Регуляторные механизмы формирования толерантности TLRs на этапе образования SMOCs
События, происходящие в клетке после лиги-рования TLRs, видимо, гораздо сложнее, чем представлялось изначально. Каждый сигнальный путь связан с образованием SMOC. Предполагается, что эти структуры могут способствовать амплификации сигнала для достижения порогового значения и определять специфичность клеточных ответов. В передаче сигналов от TLRs участвуют две разновидности SMOCs — миддосома (основным компонентом которой является белок MyD88) и триффо-сома (структура, центральным звеном которой является белок trif) [7, 10, 11, 17, 40].
Сборка миддосом вследствие активации TLR2, TLR4 и TLR9 происходит с участием адаптерного белка MAL, который обеспечивает взаимодействие с белком MyD88, в результате чего происходит рекрутирование в миддосому киназ семейства IRAK, а затем и TRAF6. Передача сигнала по MyD88^-висимому пути через остальные TLRs и сборка миддосом происходят аналогичным образом, но без участия адаптерного белка MAL, хотя внутриклеточные события, происходящие после лигирования некоторых рецепторов, ещё изучены недостаточно [7, 9, 11].
ОБЗОРЫ
Триффосома образуется после активации TLR3, что рекрутирует адаптерный белок TRIF, а затем присоединяется убиквитинлигаза TRAF3 и активируется киназа TBK1 [9, 11, 34]. Активация TLR4 не всегда приводит к образованию триффосо-мы. По всей видимости, для реализации этого пути необходим эндоцитоз TLR4. Вероятно, этот процесс обеспечивает активный рецепторный комплекс, который состоит из TLR4, CD14 и MD-2, где CD14 как раз обеспечивает эндоцитоз TLR4. Адаптерный белок TRAM взаимодействует с TRIF, что приводит к рекрутированию в триффосому TRAF6 [7, 9, 11, 27-29, 34].
Некоторые патогенные микробы используют факторы вирулентности на основе белков, чтобы нарушать активацию внутриклеточных сигнальных путей, воздействуя на компоненты SMOCs. Нижеописанные мишени обозначены на рис. 1. Например, всё большее количество бактерий и вирусов кодируют белки, содержащие TIR-домен, которые непродуктивным образом взаимодействуют с компонентами миддосомы. Механизмы, лежащие в основе этих непродуктивных взаимодействий, чётко не определены, но мутантные штаммы, у которых отсутствуют белки, содержащие TIR-домен, вызывают сильные воспалительные реакции и являются авирулентными [41-43].
Дополнительная стратегия, используемая патогенными микробами для подавления передачи сигналов TLRs, заключается в кодировании про-теаз. В качестве примера можно привести вирусы гепатита С и Коксаки, которые кодируют протеазы, расщепляющие TRIF, что приводит к ингибирова-нию передачи сигнала от TLR3 [7].
Поскольку разные TLRs задействуют разные комбинации адаптерных молекул, ответ на специфические агонисты TLRs отражает комбинацию ферментов и субстратов, которые рекрутируются на специфический рецептор/адаптерный комплекс. Некоторые патогенные бактерии и вирусы способны воздействовать сразу на несколько субстратов, в связи с чем сложно выделить отдельные эффекты и отследить их роль в формировании толерантности TLRs [7].
Для более детального изучения таких механизмов больше подходят модели с нокаутом определённых генов. Что касается триффосомы, в качестве примера можно привести мышей с нокаутом TRIF. Этот дефект проявляется нарушением индукции интерферона-Р и активации IRF-3 в ответ на агонисты TLR3 и TLR4. Примером формирования индуцированной толерантности на уровне миддосомы являются белки, действующие как убиквитинлигаза (TRAF6), и непосредственно убиквитинлигазы E3 pellino-1 и -2, которые способны перекрывать активность TRAF6. Клетки, лишённые всех трёх этих ферментов, дефектны
в плане синтеза ИЛ-1. Клетки, лишённые только TRAF6, не являются дефектными для этих ответов. Кроме того, мутанты TRAF6, лишённые ферментативной активности, сохраняют способность опосредовать быстрые транскрипционные ответы, управляемые миддосомами, но эти ответы не могут быть устойчивыми [44, 45].
Таким образом, конкретные механизмы формирования толерантности на этапе образования SMOCs изучены недостаточно, но миддосомы и триффосо-мы могут быть потенциальными мишенями в развитии индуцированной толерантности с целью ухода патогенных микробов от иммунного ответа.
Регуляторные механизмы формирования толерантности TLRs за счёт воздействия на факторы транскрипции и репрессии генов
Многие исследования подтверждают важность NF-kB в индукции воспалительных генов. Толерантность TLRs преимущественно обусловлена ауторегуляцией NF-kB, при этом тип лиганда значения не имеет. Гены, репрессированные во время толерантности, в значительной степени связаны с NF-кВ-зависимой транскрипцией, в то время как мотивы IRF и B-ZIP избыточно представлены в промоторах генов, которые супериндуцированы в толерантных клетках. Вероятно, в этом и заключается ключевая роль фактора транскрипции NF-kB в качестве активатора провоспалительных генов всех TLRs и индукции их толерантности [15, 17, 46, 47]. Например, белки вируса гепатита С способны подавлять ядерную транслокацию NF-kB в дендритных клетках [48]. Индуцировать толерантность также возможно путём воздействия и на другие факторы транскрипции [7, 49].
Как уже упоминалось ранее, при развитии индуцированной толерантности уровень цито-кинов и хемокинов снижался неоднородно, даже если уровень экспрессии их генов контролировался одними внутриклеточными механизмами. В связи с этим было выдвинуто предположение, что только часть генов способна репрессироваться в результате индуцированной толерантности TLRs. В пользу данной концепции свидетельствуют данные транскриптомного анализа, полученные после взаимодействия TLR4 с классическим лигандом — ЛПС. Обнаружены два класса генов: толеризуе-мые гены, которые репрессировались в процессе лигирования, и нетолеризуемые гены, которые не репрессировались [15, 50, 51]. Функциональная классификация ЛПС-индуцибельных генов показала, что провоспалительные факторы относятся преимущественно к классу толеризуемых генов, в то время как гены, кодирующие антимикробные факторы, включая антимикробные пептиды и рецепторы-мусорщики, попадают в класс нетолери-зуемых [15].
Регуляторные механизмы формирования толерантности TLRs за счёт некодирующих РНК и модификации гистонов
В недавних исследованиях было выявлено, что некодирующие РНК (ncRNAs), такие как малые некодирующие молекулы РНК (miRs) и длинные некодирующие РНК (lncRNAs), могут модулировать иммунный ответ. Многие miRs активируются или ингибируются после взаимодействия ^^ с некоторыми лигандами. Эти miRs участвуют в регуляции сигнальных путей, воздействуя на MyD88, TRIF, и TRAF6, а также на ЖБ3, ОТ-кВ и
АР-1 [52]. Кроме того, секретируемые miRs способны проникать в микробные клетки, что, в свою очередь, может приводить к изменениям состава ми-кробиоты и иммунологической толерантности [53]. Известно, что экспрессия lncRNA повышается или понижается после взаимодействия лигандов с TLRs. Гены, кодирующие lncRNA, часто входят в число наиболее динамически регулируемых генов в TLR-активированных клетках и затем выступают в качестве положительных или отрицательных регуляторов этой активации [54].
Регуляторные механизмы формирования толерантности TLRs за счёт модификации гистонов также вызывают изменения в экспрессии генов во время толерантности к ЛПС [55, 56]. Исследования отдельных ЛПС-чувствительных генов предполагают, что промоторы генов также динамически регулируются, что приводит к толерантности. Например, триметилирование гистона Н3К4, связанное с транскрипцией, индуцируется на промоторах в ответ на стимуляцию ЛПС. Однако во время толерантности триметилирование Н3К4 больше не активируется на промоторах толеризуе-мых генов, например генов, отвечающих за синтез ИЛ-6, а скорее, индуцируется только на промоторах нетолеризуемых генов. Обработка паргили-ном, ингибитором Н3К4-деметилазы, способна снова приводить к метилированию Н3К4 на промоторе гена ИЛ-6 и снизить супрессию ИЛ-6 во время толерантности [55].
«Тренированный» врождённый иммунитет и индуцированная толерантность TLRs
Как было указано выше, индуцированная толерантность может быть обратимой, однако некоторые клетки способны сохранять «память», что наводит на мысль о том, что процессы формирования индуцированной толерантности могут иметь сходства с феноменом «тренированного» врождённого иммунитета. Косвенно об этом свидетельствуют данные, полученные при исследовании транскриптомных профилей макрофагов, вышедших из толерантного состояния. Они принимали гибридное состояние, т.е. сохраняли особенности M1 и M2 [7, 57-59].
REVIEWS
Общность между механизмами толерантности и тренированным врождённым иммунитетом состоит в том, что оба, по-видимому, регулируются на уровне генов цитокинов, что косвенно подтверждается заметными модификациями гистонов. Однако остаётся неясным, как эти два феномена, отвечающие, по сути, за противоположные эффекты, связаны друг с другом, какие конкретные внутриклеточные события ассоциированы с тренированным врождённым иммунитетом, а какие — с индуцированной толерантностью. Причины, условия, метаболические изменения клетки, а также механизмы регуляции этих процессов нуждаются в дальнейшем изучении [15].
Заключение
В последние годы расширилось представление о молекулярных механизмах, связанных с сигнальными путями TLRs, тем не менее исследование этих рецепторов до сих пор является новой областью с большим потенциалом для клинического применения. На сегодняшний день достаточно большое количество препаратов, мишенью которых являются TLRs или нижестоящие компоненты сигнальных путей, проходят различные этапы клинических испытаний [38, 60-63].
Однако механизмы индуцированной и перекрёстной толерантности, а также феномен тренированного врождённого иммунитета ещё изучены недостаточно, чтобы быть уверенными в отсутствии нежелательных эффектов, которые могут проявиться со временем или при определённых условиях. Современные исследования толерантности TLRs освещают лишь отдельные фрагменты её регуляции. Для формирования более целостного представления сути данного процесса необходимы дальнейшие исследования.
СПИСОК ИСТОЧНИКОВ
1. Козлов В.А. Иммунная парадигма и иммуносупрессорная доминанта в патогенезе основных заболеваний современного человека. Бюллетень Сибирской медицины. 2019; 18(1): 7-17. https://doi.org/10.20538/1682-0363-2019-1-7-17
2. Burnett D.L., Reed J.H., Christ D., Goodnow C.C. Clonal redemption and clonal anergy as mechanisms to balance B cell tolerance and immunity. Immunol. Rev. 2019; 292(1): 61-75. https://doi.org/10.1111/imr.12808
3. Hodgkin P.D. Modifying clonal selection theory with a probabilistic cell. Immunol. Rev. 2018; 285(1): 249-62. https://doi.org/10.1111/imr.12695
4. Джафарова К.А., Джафаров Э.М. Роль микробиоты в иммунитете и воспалении. Биомедицина (Баку). 2020; 18(3): 4-9. https://doi.org/10.24411/1815-3917-2020-11811
5. Belkaid Y., Harrison O.J. Homeostatic immunity and the micro-biota. Immunity. 2017; 46(4): 562-76. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2017.04.008
6. Николаева А.М., Максимчик П.В., Пащенков М.В. Сравнительная характеристика макрофагов, толерантных к агонистам рецепторов NOD1 и TLR4. Иммунология. 2021; 42(2): 102-11.
https://doi.org/10.33029/0206-4952-2021-42-2-102-111
ОБЗОРЫ
7. Fitzgerald K.A., Kagan J.C. Toll-like receptors and the control of immunity. Cell. 2020; 180(6): 1044-66. https://doi.org/10.1016/jxell.2020.02.041
8. Mukherjee S., Huda S., Sinha Babu S.P. Toll-like receptor polymorphism in host immune response to infectious diseases: A review. Scand. J. Immunol. 2019; 90(1): e12771. https://doi.org/10.1111/sji.12771
9. Kawai T., Akira S. TLR signaling. Semin. Immunol. 2007; 19(1): 24-32. https://doi.org/10.1016/j.smim.2006.12.004
10. Gay N.J., Symmons M.F., Gangloff M., Bryant C.E. Assembly and localization of Toll-like receptor signalling complexes. Nat. Rev. Immunol. 2014; 14(8): 546-58. https://doi.org/10.1038/nri3713
11. Kagan J.C., Magupalli V.G., Wu H. SMOCs: supramolecular organizing centres that control innate immunity. Nat. Rev. Immmol. 2014; 14(12): 821-6. https://doi.org/10.1038/nri3757
12. Snyder M., Snyder G.A. Cobbling together the myddosome. Structure. 2020; 28(6): 598-600. https://doi.org/10.10167j.str.2020.05.006
13. Vidya M.K., Kumar V.G., Sejian V., Bagath M., Krishnan G., Bhatta R. Toll-like receptors: Significance, ligands, signaling pathways, and functions in mammals. Int. Rev. Immunol. 2018; 37(1): 20-36. https://doi.org/10.1080/08830185.2017.1380200
14. Азбукина Н.В., Астахова А.А., Гориянов С.В., Чистяков В.В., Сергеева М.Г. Влияние высоко- и низкомолекулярной гиалуроновой кислоты на высвобождение омега-3 и омега-6 кислот при активации Толл-подобных рецепторов в астроцитах. Биологические мембраны: Журнал мембранной и клеточной биологии. 2020; 37(2): 94-102. https://doi.org/10.31857/S0233475519060033
15. Foster S.L., Hargreaves D.C., Medzhitov R. Gene-specific control of inflammation by TLR-induced chromatin modifications. Nature. 2007; 447(7147): 972-8. https://doi.org/10.1038/nature05836
16. Butcher S.K., O'Carroll C.E., Wells C.A., Carmody R.J. Tolllike receptors drive specific patterns of tolerance and training on restimulation of macrophages. Front. Immunol. 2018; 9: 933. https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.00933
17. DeFelice M.M., Clark H.R., Hughey J.J., Maayan I., Kudo T., Gutschow M.V., et al. NF-kB signaling dynamics is controlled by a dose-sensing autoregulatory loop. Sci. Signal. 2019; 12(579): eaau3568. https://doi.org/10.1126/scisignal.aau3568
18. Latty S.L., Sakai J., Hopkins L., Verstak B., Paramo T., Ber-glund N.A., et al. Activation of Toll-like receptors nucleates assembly of the MyDDosome signaling hub. eLife. 2018; 7: e31377. https://doi.org/10.7554/eLife.31377
19. Sung M.H., Li N., Lao Q., Gottschalk R.A., Hager G.L., Fraser I.D. Switching of the relative dominance between feedback mechanisms in lipopolysaccharide-induced NF-kB signaling. Sci. Signal. 2014; 7(308): ra6. https://doi.org/10.1126/scisignal.2004764
20. Novakovic B., Habibi E., Wang S.Y., Arts R., Davar R., Meg-chelenbrink W., et al. ß-Glucan reverses the epigenetic state of LPS-induced immunological tolerance. Cell. 2016; 167(5): 1354-68.e14. https://doi.org/10.1016/j.cell.2016.09.034
21. Bundschuh D.S., Barsig J., Hartung T., Randow F., Döcke W.D., Volk H.D., et al. Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor and IFN-gamma restore the systemic TNF-alpha response to endotoxin in lipopolysaccharide-desensitized mice. J. Immunol. 1997; 158(6): 2862-71.
22. Dobrovolskaia M.A., Medvedev A.E., Thomas K.E., Cuesta N., Toshchakov V., Ren T., et al. Induction of in vitro reprogramming by Toll-like receptor (TLR)2 and TLR4 agonists in murine macrophages: effects of TLR "homotolerance" versus "he-terotolerance" on NF-kappa B signaling pathway components. J. Immunol. 2003; 170(1): 508-19. https://doi.org/10.4049/jimmunol.170.1.508
23. de Vos A.F., Pater J.M., van den Pangaart P.S., de Kruif M.D., van't Veer C., van der Poll T. In vivo lipopolysaccharide exposure of human blood leukocytes induces cross-tolerance to multiple TLR ligands. J. Immunol. 2009; 183(1): 533-42. https://doi.org/10.4049/jimmunol.0802189
24. Bagchi A., Herrup E.A., Warren H.S., Trigilio J., Shin H.S., Valentine C., et al. MyD88-dependent and MyD88-independent pathways in synergy, priming, and tolerance between TLR agonists. J. Immunol. 2007; 178(2); 1164-71. https://doi.org/10.4049/jimmunol.178.2.1164
25. Gioannini T.L., Teghanemt A., Zhang D., Coussens N.P., Dock-stader W., Ramaswamy S., et al. Isolation of an endotoxin-MD-2 complex that produces Toll-like receptor 4-dependent cell activation at picomolar concentrations. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2004; 101(12): 4186-91. https://doi.org/10.1073/pnas.0306906101
26. Lizundia R., Sauter K.S., Taylor G., Werling D. Host species-specific usage of the TLR4-LPS receptor complex. Innate Immun. 2008; 14(4): 223-31. https://doi.org/10.1177/1753425908095957
27. Park B.S., Song D.H., Kim H.M., Choi B.S., Lee H., Lee J.O. The structural basis of lipopolysaccharide recognition by the TLR4-MD-2 complex. Nature. 2009; 458(7242): 1191-5. https://doi.org/10.1038/nature07830
28. Zanoni I., Ostuni R., Marek L.R., Barresi S., Barbalat R., Barton G.M., et al. CD14 controls the LPS-induced endocytosis of Toll-like receptor 4. Cell. 2011; 147(4): 868-80. https://doi.org/10.1016/j.cell.2011.09.051
29. Petes C., Mintsopoulos V., Finnen R.L., Banfield B.W., Gee K. The effects of CD14 and IL-27 on induction of endotoxin tolerance in human monocytes and macrophages. J. Biol. Chem. 2018; 293(45): 17631-45. https://doi.org/10.1074/jbc.RA118.003501
30. Lee J., Gonzales-Navajas J.M., Raz E. The "polarizing-toleri-zing" mechanism of intestinal epithelium: its relevance to co-lonic homeostasis. Semin. Immunopathol. 2008; 30(1): 3-9. https://doi.org/10.1007/s00281-007-0099-7
31. Burgueno J.F., Abreu M.T. Epithelial Toll-like receptors and their role in gut homeostasis and disease. Nature reviews. Gas-troenterol. Hepatol. 2020; 17(5): 263-78. https://doi.org/10.1038/s41575-019-0261-4
32. Tidswell M., Tillis W., Larosa S.P., Lynn M., Wittek A.E., Kao R., et al. Phase 2 trial of eritoran tetrasodium (E5564), a toll-like receptor 4 antagonist, in patients with severe sepsis. Crit. Care Med. 2010; 38(1): 72-83. https://doi.org/10.1097/CCM.0b013e3181b07b78
33. Lucas K., Maes M. Role of the Toll Like receptor (TLR) radical cycle in chronic inflammation: possible treatments targeting the TLR4 pathway. Mol. Neurobiol. 2013; 48(1): 190-204. https://doi.org/10.1007/s12035-013-8425-7
34. Di Lorenzo F., De Castro C., Silipo A., Molinaro A. Lipopoly-saccharide structures of Gram-negative populations in the gut microbiota and effects on host interactions. FEMS Microbiol. Rev. 2019; 43(3): 257-72. https://doi.org/10.1093/femsre/fuz002
35. Koymans K.J., Feitsma L.J., Bisschop A., Huizinga E.G., van Strijp J., de Haas C., et al. Molecular basis determining species specificity for TLR2 inhibition by staphylococcal superanti-gen-like protein 3 (SSL3). Vet. Res. 2018; 49(1): 115. https://doi.org/10.1186/s13567-018-0609-8
36. Cullen T.W., Schofield W.B., Barry N.A., Putnam E.E., Rundell E.A., Trent M.S., et al. Gut microbiota. Antimicrobial pep-tide resistance mediates resilience of prominent gut commensals during inflammation. Science. 2015; 347(6218): 170-5. https://doi.org/10.1126/science.1260580
37. Brown R.L., Larkinson M., Clarke T.B. Immunological design of commensal communities to treat intestinal infection and in-
flammation. PLoS Pathog. 2021; 17(1): e1009191. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1009191
38. Anstadt E.J., Fujiwara M., Wasko N., Nichols F., Clark R.B. (2016). TLR tolerance as a treatment for central nervous system autoimmunity. J. Immunol. 2016; 197(6): 2110-8. https://doi.org/10.4049/jimmunol.1600876
39. Wasko N.J., Nichols F., Clark R.B. Multiple sclerosis, the mi-crobiome, TLR2, and the hygiene hypothesis. Autoimmun. Rev. 2020; 19(1): 102430.
https://doi.org/10.1016/j.autrev.2019.102430
40. Motshwene P.G., Moncrieffe M.C., Grossmann J.G., Kao C., Ayaluru M., Sandercock A.M., et al. An oligomeric signaling platform formed by the Toll-like receptor signal transducers MyD88 and IRAK-4. J. Biol. Chem. 2009; 284(37): 25404-11. https://doi.org/10.1074/jbc.M109.022392
41. Bowie A., Kiss-Toth E., Symons J.A., Smith G.L., Dower S.K., O'Neill L.A. A46R and A52R from vaccinia virus are antagonists of host IL-1 and toll-like receptor signaling. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2000; 97(18): 10162-7. https://doi.org/10.1073/pnas.160027697
42. Harte M.T., Haga I.R., Maloney G., Gray P., Reading P.C., Bartlett N.W., et al. The poxvirus protein A52R targets Toll-like receptor signaling complexes to suppress host defense. J. Exp. Med. 2003; 197(3): 343-51. https://doi.org/10.1084/jem.20021652
43. Yu H., Bruneau R.C., Brennan G., Rothenburg S. Battle royale: innate recognition of poxviruses and viral immune evasion. Bio-medicines. 2021; 9(7): 765. https://doi.org/10.3390/biomedicines9070765
44. Moynagh P.N. The Pellino family: IRAK E3 ligases with emerging roles in innate immune signalling. Trends Immunol. 2009; 30(1): 33-42. https://doi.org/10.1016/j.it.2008.10.001
45. Strickson S., Emmerich C.H., Goh E., Zhang J., Kelsall I.R., Macartney T., et al. Roles of the TRAF6 and Pellino E3 ligases in MyD88 and RANKL signaling. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2017; 114(17): E3481-9. https://doi.org/10.1073/pnas.1702367114
46. Carmody R.J., Ruan Q., Palmer S., Hilliard B., Chen Y.H. Negative regulation of toll-like receptor signaling by NF-kappaB p50 ubiquitination blockade. Science. 2007; 317(5838): 675-8. https://doi.org/10.1126/science.1142953
47. Yan Q., Carmody R.J., Qu Z., Ruan Q., Jager J., Mullican S.E., et al. Nuclear factor-кБ binding motifs specify Toll-like receptor-induced gene repression through an inducible repressosome. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2012; 109(35): 14140-5. https://doi.org/10.1073/pnas.1119842109
48. Черных Е.Р., Олейник Е.А., Леплина О.Ю., Старостина Н.М., Останин А.А. Дендритные клетки в патогенезе вирусного гепатита С. Инфекция и иммунитет. 2019; 9(2): 239-52. https://doi.org/10.15789/2220-7619-2019-2-239-252
49. Song R., Gao Y., Dozmorov I., Malladi V., Saha I., McDa-niel M.M., et al. IRF1 governs the differential interferon-stim-ulated gene responses in human monocytes and macrophages by regulating chromatin accessibility. Cell Rep. 2021; 34(12): 108891. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.108891
50. Mages M.J., Dietrich H., Lang R. A genome-wide analysis of LPS tolerance in macrophages. Immunobiology. 2007; 212(9-10): 723-37. https://doi.org/10.1016/j.imbio.2007.09.015
51. O'Carroll C., Fagan A., Shanahan F., Carmody R.J. (Identification of a unique hybrid macrophage-polarization state following recovery from lipopolysaccharide tolerance. J. Immunol. 2014; 192(1): 427-36. https://doi.org/10.4049/jimmunol.1301722
52. O'Neill L.A., Sheedy F.J., McCoy C.E. MicroRNAs: the fine-tuners of Toll-like receptor signalling. Nat. Rev. Immunology. 2011; 11(3): 163-75. https://doi.org/10.1038/nri2957
53. Hewel C., Kaiser J., Wierczeiko A., Linke J., Reinhardt C., En-dres K., et al. Common miRNA patterns of Alzheimer's disease and Parkinson's disease and their putative impact on commensal
REVIEWS
gut microbiota. Front. Neurosci. 2019; 13: 113. https://doi.org/10.3389/fnins.2019.00113
54. Carpenter S., Aiello D., Atianand M.K., Ricci E.P., Gandhi P., Hall L.L., et al. A long noncoding RNA mediates both activation and repression of immune response genes. Science. 2013; 341(6147): 789-92.
https://doi.org/10.1126/science.1240925
55. Seeley J.J., Ghosh S. Molecular mechanisms of innate memory and tolerance to LPS. J. Leukoc. Biol. 2017; 101(1): 107-19. https://doi.org/10.1189/jlb.3MR0316-118RR
56. Saeed S., Quintin J., Kerstens H.H., Rao N.A., Aghajanire-fah A., Matarese F., et al. Epigenetic programming of mono-cyte-to-macrophage differentiation and trained innate immunity. Science. 2014; 345(6204): 1251086. https://doi.org/10.1126/science.1251086
57. O'Carroll C., Fagan A., Shanahan F., Carmody R.J. Identification of a unique hybrid macrophage-polarization state following recovery from lipopolysaccharide tolerance. J. Immunol. 2014; 192(1): 427-36. https://doi.org/10.4049/jimmunol.1301722
58. Fischer C., Metsger M., Bauch S., Vidal R., Böttcher M., Grote P., et al. Signals trigger state-specific transcriptional programs to support diversity and homeostasis in immune cells. Sci. Signal. 2019; 12(581): eaao5820. https://doi.org/10.1126/scisignal.aao5820
59. Arts R.J., Joosten L.A., Netea M.G. Immunometabolic circuits in trained immunity. Semin. Immunol. 2016; 28(5): 425-30. https://doi.org/10.1016Zj.smim.2016.09.002
60. Gambuzza M.E., Sofo V., Salmeri F.M., Soraci L., Marino S., Bramanti P. Toll-like receptors in Alzheimer's disease: a therapeutic perspective. CNS Neurol. Disord. Drug Targets. 2014; 13(9): 1542-58.
https://doi.org/10.2174/1871527313666140806124850
61. Luchner M., Reinke S., Milicic A. TLR agonists as vaccine adjuvants targeting cancer and infectious diseases. Pharmaceutics. 2021; 13(2): 142.
https://doi.org/10.3390/pharmaceutics13020142
62. Anwar M.A., Shah M., Kim J., Choi S. Recent clinical trends in Toll-like receptor targeting therapeutics. Med. Res. Rev. 2019; 39(3): 1053-90. https://doi.org/10.1002/med.21553
63. Vijay K. Toll-like receptors in immunity and inflammatory diseases: Past, present, and future. Int. Immunopharmacol. 2018; 59: 391-412. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2018.03.002
REFERENCES
1. Kozlov V.A. Immune paradigm and immunosuppressive dominance in the pathogenesis of major diseases of the modern man. Byulleten'Sibirskoy meditsiny. 2019; 18(1): 7-17. https://doi.org/10.20538/1682-0363-2019-1-7-17 (in Russian)
2. Burnett D.L., Reed J.H., Christ D., Goodnow C.C. Clonal redemption and clonal anergy as mechanisms to balance B cell tolerance and immunity. Immunol. Rev. 2019; 292(1): 61-75. https://doi.org/10.1111/imr.12808
3. Hodgkin P.D. Modifying clonal selection theory with a probabilistic cell. Immunol. Rev. 2018; 285(1): 249-62. https://doi.org/10.1111/imr.12695
4. Dzhafarova K.A., Dzhafarov E.M. Role of the microbiota in immunity and inflammation. Biomeditsina (Baku). 2020; 18(3): 4-9. https://doi.org/10.24411/1815-3917-2020-11811 (in Russian)
5. Belkaid Y., Harrison O.J. Homeostatic immunity and the micro-biota. Immunity. 2017; 46(4): 562-76. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2017.04.008
6. Nikolaeva A.M., Maksimchik P.V., Pashchenkov M.V. A comparative characterization of macrophages tolerant to NOD1 and TLR4 receptor agonists. Immunologiya. 2021; 42(2): 102-11. https://doi.org/10.33029/0206-4952-2021-42-2-102-111
(in Russian)
ОБЗОРЫ
7. Fitzgerald K.A., Kagan J.C. Toll-like receptors and the control of immunity. Cell. 2020; 180(6): 1044-66. https://doi.org/10.1016/jxelI.2020.02.041
8. Mukherjee S., Huda S., Sinha Babu S.P. Toll-like receptor polymorphism in host immune response to infectious diseases: A review. Scand. J. Immunol. 2019; 90(1): e12771. https://doi.org/10.1111/sji.12771
9. Kawai T., Akira S. TLR signaling. Semin. Immunol. 2007; 19(1): 24-32. https://doi.org/10.1016/j.smim.2006.12.004
10. Gay N.J., Symmons M.F., Gangloff M., Bryant C.E. Assembly and localization of Toll-like receptor signalling complexes. Nat. Rev. Immunol. 2014; 14(8): 546-58. https://doi.org/10.1038/nri3713
11. Kagan J.C., Magupalli V.G., Wu H. SMOCs: supramolecular organizing centres that control innate immunity. Nat. Rev. Immunol. 2014; 14(12): 821-6. https://doi.org/10.1038/nri3757
12. Snyder M., Snyder G.A. Cobbling together the myddosome. Structure. 2020; 28(6): 598-600. https://doi.org/10.1016/j.str.2020.05.006
13. Vidya M.K., Kumar V.G., Sejian V., Bagath M., Krishnan G., Bhatta R. Toll-like receptors: Significance, ligands, signaling pathways, and functions in mammals. Int. Rev. Immunol. 2018; 37(1): 20-36.
https://doi.org/10.1080/08830185.2017.1380200
14. Azbukina N.V., Astakhova A.A., Goriyanov S.V., Chistya-kov V.V., Sergeeva M.G. Effects of high and low molecular weight hyaluronic acids on the Omega-3 and Omega-6 fatty acid release upon activation of the Toll-like receptors in astro-cytes. Biologicheskie membrany: Zhurnal membrannoy i kle-tochnoy biologii. 2020; 14(2): 126-33. https://doi.org/10.1134/S1990747819060035
15. Foster S.L., Hargreaves D.C., Medzhitov R. Gene-specific control of inflammation by TLR-induced chromatin modifications. Nature. 2007; 447(7147): 972-8. https://doi.org/10.1038/nature05836
16. Butcher S.K., O'Carroll C.E., Wells C.A., Carmody R.J. Tolllike receptors drive specific patterns of tolerance and training on restimulation of macrophages. Front. Immunol. 2018; 9: 933. https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.00933
17. DeFelice M.M., Clark H.R., Hughey J.J., Maayan I., Kudo T., Gutschow M.V., et al. NF-kB signaling dynamics is controlled by a dose-sensing autoregulatory loop. Sci. Signal. 2019; 12(579): eaau3568.
https://doi.org/10.1126/scisignal.aau3568
18. Latty S.L., Sakai J., Hopkins L., Verstak B., Paramo T., Ber-glund N.A., et al. Activation of Toll-like receptors nucleates assembly of the MyDDosome signaling hub. eLife. 2018; 7: e31377. https://doi.org/10.7554/eLife.31377
19. Sung M.H., Li N., Lao Q., Gottschalk R.A., Hager G.L., Fraser I.D. Switching of the relative dominance between feedback mechanisms in lipopolysaccharide-induced NF-kB signaling. Sci. Signal. 2014; 7(308): ra6. https://doi.org/10.1126/scisig-nal.2004764
20. Novakovic B., Habibi E., Wang S.Y., Arts R., Davar R., Meg-chelenbrink W., et al. ß-Glucan reverses the epigenetic state of LPS-induced immunological tolerance. Cell. 2016; 167(5): 1354-68.e14. https://doi.org/10.1016/jxell.2016.09.034
21. Bundschuh D.S., Barsig J., Hartung T., Randow F., Döcke W.D., Volk H.D., et al. Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor and IFN-gamma restore the systemic TNF-alpha response to endotoxin in lipopolysaccharide-desensitized mice. J. Immunol. 1997; 158(6): 2862-71.
22. Dobrovolskaia M.A., Medvedev A.E., Thomas K.E., Cuesta N., Toshchakov V., Ren T., et al. Induction of in vitro reprogramming by Toll-like receptor (TLR)2 and TLR4 agonists in murine macrophages: effects of TLR "homotolerance" versus "he-terotolerance" on NF-kappa B signaling pathway components.
J. Immunol. 2003; 170(1): 508-19. https://doi.org/10.4049/jimmunol.170.L508
23. de Vos A.F., Pater J.M., van den Pangaart P.S., de Kruif M.D., van't Veer C., van der Poll T. In vivo lipopolysaccharide exposure of human blood leukocytes induces cross-tolerance to multiple TLR ligands. J. Immunol. 2009; 183(1): 533-42. https://doi.org/10.4049/jimmunol.0802189
24. Bagchi A., Herrup E.A., Warren H.S., Trigilio J., Shin H.S., Valentine C., et al. MyD88-dependent and MyD88-independent pathways in synergy, priming, and tolerance between TLR agonists. J. Immunol. 2007; 178(2); 1164-71. https://doi.org/10.4049/jimmunol.178.2.1164
25. Gioannini T.L., Teghanemt A., Zhang D., Coussens N.P., Dock-stader W., Ramaswamy S., et al. Isolation of an endotoxin-MD-2 complex that produces Toll-like receptor 4-dependent cell activation at picomolar concentrations. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2004; 101(12): 4186-91. https://doi.org/10.1073/pnas.0306906101
26. Lizundia R., Sauter K.S., Taylor G., Werling D. Host species-specific usage of the TLR4-LPS receptor complex. Innate Immun. 2008; 14(4): 223-31. https://doi.org/10.1177/1753425908095957
27. Park B.S., Song D.H., Kim H.M., Choi B.S., Lee H., Lee J.O. The structural basis of lipopolysaccharide recognition by the TLR4-MD-2 complex. Nature. 2009; 458(7242): 1191-5. https://doi.org/10.1038/nature07830
28. Zanoni I., Ostuni R., Marek L.R., Barresi S., Barbalat R., Barton G.M., et al. CD14 controls the LPS-induced endocytosis of Toll-like receptor 4. Cell. 2011; 147(4): 868-80. https://doi.org/10.1016/jxell.2011.09.051
29. Petes C., Mintsopoulos V., Finnen R.L., Banfield B.W., Gee K. The effects of CD14 and IL-27 on induction of endotoxin tolerance in human monocytes and macrophages. J. Biol. Chem. 2018; 293(45): 17631-45. https://doi.org/10.1074/jbc.RA118.003501
30. Lee J., Gonzales-Navajas J.M., Raz E. The "polarizing-toleriz-ing" mechanism of intestinal epithelium: its relevance to colonic homeostasis. Semin. Immunopathol. 2008; 30(1): 3-9. https://doi.org/10.1007/s00281-007-0099-7
31. Burgueno J.F., Abreu M.T. Epithelial Toll-like receptors and their role in gut homeostasis and disease. Nature reviews. Gas-troenterol. Hepatol. 2020; 17(5): 263-78. https://doi.org/10.1038/s41575-019-0261-4
32. Tidswell M., Tillis W., Larosa S.P., Lynn M., Wittek A.E., Kao R., et al. Phase 2 trial of eritoran tetrasodium (E5564), a toll-like receptor 4 antagonist, in patients with severe sepsis. Crit. Care Med. 2010; 38(1): 72-83. https://doi.org/10.1097/CCM.0b013e3181b07b78
33. Lucas K., Maes M. Role of the Toll Like receptor (TLR) radical cycle in chronic inflammation: possible treatments targeting the TLR4 pathway. Mol. Neurobiol. 2013; 48(1): 190-204. https://doi.org/10.1007/s12035-013-8425-7
34. Di Lorenzo F., De Castro C., Silipo A., Molinaro A. Lipopoly-saccharide structures of Gram-negative populations in the gut microbiota and effects on host interactions. FEMS Microbiol. Rev. 2019; 43(3): 257-72. https://doi.org/10.1093/femsre/fuz002
35. Koymans K.J., Feitsma L.J., Bisschop A., Huizinga E.G., van Strijp J., de Haas C., et al. Molecular basis determining species specificity for TLR2 inhibition by staphylococcal superanti-gen-like protein 3 (SSL3). Vet. Res. 2018; 49(1): 115. https://doi.org/10.1186/s13567-018-0609-8
36. Cullen T.W., Schofield W.B., Barry N.A., Putnam E.E., Rundell E.A., Trent M.S., et al. Gut microbiota. Antimicrobial pep-tide resistance mediates resilience of prominent gut commensals during inflammation. Science. 2015; 347(6218): 170-5. https://doi.org/10.1126/science.1260580
37. Brown R.L., Larkinson M., Clarke T.B. Immunological design of commensal communities to treat intestinal infection and inflammation. PLoS Pathog. 2021; 17(1): e1009191. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1009191
38. Anstadt E.J., Fujiwara M., Wasko N., Nichols F., Clark R.B. (2016). TLR tolerance as a treatment for central nervous system autoimmunity. J. Immunol. 2016; 197(6): 2110-8. https://doi.org/10.4049/jimmunol.1600876
39. Wasko N.J., Nichols F., Clark R.B. Multiple sclerosis, the mi-crobiome, TLR2, and the hygiene hypothesis. Autoimmun. Rev. 2020; 19(1): 102430.
https://doi.org/10.1016/j.autrev.2019.102430
40. Motshwene P.G., Moncrieffe M.C., Grossmann J.G., Kao C., Ayaluru M., Sandercock A.M., et al. An oligomeric signaling platform formed by the Toll-like receptor signal transducers MyD88 and IRAK-4. J. Biol. Chem. 2009; 284(37): 25404-11. https://doi.org/10.1074/jbc.M109.022392
41. Bowie A., Kiss-Toth E., Symons J.A., Smith G.L., Dower S.K., O'Neill L.A. A46R and A52R from vaccinia virus are antagonists of host IL-1 and toll-like receptor signaling. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2000; 97(18): 10162-7. https://doi.org/10.1073/pnas.160027697
42. Harte M.T., Haga I.R., Maloney G., Gray P., Reading P.C., Bartlett N.W., et al. The poxvirus protein A52R targets Toll-like receptor signaling complexes to suppress host defense. J. Exp. Med. 2003; 197(3): 343-51. https://doi.org/10.1084/jem.20021652
43. Yu H., Bruneau R.C., Brennan G., Rothenburg S. Battle royale: innate recognition of poxviruses and viral immune evasion. Bio-medicines. 2021; 9(7): 765. https://doi.org/10.3390/biomedicines9070765
44. Moynagh P.N. The Pellino family: IRAK E3 ligases with emerging roles in innate immune signalling. Trends Immunol. 2009; 30(1): 33-42. https://doi.org/10.1016/j.it.2008.10.001
45. Strickson S., Emmerich C.H., Goh E., Zhang J., Kelsall I.R., Macartney T., et al. Roles of the TRAF6 and Pellino E3 ligases in MyD88 and RANKL signaling. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2017; 114(17): E3481-9. https://doi.org/10.1073/pnas.1702367114
46. Carmody R.J., Ruan Q., Palmer S., Hilliard B., Chen Y.H. Negative regulation of toll-like receptor signaling by NF-kappaB p50 ubiquitination blockade. Science. 2007; 317(5838): 675-8. https://doi.org/10.1126/science.1142953
47. Yan Q., Carmody R.J., Qu Z., Ruan Q., Jager J., Mullican S.E., et al. Nuclear factor-KB binding motifs specify Toll-like receptor-induced gene repression through an inducible repressosome. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2012; 109(35): 14140-5. https://doi.org/10.1073/pnas.1119842109
48. Chernykh E.R., Oleynik E.A., Leplina O.Yu., Starostina N.M., Ostanin A.A. Dendritic cells in the pathogenesis of viral hepatitis C. Infektsiya i immunitet. 2019; 9(2): 239-52. https://doi.org/10.15789/2220-7619-2019-2-239-252
(in Russian)
49. Song R., Gao Y., Dozmorov I., Malladi V., Saha I., McDa-niel M.M., et al. IRF1 governs the differential interferon-stim-ulated gene responses in human monocytes and macrophages by regulating chromatin accessibility. Cell Rep. 2021; 34(12): 108891.
https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.108891
REVIEWS
50. Mages M.J., Dietrich H., Lang R. A genome-wide analysis of LPS tolerance in macrophages. Immunobiology. 2007; 212(9-10): 723-37.
https://doi.org/10.10167j.imbio.2007.09.015
51. O'Carroll C., Fagan A., Shanahan F., Carmody R.J. (Identification of a unique hybrid macrophage-polarization state following recovery from lipopolysaccharide tolerance. J. Immunol. 2014; 192(1): 427-36.
https://doi.org/10.4049/jimmunol.1301722
52. O'Neill L.A., Sheedy F.J., McCoy C.E. MicroRNAs: the fine-tuners of Toll-like receptor signalling. Nat. Rev. Immunology. 2011; 11(3): 163-75. https://doi.org/10.1038/nri2957
53. Hewel C., Kaiser J., Wierczeiko A., Linke J., Reinhardt C., En-dres K., et al. Common miRNA patterns of Alzheimer's disease and Parkinson's disease and their putative impact on commensal gut microbiota. Front. Neurosci. 2019; 13: 113. https://doi.org/10.3389/fnins.2019.00113
54. Carpenter S., Aiello D., Atianand M.K., Ricci E.P., Gandhi P., Hall L.L., et al. A long noncoding RNA mediates both activation and repression of immune response genes. Science. 2013; 341(6147): 789-92.
https://doi.org/10.1126/science.1240925
55. Seeley J.J., Ghosh S. Molecular mechanisms of innate memory and tolerance to LPS. J. Leukoc. Biol. 2017; 101(1): 107-19. https://doi.org/10.1189/jlb.3MR0316-118RR
56. Saeed S., Quintin J., Kerstens H.H., Rao N.A., Aghajanire-fah A., Matarese F., et al. Epigenetic programming of mono-cyte-to-macrophage differentiation and trained innate immunity. Science. 2014; 345(6204): 1251086. https://doi.org/10.1126/science.1251086
57. O'Carroll C., Fagan A., Shanahan F., Carmody R.J. Identification of a unique hybrid macrophage-polarization state following recovery from lipopolysaccharide tolerance. J. Immunol. 2014; 192(1): 427-36.
https://doi.org/10.4049/jimmunol.1301722
58. Fischer C., Metsger M., Bauch S., Vidal R., Böttcher M., Grote P., et al. Signals trigger state-specific transcriptional programs to support diversity and homeostasis in immune cells. Sci. Signal. 2019; 12(581): eaao5820. https://doi.org/10.1126/scisignal.aao5820
59. Arts R.J., Joosten L.A., Netea M.G. Immunometabolic circuits in trained immunity. Semin. Immunol. 2016; 28(5): 425-30. https://doi.org/10.1016/j.smim.2016.09.002
60. Gambuzza M.E., Sofo V., Salmeri F.M., Soraci L., Marino S., Bramanti P. Toll-like receptors in Alzheimer's disease: a therapeutic perspective. CNS Neurol. Disord. Drug Targets. 2014; 13(9): 1542-58.
https://doi.org/10.2174/1871527313666140806124850
61. Luchner M., Reinke S., Milicic A. TLR agonists as vaccine adjuvants targeting cancer and infectious diseases. Pharmaceutics. 2021; 13(2): 142.
https://doi.org/10.3390/pharmaceutics13020142
62. Anwar M.A., Shah M., Kim J., Choi S. Recent clinical trends in Toll-like receptor targeting therapeutics. Med. Res. Rev. 2019; 39(3): 1053-90.
https://doi.org/10.1002/med.21553
63. Vijay K. Toll-like receptors in immunity and inflammatory diseases: Past, present, and future. Int. Immunopharmacol. 2018; 59: 391-412. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2018.03.002
ОБЗОРЫ
Информация об авторах
Булгакова Ирина Дмитриевнам — м.н.с. лаб. молекулярной иммунологии НИИВС им. И.И. Мечникова, Москва, Россия; аспирант и ассистент каф. микробиологии, вирусологии и иммунологии ПМГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет), Москва, Россия, bulgakova_i_d@staff.sechenov.ru, https://orcid.org/0000-0002-2629-9616
Свитич Оксана Анатольевна — д.м.н., член-корр. РАН, зав. лаб. молекулярной иммунологии, директор НИИВС им. И.И. Мечникова, Москва, Россия; проф. каф. микробиологии, вирусологии и иммунологии ПМГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет), Москва, Россия, https://orcid.org/0000-0003-1757-8389
Зверев Виталий Васильевич — д.б.н., акад. РАН, науч. рук. НИИВС им. И.И. Мечникова, Москва, Россия; проф., зав. каф. микробиологии, вирусологии и иммунологии ПмГмУ им И.М. Сеченова (Сеченовский Университет) Москва, Россия, https://orcid.org/0000-0002-0017-1892
Участие авторов. Все авторы внесли существенный вклад в проведение поисково-аналитической работы и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию до публикации.
Статья поступила в редакцию 19.08.2022; принята к публикации 01.11.2022; опубликована 30.10.2022
Information about the authors
Irina D. BulgakovaH — junior researcher, Laboratory of molecular immunology, I. Mechnikov Research Institute for Vaccines and Sera, Moscow, Russia; postgraduate and assistant of the Microbiology, virology and immunology department of Sechenov University, Moscow, Russia, https://orcid.org/0000-0002-2629-9616
Oxana A. Svitich — D. Sci. (Med.), Corresponding member of RAS, Head, I. Mechnikov Research Institute for Vaccines and Sera, Moscow, Russia; Professor of Microbiology, virology and immunology department, Sechenov University, Moscow, Russia, https://orcid.org/ 0000-0003-1757-8389
Vitaly V. Zverev — D. Sci. (Med.), Academician of RAS, Scientific head, I. Mechnikov Research Institute for Vaccines and Sera, Moscow, Russia; Professor, Head, Microbiology, virology and immunology department, Sechenov University, Moscow, Russia, https://orcid.org/0000-0002-0017-1892
Author contribution. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published.
The article was submitted 19.08.2022; accepted for publication 01.11.2022;
published 30.10.2022
