CC BY
16УДК: 616-092.7
Харченко В. З., Фомочкина И. И., Мневец Р. А., Кубышкин А. В.
МЕХАНИЗМЫ ФОРМИРОВАНИЯ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ ИЗМЕНЕНИЙ В КИШЕЧНИКЕ ПРИ РЕПЕРФУЗИОННОМ СИНДРОМЕ
Медицинская академия имени С. И. Георгиевского ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.
И. Вернадского», 295006, бульвар Ленина 5/7, Симферополь, Россия
Для корреспонденции: Мневец Р. А., E-mail: mnevets.r@gmail.com
For correspondence: Mnevets R. A., Medical Academy named after S. I. Georgievsky of Vernadsky CFU, E-mail:
mnevets.r@gmail.com
INFORMATION ABOUT AUTHORS Kharchenko V. Z., orcid.org/0000-0001-5092-4672 Fomochkina I. I., orcid.org/0000-0003-3065-5748 Mnevets R. A., orcid.org/0000-0001-9614-5762 Kubyshkin A. V., orcid.org/0000-0002-1309-4005
РЕЗЮМЕ
В статье описаны молекулярные, клеточные и системные биохимические и патофизиологические механизмы формирования постишемических состояний с позиции патологии кишечника как одного из органов, участвующих в развитии шока. Установлено, что при развитии реперфузионного синдрома имеют место нарушения местной и системной гемодинамики, проявляющиеся в резком снижении артериального давления, расстройстве кровотока в кишечнике (снижался до 42,3% от исходного показателя), что приводит к гипоксическому повреждению клеток, способствует активации протеиназ и угнетению ингибиторного потенциала в крови и стенке кишечника. Нарастающие биохимические расстройства, наряду с дегрануляцией тучных клеток, являются причиной изменения ультраструктуры кишечной стенки - развиваются явления гидропической дистрофии кишечного эпителия, отека подслизистой основы, деструкции ворсин. Таким образом, кишечник не только страдает от последствий реперфузионного синдрома, но и служит источником протеиназ, продуктов гипоксического повреждения клеток и биогенных аминов, что усиливает процессы интоксикации организма. При этом степень тяжести поражений кишечника связана с длительностью ишемического и постишемического периодов.
Ключевые слова: ишемия, реперфузия, кишечник, протеиназы, гемодинамика.
SUMMARY
MECHANISM OF DEVELOPMENT OF PATHOLOGICAL CHANGES IN THE INTESTINE AT REPERFUSION SYNDROME
Kharchenko V. Z., Fomochkina I. I., Mnevets R. A., Kubyshkin A. V.
The molecular, biochemical, cellular pathophysiological mechanisms of ischemia-reperfusion injury from the point of intestinal damage as one of the important organ involved in the development of shock describe in paper. Recent study of the development of reperfusion syndrome has shown disruption in blood supply to peripheral tissues, which was manifested in the strong reduction of blood pressure, disorders of blood flow in the intestinal wall (reduced by 42.3% from the baseline), and resulted in hypoxic damage of cells. All together, it has to promote the activation of proteases and reduction of inhibitory capacity in blood, and intestinal wall, triggering a cascade of events that ultimately ends with cell damage. Accruing biochemical disorders, along with the mast cells degranulation are responsible for ultrastructural changes of the intestinal wall: hydropic degeneration of the intestinal epithelium, submucosal swelling, and destruction of the villi. Therefore, intestine suffers from the consequences of reperfusion syndrome, and also becomes a source of proteases, products of hypoxic cell damage and biogenic amines, which result in enhancement of intoxication. The degree of intestinal damage is associated with time-dependent inflammatory process, and duration of the ischemic and reperfusion periods.
Keywords: ischemia, reperfusion, intestine, proteases, hemodynamics.
Изучение патофизиологических механизмов развития реперфузионного синдрома с позиции органопатологии является одним из важнейших направлений современной медицины, что связано с продолжающимся ростом заболеваемости и высокой летальностью от ишемических и постишемических состояний. Как известно, патогенетической основой развития системных реперфузионных нарушений является процесс поступления в общий кровоток скопившихся
в ранее ишемизированных тканях токсических метаболитов и развитие полиорганной недостаточности. По мнению ряда авторов, одним из ключевых звеньев патогенеза реперфузион-ных состояний является активация протеоли-за и угнетение ингибиторного потенциала, что приводит к повреждению клеток, изменению структуры и функций органов и тканей [1, 2, 4, 5, 7, 8, 9]. Гемодинамические нарушения при реперфузионном синдроме также является
2017, т. 7, №1
крымскии журнал экспериментальном и клиническои медицины
важным патогенетическим механизмом, усиливающим гипоксическое повреждение клеток и способствующим генерализации эндотоксемии. Развитие гемодинамических расстройств тесно связано с калликреин-кининовой системой, которая, в свою очередь, биохимически сопряжена с активацией неспецифических протеиназ.
При этом особый интерес представляет изучение кишечника как потенциального шокового органа, который может усиливать постишеми-ческую интоксикацию организма. Гипоперфу-зия кишечника при местных и системных нарушениях гемодинамики приводит к увеличению проницаемости слизистой оболочки, ее некрозу и десквамации. Подобное снижение барьерной функции может приводить к отягощению эндо-токсемии за счет поступления в системный кровоток кишечных токсинов и диссеминации бактериальной флоры. Несмотря на многочисленные исследования по изучению ишемических повреждений кишечника в ургентной абдоминальной хирургии, вопрос о влиянии на кишечник реперфузионного синдрома, возникающего при ишемии других тканей, на сегодняшний день остается недостаточно изученным [3, 6, 10, 12]. Целью проведенной работы стало из-
Распределение крыс по
учение степени тяжести биохимических, функциональных и морфологических изменений в кишечнике при реперфузионном синдроме.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Эксперименты проведены на 40 крысах-самцах линии «'Ш81аг» массой 180-200 грамм, которые были разделены на 4 серии (Табл. 1): контрольную (п=10), которую составили интактные животные, и три экспериментальные, в которых моделировали реперфу-зионный синдром путем наложения жгутов на обе задние конечности крыс на уровне паховой складки сроком на 2 часа (п=10), 4 часа (п=10) и 6 часов (п=10) соответственно с последующим их снятием, используя методику профессора В. З. Харченко [2, 4, 5, 6], ширина сдавления тканей составляла 2-3 мм. Эвтаназию крыс экспериментальных серий проводили через 3 (п=5 в каждой из серий) и 6 часов (п=5 в каждой из серий).
Исследование было одобрено Институциональным комитетом по биоэтике и соответствует принципам Руководства по уходу и использованию лабораторных животных, изданного Ш №И (№85-23, пересмотрено в 1985 г.).
Таблица 1.
сериям исследований
Серии Описание серий
Контрольная(п=10) Интактные крысы
Экспериментальная №1 (наложение жгутов на 2 часа, п=10) Эвтаназия через 3 часа после снятия жгутов (п=5)
Эвтаназия через 6 часов после снятия жгутов (п=5)
Экспериментальная №2 (наложение жгутов на 4 часа, п=10) Эвтаназия через 3 часа после снятия жгутов (п=5)
Эвтаназия через 6 часов после снятия жгутов (п=5)
Экспериментальная №3 (наложение жгутов на 6 часов, п=10) Эвтаназия через 3 часа после снятия жгутов (п=5)
Эвтаназия через 6 часов после снятия жгутов (п=5)
Для изучения состояния животных производились прижизненные измерения гемодинами-ческих показателей, а также выполненные после эвтаназии крыс взятия сыворотки крови и тканей (через 6 часов после реперфузии), смывов и супернатантов гомогенатов кишечника (через 3 и 6 часов после реваскуляризации), мезентери-альной взвеси тучных клеток. Для получения последней инъекционно вводили в брюшную полость 3 мл изотонического раствора хлорида натрия, после чего в течение 1 минуты проводили мягкий массаж передней брюшной стенки, а затем - лапаротомию по средней линии живота. В
рану выводили петлю кишки, с которой на предметное стекло стекала жидкость, которую окрашивали 0,3% нейтральным красным. Указанные материалы изучали с помощью функционально-биохимических и морфологических методов.
С целью изучения показателей системной и местной гемодинамики определялось артериальное давление, общее и удельное периферическое сопротивление крови, ударный объем (с помощью плетизмографического метода), а также кровоснабжение кишечника и ишемизи-рованных конечностей (на наркотизированных этаминал-натрием (50 мг/кг массы тела) живот-
ных методом определения клиренса водорода, используя водород, электрохимически полученный в «газогенераторе водорода»). Для определения степени отека ишемизированных конечностей использовали градуированный сосуд, наполненный водой комнатной температуры. Исследуемая конечность помещалась в этот сосуд до уровня паховой складки; по объему вытесненной жидкости определялась степень отека.
Для оценки динамического равновесия про-теиназ-ингибиторной системы определяли эластазо- (ЭПА) и трипсиноподобную активность (ТПА), антитриптическую активность (АТА) и активность кислотостабильных ингибиторов протеаз (КСИ) в сыворотке крови, супернатанте гомогената кишечника, смывов слизистой оболочки кишечника. Принцип метода измерения активности ферментов протеолиза основан на приросте оптической плотности при расщеплении субстратов, а измерение активности их ингибиторов - на торможении расщепления протеазами белковых и низкомолекулярных субстратов [2].
Для определения степени дегрануляции ме-зентериальных тканевых базофилов проводили подсчет 100 клеток в окрашенных препаратах, используя методы световой микроскопии. Клетки, увеличенные в размерах, имеющие нечеткие контуры с нарушением целостности края, различной степенью вакуолизации и интенсивности окраски гранул, а также с уменьшенным количеством гранул или их де-
формацией относили к дегранулировавшим. Также у крыс в реперфузионном периоде методом электронной микроскопии исследовали ультраструктурные изменения кишечника. Ультратонкие срезы изготовлялись на ультратоме с предварительным изучением в световом микроскопе полутонких срезов, окрашенных толуидиновым синим. Материал фиксировали в 4% растворе формальдегида, контрастировали в уранилацетате и нитрате свинца.
Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием методов вариационной статистики с вычислением средних величин (М), их стандартными отклонениями (m) и оценкой t-критерия Стьюдента; достоверными считали показатели при р<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Проведенные исследования показали динамику развития расстройств гемодинамики при реперфузионном синдроме: нами было обнаружено резкое снижение ударного объема и увеличение удельного и общего периферического сопротивления у крыс после снятия жгутов (Табл. 2). Кишечный кровоток у ин-тактных крыс составил 72,2±5,4 (мл/мин 100 г ткани), в то время как у крыс, которым моделировалась шестичасовая ишемия, через 6 часов после реваскуляризации он составил лишь 42,8% от исходного уровня (при этом кровоток ранее ишемизированных тканей также снижался до 42,3% от начальных показателей).
Таблица 2
Гемодинамические характеристики при моделировании реперфузионного синдрома после 6-ти часовой ишемии в эксперименте (данные плетизмографии)
Серии Длительность по-стишемического периода, ч Ударный объем крови, мл Удельное периферическое сопротивление, мм. рт. ст./мл/ мин./кг Общее периферическое сопротивление, у.е.
Интактные крысы - 0,159±0,005 0,467±0,022*** 2,401±0,213***
Реперфузионный синдром 3 0,044±0,004 *** 1,208±0,147*** 5,448±0,602***
6 0,026±0,003 *** 1,422±0,088*** 5,599±0,498***
Примечание: р - показатель достоверности отличий параметров по отношению к контролю: * р<0,05; ** р<0,01; *** р<0,001.
Подобные расстройства гемодинамики способствовали развитию гипоксии, что, очевидно, приводило к биохимическим расстройствам метаболизма. Так, отмечена тенденция роста активности протеиназ и падения активности их ингибиторов в сыворотке крови (Табл. 3).
Результаты исследования протеиназной активности и ингибиторного потенциала смывов тонкой кишки после двух- и четырехчасовой
ишемии оказались статистически недостоверными, в то время как после шестичасовой ишемии были получены достоверные данные (р<0,05): общая протеолитическая активность смывов тонкой кишки к 3 часам после реперфузии составляла 6,52±1,79 мкМоль/ мг/мин при норме 5,38±0,2 мкМоль/мг/мин. К 6 часам отмечено увеличение протеолити-ческой активности до 42,18±9,13 мкМоль/мг/
крымский журнал экспериментальной и клинической медицины
мин (р<0,05). Общая антитриптическая ак- норме - 178,5±4,7 ИЕ/мг. Еще спустя 3 часа тивность в смывах к 3 часам после реперфу- она снижалась до 125,7±5,5 ИЕ/мг (р<0,001). зии равнялась 201,4±3,9 ИЕ/мг (р<0,001), в
Таблица 3
Состояние неспецифических протеиназ и их ингибиторов сыворотки крови при экспериментальном
реперфузионном синдроме в течение 6-ти часов
Серии Показа-тели Активность ферментов протео-лиза Активность ингибиторов ферментов протеолиза
ЭПА (мкМоль/ мг мин) ТПА (мкМоль/ мг мин) АТА (ИЕ/мг) КСИ (ИЕ/мг)
2 часа ишемии М 2,000 0,350 16,90 4,776
т 0,310 0,020 0,030 0,040
Р <0,01 >0,250 >0,250 >0,250
4 часа ишемии М 2,600 0,540 8,200 3,530
т 0,060 0,040 0,031 0,020
Р <0,01 <0,010 <0,010 <0,001
6 часов ишемии М 3,500 0,9 7,600 2,910
т 0,280 0,04 0,016 0,015
Р <0,01 <0,01 <0,001 <0,001
Примечание: р - показатель достоверности отличий параметров по отношению к контролю
Значительными оказались и изменения активности неспецифических протеаз в суперна-тантах гомогенатов слизистой оболочки тонкой кишки. Так, трипсиноподобная активность к 6 часам после окончания шестичасовой ишемии возрастала на 124,5% (р<0,001) по сравнению с контролем. Кроме того, имело место повышение активности эластазы - через 6 часов после снятия жгутов, пребывавших на конечностях крыс в течение 6 часов, уровень активности этого фермента в слизистой оболочке тонкой кишки повышался на 48,8% (р<0,01),по сравнению с показателями интактных крыс.
При изучении взаимосвязи гемодинамиче-ских расстройств с состоянием протеиназ-ин-гибиторной системы нами отмечено, что через 3 часа после снятия жгутов, пребывавших на конечностях в течение 6 часов, имеет место увеличение протеолитической активности слизистой оболочки кишечника в 3,6 раз по сравнению с интактными животными. К этому времени происходит также увеличение объема ишемизированных конечностей в 1,4 раза, и снижение артериального давления в 1,5 раза.
Также нами была предпринята попытка оценить популяцию тканевых базофилов в смывах брюшной полости при экспериментальном реперфузионном синдроме. Результаты исследований показали, что количество тучных клеток в смывах брюшной полости у интактных крыс составило 0,38*109/л, в то
время как у крыс с резвившимся реперфу-зионным синдромом (6 часов после шестичасовой ишемии) - 0,1*109/л (р<0,001), что можно связать с участием мастоцитов в местной и системной активации протеолиза.
Снижение кровоснабжения, приводящее к гипоксии тканей кишечника, наряду с нарастающим гиперпротеолизом приводило и к ультраструктурным изменениям, которые через 3 часа после реперфузии тканей отмечались преимущественно в его ворсинках. Они выглядели набухшими, отечными, с разрушенной апикальной частью. Также наблюдалась гидропическая дистрофия кишечного эпителия, полнокровие и спазм артерий, внутренняя эластичная мембрана которых приобретала глубокую складчатость, а просветы сосудов - неправильную форму. Через 6 часов после снятия жгутов подобные гистодеструктивные процессы усиливались вплоть до тотальной гидропической дистрофии ворсин с образованием крупных вакуолей, развития отека подслизистой основы, формирования мелких экстравазатов в мышечной оболочке (Рис. 1-2). На отдельных участках сохранялась лишь основа ворсин, остальная часть была представлена некротическим детритом, в сосудах обнаруживались признаки агрегации форменных элементов крови, микротромбы, наблюдались участки обширных кровоизлияний, десквамация энтероцитов.
Рисунок 1. Явления интрацеллюлярного отека в эндотелиоцитах капилляров с разрыхлением и расширением межклеточных контактов (стрелки) при реперфузионном синдроме в течение 6-ти часов после 6-ти часовой ишемии. Я - ядро, ПК - просвет капилляра, М - митохондрии. Электронная микрофотография (ув. 10 000).
Рисунок 2. Отек соединительнотканных волокон с их хаотичным расположением (стрелки) и интрацеллюлярный отек фиброцита при реперфузионном синдроме в течение 6-ти часов после 6-ти часовой ишемии. Я - ядро, М - митохондрии, ЦС - цитоплазматическая сеть. Электронная
микрофотография (ув.8 000).
крымский журнал экспериментальной и клинической медицины
Результаты наших исследований, которые согласуются с данными современной литературы [2, 15], свидетельствуют о том, что активация процессов протеолиза в слизистой оболочке кишечника, вызванная расстройством гемодинамики при реперфузионном синдроме, имеет важное патогенетическое значение. Про-теолитическая деструкция компонентов кишечной стенки приводит к нарушению ее барьерной функции, что в условиях недостаточности антитоксической функции печени (вызванной большим количеством ишемического токсина, поступающего при реперфузии в системный кровоток [2, 6, 11, 14]) способствует отягощению эндогенной интоксикации и может грозить септическими осложнениями. По-видимому, подобный гиперпротеолиз способствует дегра-нуляции тучных клеток в брюшной полости и высвобождению внутриклеточных ферментов, которые усиливают протеолитическую активность и усугубляют нарушения протеиназ-ин-гибиторного гомеостаза [16]. Кроме того, в постишемическом периоде существует тесная взаимосвязь между активацией протеолиза и нарушениями периферического и органного кровотока, морфологическими изменениями. Также не исключено влияние вазоактивных веществ с сильным сосудорасширяющим действием, источником которых, как известно, может являться шоковый кишечник [2, 13, 16].
Таким образом, вследствие вышеописанных молекулярных, гемодинамических и морфологических нарушений, кишечник при репер-фузионном синдроме не только подвергается тяжелым патофизиологическим изменениям, но и сам может являться источником интоксикации всего организма, а степень тяжести этих состояний связана с длительностью как ише-мического, так и постишемического периода. При этом дальнейшее изучение данного вопроса представляет большой интерес с позиции клинической и фундаментальной медицины.
ВЫВОДЫ
1. При реперфузионном синдроме имеет место нарушение местной и системной гемодинамики, что способствует расстройству динамического равновесия в биохимических системах ферментов протеоли-за и их ингибиторов как в сыворотке крови, так и в слизистой оболочке кишечника.
2. Возникающая при активации протеолиза дегрануляция тучных клеток с выделением внутриклеточных ферментов и биогенных аминов дополняет снижение ингибиторного потенциала и способствует повышению активности проте-иназ. Эти биохимические расстройства приво-
дят к нарушению барьерной функции кишечника и усугублению расстройства гемодинамики.
3. Функциональные и биохимические нарушения приводят к морфологическим изменениям кишечника, что проявляется дегенерацией ворсинчатого аппарата и, по мере прогрессиро-вания интоксикации, оболочек стенки органа.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликтов интересов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Ермола Ю. А., Фомочкина И.И., Кубышкин А.В. Локальные и системные изменения показателей неспецифических протеиназ и их ингибиторов при экспериментальном перитоните. Таврический медико-биологический вестник. 2012;15(1):71-74.
2. Кубышкин А.В., Фомочкина И.И. Эластолити-ческая активность бронхоальвеолярного лаважа при моделировании воспалительного процесса в легких. Укра'шський бiохiмiчний журнал. 2008;80(1^):89-95.
3. Харченко В.З., Кубышкин А.В., Фомочкина И.И. и др. Молекулярные механизмы развития экстремальных состояний и их коррекция. Симферополь; 2011.
4. Мневец Р. А. Влияние ишемии и реперфузии тканей на показатели биоэлектрической активности сердца и метаболические расстройства. Материалы 87 Международной научно-практической конференции студентов и молодых ученых «Теоретические и практические аспекты современной медицины». Симферополь. 2015:121-122.
5. Мневец Р. А. Молекулярные механизмы развития реперфузионных нарушений, связанных с длительностью ишемии тканей. Материалы 88 Международной научно-практической конференции студентов и молодых ученых «Теоретические и практические аспекты современной медицины». Симферополь. 2016:156-157.
6. Проценко В.А., Луцик Н. Г., Харченко В. З. и др. Органы брюшной полости в патогенезе турникетного шока. Физиология и патология живота: труды Крымского ордена Трудового Красного Знамени медицинского института. Симферополь. 1988:53-56.
7. Фомочкина И. И., Кубышкин А.В. Патогенетическое значение протеиназ-ингибиторной системы в развитии локальной и системной патологии . Патология. 2012;25(2):50.
8. Фомочкина И.И., Кубышкин А.В. Протеиназ-ин-гибиторная система в патогенезе экстремальных состояний. Вестник морского врача. 2008.;6(6):167.
9. Харченко В. З., Фомочкина И.И., Алиев Л.Л., Харченко С.В. Механизмы развития органопатологии при экспериментальном реперфузионном синдроме. Вестник морского врача. 2008;6 (6):168.
10. Intestinal ischemia-reperfusion injury mediates expression of inflammatory cytokines in rats. M. Sit, G. Aktas, E. E. Yilmaz. Bratislavske lekarske listy. 2015;116(3):173-176.
11. Post reperfusion syndrome during liver transplantation: From pathophysiology to therapy and preventive strategies / A. Siniscalchi, L. Gamberini, C. Laici et al. World J. Gastroenterol. 2016 ;22(4):1551-69.
12. Sheu E. G. Prevention of intestinal ischemia-reperfusion injury in humanized mice / E. G Sheu, K. Wakatsuki, S. Oakes, M. C. Carroll, F. D. Moore Jr. Surgery. 2016;160(2):436-442.
13. Slone E.A., Fleming S.D. Membrane lipid interactions in intestinal ischemia/reperfusion-induced Injury. Clinical immunology. 2014;153(1):228-240.
14. Sung-Moon J., Korean J. Postreperfusion syndrome during liver transplantation. Anesthesiol. 2015;68(6):527-539.
15. Wong D. M., R. M. Moore, C. W. Brockus Intestinal ischemia-reperfusion injury in horses: pathogenesis and therapeutics. Compend. Contin. Educ. Vet. 2012;34(8):E5.
16. Zhang W., S. Yang, L. Cui, Zhang J. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin worsens ischemia/ reperfusion damage of kidney cells by autophagy. Ren Fail. - 2016;38(7):1136-40.
REFERENCES
1. Yermola Y. A. Local and systemic changes in the indices of non-specific proteases and their inhibitors in experimental peritonitis / Y. A Yermola, I. I. Fomochkina, A. V. Kubyshkin // Tauride Medical and Biological Bulletin. -2012;15(1):71-74. (In Russ).
2. Kubyshkin A.V., Fomochkina I. I. Elastolytic activity of bronchoalveolar lavage in modeling inflammatory process in the lungs. Ukrainian biochemical magazine. 2008;80(1lJ):89-95. (In Russ).
3. Kharchenko V.Z., Kubyshkin A.V., Fomochkina I.I. et al. Molecular mechanisms of development of extreme conditions and their correction. Simferopol, 2011. (In Russ).
4. Mnevets R. A. Influence of ischemia and reperfusion of tissue in the performance of bioelectrical activity of the heart and metabolic disorders. Materials of the 87 International scientific-practical conference of students and young scientists «Theoretical and practical aspects of modern medicine». Simferopol, 2015:121-122. (In Russ).
5. Mnevets R. A. Molecular mechanisms of reperfusion injury associated with prolonged tissue ischemia
/ R. A. Mnevets // Materials of the 88 International scientific-practical conference of students and young scientists «Theoretical and practical aspects of modern medicine». Simferopol. 2016:156-157. (In Russ).
6. Protsenko V. A., Lutsyk N. G., Kharchenko V. Z. et al. Abdominal organs in the pathogenesis of shock turnstile. Physiology and pathology of the stomach:. Works of the Crimean Red Banner of Labor Medical Institute. Simferopol. 1988:53-56. (In Russ).
7. Fomochkina I. I., Kubyshkin A.V. Pathogenetic value proteinase-inhibitor system in the development of local and systemic pathology. Pathology. 2012;25(2):50. (In Russ).
8. Fomochkina I. I., Kubyshkin A.V. Proteinase-inhibitor system in the pathogenesis of extreme states. Gazette sea doctor. 2008.;6(6):167. (In Russ).
9. Kharchenko V.Z., Aliev L. L., Fomochkina I. I., Kharchenko S.V. Mechanisms of organopathology in experimental reperfusion syndrome. Gazette sea doctor. 2008.;6(6):168. (In Russ).
10. Intestinal ischemia-reperfusion injury mediates expression of inflammatory cytokines in rats. M. Sit, G. Aktas, E. E. Yilmaz. Bratislavske lekarske listy. 2015;116(3):173-176.
11. Post reperfusion syndrome during liver transplantation: From pathophysiology to therapy and preventive strategies / A. Siniscalchi, L. Gamberini, C. Laici et al. World J. Gastroenterol. 2016 ;22(4):1551-69.
12. Sheu E. G. Prevention of intestinal ischemia-reperfusion injury in humanized mice / E. G Sheu, K. Wakatsuki, S. Oakes, M. C. Carroll, F. D. Moore Jr. Surgery. 2016;160(2):436-442.
13. Slone E.A., Fleming S.D. Membrane lipid interactions in intestinal ischemia/reperfusion-induced Injury. Clinical immunology. 2014;153(1):228-240.
14. Sung-Moon J., Korean J. Postreperfusion syndrome during liver transplantation. Anesthesiol. 2015;68(6):527-539.
15. Wong D. M., R. M. Moore, C. W. Brockus Intestinal ischemia-reperfusion injury in horses: pathogenesis and therapeutics. Compend. Contin. Educ. Vet. 2012;34(8):E5.
16. Zhang W., S. Yang, L. Cui, Zhang J. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin worsens ischemia/ reperfusion damage of kidney cells by autophagy. Ren Fail. - 2016;38(7):1136-40.
