CC BY
49
клинические приложения
механизм действия этоксидолл на показатели окислительного стресса при сердечной недостаточности и гипертони!
DOI: 10.17691/stm2020.12.2.08 УДК 616.12-008.46:678.048 Поступила 22.10.2019 г.
В.Г. Кукес, д.м.н., академик РАН, профессор кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней1; руководитель научного направления «Фармакология»2; О.К. Парфенова, студентка Института фармации им. А.П. Нелюбина1; Б.К. Романов, д.м.н., зам. генерального директора по научной работе2; А.Б. Прокофьев, д.м.н., профессор кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней1; директор Центра клинической фармакологии2; Е.В. Парфенова, д.м.н., профессор, член-корреспондент РАН, зам. генерального директора3; директор Института экспериментальной кардиологии3; Н.Г. Сидоров, студент Института фармации им. А.П. Нелюбина1;
A.А. Газданова, к.м.н., доцент кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней1; Л.И. Павлова, к.м.н., доцент кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней1;
B.И. Зозина, аспирант кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней1; А.Д. Андреев, студент лечебного факультета1; Т.В. Александрова, старший аналитик2;
C.В. Чернова, к.фарм.н., доцент кафедры фармацевтической и токсикологической химии им. А.П. Арзамасцева1;
Г.В. Раменская, д.фарм.н., директор Института фармации им. А.П. Нелюбина1; зав. кафедрой фармацевтической и токсикологической химии им. А.П. Арзамасцева1
1Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова (Сеченовский университет), ул. Малая Трубецкая, 8/2, Москва, 119991;
2Научный центр экспертизы средств медицинского применения Минздрава РФ, Петровский бульвар, 8, стр. 2, Москва, 127051;
Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии Минздрава РФ, ул. 3-я Черепковская, 15а, Москва, 121552
Цель исследования — изучить воздействие 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина малата (Этоксидола) на концентрацию метаболитов окислительного стресса у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) и гипертонией.
Материалы и методы. Обследовано 126 человек с ХСН I-III ФК. Пациенты дополнительно к индивидуальной терапии получали внутривенные инфузии Этоксидола. Определяли содержание в крови 2,3-дифосфоглицерата (2,3-ДФГ), напряжение кислорода (рО2), рН, концентрацию общих перекисей, лактата, альдостерона. Определение уровня 2,3-ДФГ (г/л эритроцитов) в цельной крови проводили ферментным методом с использованием набора реагентов ф. Rosh (Германия), значения рО2, рСО2, рН, лактат в венозной крови измеряли на газовом анализаторе Stat Profil pHOx Ultra (Nova Biomedical, США). Показатели окислительного стресса — концентрацию общих перекисей в плазме крови — изучали методом ИФА с помощью набора OxyStat (Biomedica, Австрия). Всем пациентам выполняли забор крови из периферической вены до и через 6 дней после ежедневного внутривенного введения Этоксидола.
Результаты. У пациентов I, II, III ФК ХСН на 7-й день после внутривенного введения Этоксидола в дозе 100 мг/сут отмечалось статистически значимое (p=0,0002) повышение уровня Ра02 на 15,7; 17,4 и 22,8% соответственно. У пациентов I, II, III ФК ХСН в группе, где применялась стандартная терапия, отмечалось статистически значимое (p=0,002) снижение уровня 2,3-ДФГ на 2,7; 2,4
Для контактов: Кукес Владимир Григорьевич, e-mail: elmed@yandex.ru
и 4,0% соответственно. На 7-й день после введения Этоксидола в дозе 100 мг/сут также отмечалось его снижение на 5,7; 10,5 и 26,2% соответственно (p<0,0001).
Заключение. Установлено отрицательное воздействие повышенной концентрации активных форм кислорода на различные функции организма и негативное влияние их на патофизиологию многих заболеваний. Использование антиоксидантов, в том числе представленного нами Этоксидола, может стать ключом к разработке профилактических мер для многих тяжелых заболеваний.
Ключевые слова: активные формы кислорода; антиоксиданты; сердечная недостаточность; гипертония; теломеры.
Как цитировать: Kukes V.G., Parfenova O.K., Romanov B.K., Prokofiev A.B., Parfenova E.V., Sidorov N.G., Gazdanova А.А., Pavlova L.I., Zozina V.I., Andreev A.D., Aleksandrova T.V., Chernova S.V., Ramenskaya G.V. The mechanism of action of ethoxidol on oxidative stress indicesin heart failure and hypotension. Sovremennye tehnologii v medicine 2020; 12(2): 67-73, https://doi.org/10.17691/ stm2020.12.2.08
English
The Mechanism of Action of Ethoxidol on oxidative Stress Indices in Heart Failure and Hypotension
V.G. Kukes, MD, DSc, Academician of the Russian Academy of Sciences, Professor,
Department of Clinical Pharmacology and Propedeutics of Internal Diseases1;
Head of the Scientific Direction "Pharmacology"2;
О.K. Parfenova, Student, A.P. Nelyubin Institute of Pharmacy1;
B.K. Romanov, MD, DSc, Deputy Director General on Scientific Work2;
А.B. Prokofiev, MD, DSc, Professor, Department of Clinical Pharmacology and Propedeutics
of Internal Diseases1; Director of the Clinical Pharmacology Center2;
E.V. Parfenova, MD, DSc, Professor, Corresponding Member of the Russian Academy of Sciences, Deputy Director General3; Director of the Institute of Experimental Cardiology3; N.G. Sidorov, Student, A.P. Nelyubin Institute of Pharmacy1;
А.А. Gazdanova, MD, PhD, Associate Professor, Department of Clinical Pharmacology and Propedeutics of Internal Diseases1;
L.I. Pavlova, MD, PhD, Associate Professor, Department of Clinical Pharmacology and Propedeutics of Internal Diseases1;
V.I. Zozina, PhD Student, Department of Clinical Pharmacology and Propedeutics of Internal Diseases1; А.D. Andreev, Student, Medical Faculty1; T.V. Aleksandrova, Senior Analyst2;
S.V. Chernova, PhD, Associate Professor, Department of Pharmaceutical and Toxicological Chemistry named after A.P. Arzamastsev1;
G.V. Ramenskaya, DSc, Director, A.P. Nelyubin Institute of Pharmacy1; Head of the Department of Pharmaceutical and Toxicological Chemistry named after A.P. Arzamastsev1
1I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), 8/2 Malaya Trubetskaya St., Moscow, 119991, Russia;
2Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products of the Ministry of Health of the Russian Federation, 8, Bld. 2, Petrovsky Boulevard, Moscow, 127051, Russia; 3National Medical Research Center of Cardiology of the Ministry of Health of the Russian Federation, 15A 3rd Cherepkovskaya St., Moscow, 121552, Russia
The aim of the investigation was to study the effect of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine malate (Ethoxidol) on the concentration of oxidative stress metabolites in patients with chronic heart failure (CHF) and hypertension.
Materials and Methods. 126 patients with FC I-III CHF have been examined. In addition to their individual therapy these patients received intravenous infusions of Ethoxidol. Blood content of 2,3-diphosphoglycerate (2,3-DPG), oxygen tension (p02), pH, concentration of total peroxides, lactate, and aldosterone were identified. 2,3-DPG levels (g/L erythrocytes) in whole blood samples were determined by an enzyme assay using the reagent kit (Rosh, Germany), values of p02, pC02, pH, lactate in the venous blood were measured using gas analyzer Stat Profil pHOx Ultra (Nova Biomedical, USA). Indices of oxidative stress, i.e. the concentration of plasma total peroxides, were investigated by ELISA using OxyStat kit (Biomedica, Austria). Peripheral venous blood samples were collected from all patients before and 6 days after the daily intravenous Ethoxidol infusion.
Results. In patients with FC I, II, III CHF, on day 7 after intravenous Ethoxidol infusion at a dose of 100 mg/day, statistically significant growth (p=0.0002) of PaO2 level by 15.7, 17.4, and 22.8%, respectively, was noted. In patients with FC I, II, III CHF in the group receiving standard therapy, statistically significant (p=0.002) reduction of 2,3-DPG level by 2.7, 2.4, and 4.0%, respectively, was registered. On day 7 after the infusion of Ethoxidol at a dose of 100 mg/day, its decrease by 5.7, 10.5, and 26.2%, respectively (p<0.0001), was also observed.
//////////////////////^^^^
68 СТМ | 2020 | том 12 | №2 В.Г. Кукес, О.К. Парфенова, Б.К. Романов, А.Б. Прокофьев, Е.В. Парфенова, ..., Г.В. Раменская
Conclusion. The increased concentrations of active oxygen forms have been established to negatively affect various bodily functions and adversely influence the pathophysiology of numerous diseases. Application of antioxidants, including Ethoxidol presented by us in this article, may become a clue to the development of preventive measures for many serious diseases.
Key words: active forms of oxygen; antioxidants; heart failure; hypertension; telomeres.
Введение
В результате окислительно-восстановительных реакций, лежащих в основе метаболических процессов организма человека, образуются перекисные соединения. В последнее время идет изучение влияния активных форм кислорода (АФК) на патофизиологию многих заболеваний, причем этот интерес обусловлен не только прямой токсичностью, но и изменением сигнальных путей, которые регулируют функции клеток и органов.
Органические перекиси являются первыми продуктами реакций, происходящих между клеточными компонентами и АФК. Существует прямая зависимость между присутствием АФК (0-, Н2О2) и циркулирующими биологическими перекисями. АФК являются необходимыми компонентами жизнедеятельности клеток и организма в целом. Они принимают участие во многих метаболических и регуляторных процессах. Условием осуществления всех этих процессов является поддержание физиологического уровня АФК за счет функционирования антиоксидантных систем. Например, коэнзим Q10 участвует в антиоксидантной защите организма [1-4]. Нарушение работы убихинона ведет к дестабилизации цепи переноса электронов (ЦПЭ), что является одной из причин снижения сократимости миокарда. Антиоксиданты также служат переносчиками электронов, и это способствует нормализации работы ЦПЭ и улучшению сократимости миокарда.
Окислительный стресс связан со свободными радикалами и вызывает снижение активности ферментов и субстанций, в том числе 2,3-дифосфоглицерата (2,3-ДФГ). Этот вторичный мессенджер, находящийся в эритроцитах, влияет на основную их функцию — транспорт кислорода. Изменение содержания 2,3-ДФГ в свою очередь изменяет сродство гемоглобина к кислороду: ускоряет диссоциацию оксигемоглобина на гемоглобин и кислород. При снижении содержания 2,3-ДФГ уменьшается напряжение кислорода в крови. 2,3-ДФГ полностью блокируется Н2О2 [5-7]. Авторы [5] в 2000 г. доказали, что при добавлении Н2О2 синтез 2,3-ДФГ снижается, а в работах [6-8] было установлено, что он полностью блокируется.
При гипоксии увеличиваются концентрации кислых продуктов — лактата, активного кислорода, что вызывает снижение активности изоферментов ци-тохрома Р450, к примеру изофермента CYP 3А4, и это ухудшает течение сердечной недостаточности. CYP 3А4 участвует в метаболизме альдостерона, поэтому его активация повышает уровень метаболизма альдостерона [9], что способствует снижению кон-
центрации и нормализации водно-электролитного обмена [10].
На сегодняшний день в Российской Федерации зарегистрирован антиоксидант второго поколения — малотоксичный отечественный лекарственный препарат 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина малат (Этоксидол), который проявляет антигипоксический эффект при ишемических состояниях, развивающихся на фоне сахарного диабета (зарегистрированное показание). Он был синтезирован и изучен в 1993 г. Л.Н. Серновым.
Установлено, что под действием Этоксидола при экспериментальной ишемии миокарда у 10-месячных белых крыс повышается активность ферментов антиоксидантной системы клеток — супероксид-дисмутазы и каталазы, уменьшается выраженность оксидативного стресса, снижается количество продуктов перекисного окисления липидов — диенового конъюгата и малонового диальдегида. Все это сопровождается признаками стабилизации мембран кардиомиоцитов, уменьшением степени тканевой гипоксии и повышением содержания АТФ в гомогенате миокарда.
На основе полученных положительных результатов доклинических исследований была проведена пострегистрационная клиническая оценка эффективности и безопасности Этоксидола, расширяющая показания [8].
Целью исследования явилось изучение механизма действия 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина малата (Этоксидола) на концентрацию метаболитов окислительного стресса у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и гипертонией.
Материалы и методы
В исследовании участвовало 126 человек с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) МИ функционального класса (ФК). Пациенты дополнительно к индивидуальной терапии получали внутривенные инфузии Этоксидола. Исследование проведено в соответствии с Хельсинкской декларацией (2013) и одобрено Этическим комитетом Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова. От каждого пациента получено информированное согласие.
Выявляли содержание в их крови 2,3-ДФГ, напряжение кислорода (рО2), рН, концентрацию общих перекисей, лактата, альдостерона. Уровень 2,3-ДФГ (г/л эритроцитов) в цельной крови определяли ферментным методом с использованием набора реагентов ф. Rosh
клинические приложения
(Германия); рО2, рСО2, рК лактат в венозной крови измеряли на газовом анализаторе Stat Profil pHOx Ultra (Nova Biomedical, США). Показатели окислительного стресса — концентрацию общих перекисей в плазме крови — оценивали методом ИФА с помощью набора OxyStat (Biomedica, Австрия). Всем пациентам проводили забор крови из периферической вены до и через 6 дней после ежедневного внутривенного введения Этоксидола.
Статистическая обработка данных. Статистический анализ результатов выполняли при помощи программы IBM SPSS Statistics 20.0. Для описания показателей, представленных в количественных переменных при предполагаемом нормальном распределении генеральной совокупности, использовали параметрические методы описательной статистики: среднее выборочное значение i стандартное отклонение (xio). Различия считали значимыми при р<0,05.
Результаты
У пациентов с Х^ I, II, III ФК на 7-й день после внутривенного введения Этоксидола в дозе 100 мг/сут отмечалось статистически значимое (p=0,0002) повышение уровня PаO2 по сравнению со значениями до лечения на 15,7; 17,4 и 22,8% соответственно (см. таблицу). У пациентов I, II, III ФК Х^ при оценке эффективности стандартной терапии (до введения Этоксидола) отмечено статистически значимое (p=0,002) снижение уровня 2,3-ДФГ по сравнению со значениями до лечения на 2,7; 2,4 и 4,0% соответственно; на 7-й день после внутривенного введения Этоксидола в дозе 100 мг/сут выявлено статистически значимое (p<0,0001) более существенное снижение его уровня на 5,7; 10,5 и 26,2% соответственно.
Динамика показателей у пациентов с хронической сердечной недостаточностью до и после лечения Этоксидолом (х±ст)
Показатели Стандартная терапия После лечения Этоксидолом
рО2, мм рт. ст. 39,26±16,80 59,96±23,27
2,3-ДФГ, г/л: I, II ФК III ФК 0,51±0,04 0,23±0,02 0,43±0,04 0,32±0,02
Эхо-КГ, фракция выброса, % 51,60±5,88 53,40±5,45
Общая концентрация органических перекисей, мкмоль/л 1220±250 1050±210
рН 7,41±0,04 7,39±0,04
Лактат, ммоль/л 2,23±0,64 1,91±0,76
Объем диуреза, мл 490,0±188,40 1020,0±178,80
Обсуждение
Полученные нами данные позволяют предположить, что действие Этоксидола зависит от механизма обратной связи оксидазных систем, а именно от повышения активности супероксиддисмутазы (СОД). Это может быть связано с увеличением продукции О-, что впоследствии снижает концентрацию органических перекисей [11].
Т. Sousa с соавт. [12] изучали особенности патогенеза гипертонии. Учитывая, что ангиотензин II (Апд II) является основным гормоном, повышающим давление, они вводили его крысам для установления путей развития гипертонии. Этот гормон вызывает сужение выносящих артериол и, как следствие, снижение гидростатического и повышение онкотиче-ского давления в перитубулярных капиллярах — оба эти эффекта приводят к увеличению реабсорбции воды и натрия. Для оценки эффекта лечения крысам также вводили полиэтиленгликоль-каталазу (ПЭГ-каталазу).
При введении Апд II отмечалось увеличение экспрессии Н2О2. Уровень Н2О2 повышался в плазме и моче, однако Апд II оказывал двойной эффект на уровень ангиотензиногена: он был увеличен в моче, но снижен в плазме. Кроме того, Апд II повышал уровень Н2О2 в мозговом слое почки, а ПЭГ-каталаза снижала его (рис. 1).
У крыс с гипертонической болезнью установлено повышение системного уровня Н2О2 и в моче, что вызывает сужение сосудов и в результате приводит к повышению давления.
Повышение уровня Н2О2 увеличивает синтез Апд II в почках, что способствует активации ренин-ангиотен-зиновой системы, а следовательно, и повышению давления. ПЭГ-каталаза имела лишь кратковременную эффективность, несмотря на устойчивое снижение уровня Н2О2 [12]. Хотя артериальное давление было заметно снижено в первые дни введения ПЭГ-каталазы, этого эффекта не замечено в конце лечения, что свидетельствует о необходимости применения антиоксидантов.
Т. М^е! с соавт. [13] рассмотрели молекулярные основы окислительного стресса при сердечной недостаточности. Она характеризуется активацией симпатической нервной и ренин-ангиотензин-альдостероно-вой систем. Эта нейроэндокринная активация связана с окислительным стрессом в миокарде и сосудистой сети. У пациентов с сердечной недостаточностью окислительный стресс возникает в миокарде и плазме крови и коррелирует с дисфункцией левого желудочка. АФК отрицательно влияют на перемещение кальция в миокарде (Са2+), что становится причиной аритмии и способствует ремоделированию сердца, вызывая гипертрофическую передачу сигналов, апоптоз и некроз. Ферментативные источники для АФК, такие как NADPH-оксидазы ^ОХ), несвязанный оксид азота (N0) и митохондрии, считаются источниками АФК при
//////////////////////^^^^
7g СТМ I 2020 I том 12 j №2 В.Г. Кукес, О.К. Парфенова, Б.К. Романов, А.Б. Прокофьев, Е.В. Парфенова, ..., Г В. Раменская
Эффекты мозгового слоя почек
Синтез ангиотензина в почках
сердечной недостаточности, что вызывает дисфункцию сосудов и миокарда. Важно, что митохондрии усиливают синтез АФК, происходящих из NOX, и могут таким образом функционировать как окислительно-восстановительные центры в физиологии сердца и при его болезни [13].
В митохондриях миоцитов 02 генерируется ЦПЭ, но быстро превращается в Н2О2 с помощью мар-ганецзависимой СОД. Н2О2 затем удаляется антиоксидантными ферментами (глутатионпероксидазой и пероксиредоксином), которые генерируют NADPH [13].
В митохондриях цикл Кребса генерирует NADH, который отдает электроны ЦПЭ для производства АТФ. Тем не менее цикл Кребса также производит субстраты, которые восстанавливают NADPH, что в свою очередь регенерирует анти-оксидантные ферменты. При сердечной недостаточности дефекты в расположении цитозольных Са2+ и Na+ в миоцитах сердца (например, уменьшение высвобождения саркоплазматического ретикулума Са2+ и повышение Na+) уменьшают накопление митохондриального Са2+ и тем самым препятствуют регенерации NADH и NADPH, что нарушает выработку АТФ, провоцируя выброс АФК из митохондрий [13, 14].
При сердечной недостаточности ограниченные субстраты для производства АТФ (т.е. NADH) и элиминации АФК (т.е. NADPH) сталкиваются с повышенной потребностью в энергии, вызванной повышенной преднагрузкой сердца, постнагрузкой и частотой сердечных сокращений. При сердечной недостаточности повышенная продукция и снижение элиминации АФК в миоцитах сердца способствуют увеличению чистого выброса митохондриальных АФК, которые играют основную роль в патогенезе сердечной недостаточности (снижение концентраций антиоксидантных ферментов) [13].
Активные формы кислорода регулируют множественные клеточные функции, включая рост и пролиферацию эндотелиальных и гладкомышечных клеток. Однако чрезмерные уровни окислителей опосредуют сосудистые заболевания через прямое и необратимое окислительное повреждение макромолекул, а также повышение редокс-потенциала в стенке сосудов [13, 14].
В сосудистой сети 02 генерируется NADPH-оксидазой, ксантиноксидазой и митохондриями. СОД преобразует 02 в Н2О2. Благодаря реакции Фентона
Рецептор АТ1
Повышение активности ЫАйРН-оксидаз
{ГН2О2
Системный
ангиотензиноген
Активация системной ренин-ангиотензиновой системы
Активация ренин-ангиотензиновой системы в почках
Рис. 1. Механизмы, участвующие в повышении артериального давления и активации ренин-ангиотензиновой системы с помощью Ang II и Н2О2 [12]
Н2О2 может самопроизвольно превращаться в гидрок-сильный радикал ОН. Из-за своей чрезвычайной реактивности ОН способен повредить большинство клеточных компартментов [13].
Образование АФК и окислительный стресс опосредуют повреждение тканей и клеток, которое может обернуться циклом воспаления. Исследования показали, что АФК могут ускорить укорочение теломер и повредить ДНК и таким образом вызвать старение. Окислители вызывают истощение теломер в культивируемых эндотелиальных клетках человека, тогда как антиоксиданты предотвращают их укорочение. Старение в свою очередь приводит к дальнейшему образованию АФК. Дисфункция теломер и старение сосудов связаны с повышенным образованием АФК, молекул адгезии и воспаления, а также бета-галакто-зидазы. Деление клеток и повреждение теломерной ДНК являются основными факторами, приводящими к укорочению и дисфункции теломер. Окислительный стресс и воспаление сильно способствуют истощению теломер, что ведет к клеточному старению. И наоборот, в порочном круге клеточное старение вызывает воспаление и образование окислительных радикалов [15] (рис. 2).
Таким образом, отрицательное действие АФК вызывает прогрессирование сердечной недостаточности,
теломераза
гены долголетия
IGF-1
SIRT1
эстроген
антиоксиданты
Нетеломерные повреждения ДНК
Укорочение теломер
Замедление 11 Ускорение
Нормальная
митотическая
клетка
р53, p21dp1
Стареющая клетка
Изменение клеточной морфологии
Остановка митоза
1
Дисфункция теломер
р1б1МК4а
- генетические факторы
- деление клеток
- повреждение ДНК
- окислительный стресс
- воспаление
- УФ-излучение
Митогенные сигналы (например, активные онкогены)
Негенотоксический стресс (например, изменения в хроматине)
Маркеры
физиологического
старения,
ß-галактозидазы
Связывающий со старением секреторный фенотип, факторы роста, и ^-8, пролиферация, воспаление, тромбоз, ангиогенез, апоптоз
Рис. 2. Факторы, влияющие на теломеры [15]
Цепь переноса электронов
е
»
О. 0 /"V- Супероксидный анион
Укорочение теломер
|сод
н202
ние ние
Нарушение синтеза Нарушение белков уровня Са2+/ Na+
Рис. 3. Отрицательные проявления Н2О2
поэтому обосновано применение антиоксидантов, направленное на блокировку и инактивацию их действия. В приведенных отечественных и зарубежных исследованиях отмечается важная роль этих форм в метаболизме клеток, но в то же время указано отрицательное воздействие повышенной концентрации АФК, в особенности Н2О2, на различные функции организма, а также негативное влияние на патофизиологию многих заболеваний (рис. 3).
Заключение
Установлено отрицательное воздействие повышенной концентрации активных форм кислорода на различные функции организма и негативное влияние их на патофизиологию различных заболеваний. Использование антиоксидантов, в том числе представленного нами Этоксидола, может стать ключом к разработке профилактических мер для многих тяжелых заболеваний.
Финансирование исследования. Работа не финансировалась никакими источниками.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов по представленной статье.
Литература/References
1. Martinucci S., Szabô I., Tombola F., Zoratti M. Ca2+-reversible inhibition of the mitochondrial megachannel by ubiquinone analogues. FEBS Lett 2000; 480(2-3): 89-94, https://doi.org/10.1016/s0014-5793(00)01911-6.
2. Choksi K.B., Boylston W.H., Rabek J.P., Widger W.R., Papaconstantinou J. Oxidatively damaged proteins of heart mitochondrial electron transport complexes. Biochim Biophys Acta 2004; 1688(2): 95-101, https://doi.org/10.1016/j. bbadis.2003.11.007.
3. Littarru G.P., Langsjoen P. Coenzyme Q10 and statins: biochemical and clinical implications. Mitochondrion
////////////////////////^^^^
72 СТМ J 2020 J том 12 J №2 В.Г. Кукес, О.К. Парфенова, Б.К. Романов, А.Б. Прокофьев, Е.В. Парфенова, ..., Г.В. Раменская
2007; Suppl: S168-S174, https://doi.Org/10.1016/j.mito.2007. 03.002.
4. Siciliano G., Volpi L., Piazza S., Ricci G., Mancuso M., Murri L. Functional diagnostics in mitochondrial diseases. Biosci Rep 2007; 27(1-3): 53-67, https://doi.org/10.1007/ s10540-007-9037-0.
5. Fokina K.V., Yazykova M.Y., Danshina P.V., Schmalhausen E.V., Muronetz V.I. Participation of glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase in the regulation of 2,3-diphosphoglycerate level in erythrocytes. Biochemistry (Mosc) 2000; 65(4): 463-468.
6. Драпкина О.М., Палаткина Л.О. Маркеры цитокино-вой активации и оксидативного стресса у больных хронической сердечной недостаточностью. Сердечная недостаточность 2013; 14(6): 341-346.
Drapkina O.M., Palatkina L.O. Markers of cytokine activation and oxidative stress in patients with chronic heart failure. Serdechnaya nedostatochnost' 2013; 14(6): 341-346.
7. Романов Б.К. Кальциевая регуляция активности ли-зосомальных ферментов миокарда. Биомедицинская химия 2005; 51(6): 634-642.
Romanov B.K. Regulation of myocardial lysosomal enzyme activity by calcium. Biomeditsinskaya khimiya 2005; 51(6): 634-642.
8. Кукес В.Г. Итоги исследования отечественного препарата, антиоксиданта II поколения этоксидола. М: АНО «МАКФиФ»; 2017.
Kukes V.G. Itogi issledovaniya otechestvennogo preparata, antioksidanta II pokoleniya ehtoksidola [The results of a study of a domestic drug, an antioxidant of the second generation of ethoxidol]. Moscow: ANO "MAKFiF"; 2017.
9. Кукес В.Г., Прокофьев А.Б., Чеча О.А., Горош-ко О.А., Смирнов В.В., Красных Л.М., Василенко Г.Ф., Отделенов В.А., Темная И.С., Мясников Д.Г., Пшеничников В.Г., Григорьев М.И. Способ активации изофермента Р450 (CYP) 3A4 у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Патент РФ 2554775. 2014.
Kukes V.G., Prokof'ev A.B., Checha O.A., Goroshko O.A., Smirnov V.V., Krasnykh L.M., Vasilenko G.F., Otdelenov V.A., Temnaja I.S., Mjasnikov D.G., Pshenichnikov V.G., Grigor'ev M.I. Method for activating P450CYP3A4 isoenzyme in
patients with chronic cardiac failure. Patent RU 2554775. 2014.
10. Палаткина Л.О., Корнеева Л.О., Драпкина О.М. Окислительный стресс — роль в патогенезе хронической сердечной недостаточности, возможности коррекции. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2012; 11(6): 91-94.
Palatkina L.O., Korneeva L.O., Drapkina O.M. Oxidative stress, its role in the pathogenesis of chronic heart failure, and potential methods of correction. Kardiovaskulyarnaya terapiya i profilaktika 2012; 11(6): 91-94.
11. Горошко О.А., Новиков К.Н., Кукес В.Г., Воейков В.Л., Архипов В.В., Буравлева Е.В., Бердникова Н.Г., Жестов-ская А.С. Коррекция окислительного стресса у больных с хронической ишемией головного мозга. Клиническая медицина 2016; 94(7): 549-553.
Goroshko O.A., Novikov K.N., Kukes V.G., Voeikov V.L., Arkhipov V.V., Buravleva E.V., Berdnikova N.G., Zhestovskaya A.S. Correction of oxidative stress in patients with chronic cerebral ischemia. Klinicheskaya meditsina 2016; 94(7): 549-553.
12. Sousa T., Oliveira S., Afonso J., Morato M., Patinha D., Fraga S., Carvalho F., Albino-Teixeira A. Role of H(2)O(2) in hypertension, renin-angiotensin system activation and renal medullary disfunction caused by angiotensin II. Br J Pharmacol 2012; 166(8): 2386-2401, https://doi.org/10.1111/j.1476-5381.2012.01957.x.
13. MQnzel T., Camici G.G., Maack C., Bonetti N.R., Fuster V., Kovacic J.C. Impact of oxidative stress on the heart and vasculature: part 2 of a 3-part series. J Am Coll Cardiol 2017; 70(2): 212-229, https://doi.org/10.1016/j. jacc.2017.05.035.
14. Yamamoto S., Tsutsui H., Tagawa H., Saito K., Takahashi M., Tada H., Yamamoto M., Katoh M., Egashira K., Takeshita A. Role of myocyte nitric oxide in p-adrenergic hyporesponsiveness in heart failure. Circulation 1997; 95(5): 1111-1114, https://doi.org/10.1161/01.cir.95.5.1111.
15. Sack M.N., Fyhrquist F.Y., Saijonmaa O.J., Fuster V., Kovacic J.C. Basic biology of oxidative stress and the cardiovascular system: part 1 of a 3-part series. J Am Coll Cardiol 2017; 70(2): 196-211, https://doi.org/10.1016/j. jacc.2017.05.034.
чтт^т^чшшшшштчт^т^тчшшшшшш^
Клинико-физиологические нарушения, возникающие из-за окислительного стресса СТМ | 2020 | том 12 | №2 73
