CC BY
62
Теоретична медицина / Theoretical Medicine
УДК 612.015.3:546.215 АБАТУРОВ А.Е.1, ВОЛОСОВЕЦ А.П.2
1ГУ «Днепропетровская медицинская академия Министерства здравоохранения Украины» 2Национальный медицинский университет им. А.А. Богомольца, г. Киев
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ АКТИВИРОВАННЫХ КИСЛОРОДСОДЕРЖАЩИХ МЕТАБОЛИТОВ
В РЕСПИРАТОРНОМ ТРАКТЕ. ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНОЕ ДЕЙСТВИЕ (часть 2)
Резюме. В обзоре даны общие представления о механизмах провоспалительного действия активированных кислородсодержащих метаболитов.
Ключевые слова: активированные кислородсодержащие метаболиты, легкие.
Введение
Активированные кислородсодержащие метаболиты (АКМ) являются активными регуляторами воспалительного процесса, которые влияют на активность множества компонентов внутриклеточных сигнальных путей: AHR, AP-1, ATM, цAMФ, цAMФ-зависимой PKA, CDK5, c-myc, CREB, ци-клинов, FOXO, HIF-1a, JAK/STAT, JNK, MAPK, mTor, NF-kB, NFR2, PI3K/Akt, p38, p53, PKC, PPARy, PTEN, PTPs/PTKs, SP1, WNT и других [29, 37].
Особую роль в активации внутриклеточных путей играют АКМ, продуцируемые в редоксосомах (редокс-активных эндосомах) в результате рецеп-тор-ассоциированного возбуждения. Так, например, в состоянии покоя клетка экспрессирует NOX, анионные каналы и рецепторы IL-1R1 или TNFR1 на поверхности цитоплазматической мембраны. После взаимодействия IL-1ß и TNF-ß со специфическими для них рецепторами происходят образование рецептосомы и рекрутирование адаптерных молекул (MyD88 или TRADD). В последующем индуцируется эндоцитоз участка мембраны, в который вмонтированы IL-1R1 и компоненты NOX, удерживаемые рядом в составе липидного рафта за счет повышенной концентрации холестерина. В процессе эндоцитоза активное участие принимает кавеолин, «отшнуровывание» везикулы от плазмалеммы происходит при помощи динамина. В стенке сформированной таким образом эндосомы происходит перемещение субъединиц phoxra сборкой НАДФН-оксидазы, которая начинает генерировать суперок-
сид анион-радикал во внутреннее пространство, за счет чего эти везикулы получили название «редок-сосомы» [25].
Супероксид анион-радикал, не обладая способностью самостоятельно проникать через мембрану эндосомы, накапливается и дисмутирует в перекись водорода, молекулы которой легко преодолевают мембранный барьер редоксосомы и проникают в цитоплазму клетки. Некоторая часть супероксид анион-радикала также попадает в цитоплазму клетки, но через хлоридные каналы (ClC-3, IClswell). Локализованная продукция перекиси водорода на поверхности редоксосомы приводит к передаче ре-докс-специфических либо рецептор-ассоциирован-ных сигналов на нижерасположенные в сигнальном каскаде компоненты (IRAK/TRAF6 или TRAF2), что обусловливает активацию фактора транскрипции NF-kB. Накопление в цитоплазме перекиси водорода ведет к окислению протеина Rac1 на поверхности эндосомы/редоксосомы. И, как следствие процесса окисления, резко снижается уровень ассоциации между молекулами Rac1 и SODr Протеин Rac1 в отсутствие взаимосвязи с SODt быстро ги-дролизует ГТФ и становится неактивным, что обу-
Адрес для переписки с авторами: Абатуров Александр Евгеньевич E-mail: [email protected]
© Абатуров А.Е., Волосовец А.П., 2015 © «Здоровье ребенка», 2015 © Заславский А.Ю., 2015
словливает прекращение NOX-ассоциированной продукции супероксид анион-радикала [25].
Среди множества редокс-модифицируемых протеинов, которые участвуют во внутриклеточной сигнализации, особое место занимают рецепторы, киназы, фосфатазы, факторы транскрипции и пе-роксиредоксины. Данные протеины содержат ре-докс-активные цистеиновые или метиониновые
остатки, окисление которых изменяет активность возбуждения сигнальных путей (табл. 1) [30].
Редоксосомы также могут участвовать в функционировании антиген-представляющих клеток адаптивной иммунной системы. Учитывая, что окислительно-восстановительное состояние поздних эндосом в антиген-представляющих клетках регулируется №^у-индуцибельными лизосомаль-
Таблица 1. Сигнальные компоненты редоксосом [30]
Протеин или молекула Функции
NOX1 или NOX2 Генерирует O- на просвет редоксосом
p67Phox (NOXA1?) Активирует NOX
p47phox (NOXO1, Tks4, Tks5?) Организует NOX
p22Phox Активирует NOX
Супероксид анион-радикал (O-^) АКМ
Перекись водорода (H2O2) АКМ
ClC-3 и ICl ,, swell Анионный канал, обеспечивает контролируемую диффузию O— из редоксосом в цитоплазму; участвует в управлении градиентов рН на мембране редоксосом
IL-1ß Цитокин, инициирующий редоксосомальный сигнал, который приводит к возбуждению NF-kB сигнального пути
TNF-a Цитокин, инициирующий редоксосомальный сигнал, который приводит к возбуждению NF-kB и/или ATF-1 сигнального пути
IFN-y Цитокин, который может активировать некоторые сигнальные пути редоксосомы
Холестерин Структурный компонент липидного рафта; необходим для активации NOX2 в фагосомах и, вероятно, играет важную роль в редоксосомах; может связывать ацилированные хвосты протеинов семейства Src
Сфинголипиды Структурный компонент липидного рафта
Кавеолины Группа мембранных белков рецептор-независимого эндоцитоза
Динамин Эукариотическая клеточная ГТФаза, участвующая в эндоцитозе
Антиген-1 ранней эндосомы (EEA1) Маркер ранних эндосом
Rab5 Регулирует активность Rac
IL-1R Рецептор IL-ip
Rho-диссоциированный ингибитор гуанин-нуклеотида (RhoGDI) Предотвращает транслокацию Rac к мембранам; удерживает Rac в цитоплазме клетки
Racl или Rac2 Действует как ГТФаза, дефосфорилирует ГТФ до ГДФ, останавливает деятельность NOX
Vavl (или Vav2?) Фактор обмена гуанин-нуклеотида (GEF)
c-Src Активирует редоксосомальную сигнальную систему, механизм активации неизвестен; возможно, фосфорилирует Vavl или Vav2
MyD88 Адаптерная молекула IL-1R, участвующая в активации IKK протеинкиназы
Тирозиновые протеинфосфатазы (PTP) Может активировать с-Src; однако не существует прямых доказательств участия PTP в редоксосомальной сигнализации
Супероксиддисмутаза-l (SOD1; Cu, Zn SOD) Дисмутирует O— в H2O2; связывает Rac, предотвращая конверсию ГТФ в ГДФ, поддерживает активность NOX
TRAF6 Рекрутируется IL-1R с последующей активацией IKK протеинкиназы
IRAK Рекрутируется IL-1R с последующей активацией IKK протеинкиназы
TNFR1 Рецепция TNF-a
TRAF2 Рекрутируется TNFR1 с последующей активацией IKK протеинкиназы
TRADD/RIP Рекрутируется TNFR1 с последующей активацией IKK протеинкиназы
Алсин Обладает активностью GEF, может выступать в качестве GEF по отношению к Racl или Rab5; влияет на уровень генерации АКМ в редоксосомах глии
Ангиотензин II Активизирует Rac1-/NOX2-активные редоксосомы в кардиомиоцитах
ными тиол-редуктазами (GILT), которые редуцируют дисульфидные связи эндосомальных протеинов в моноцитах, предполагают, что в ранних эндосо-мах тиолы данных протеинов окисляются во время NOX-опосредованных окислительных событий [30].
Провоспалительное действие АКМ
Провоспалительные эффекты АКМ обусловлены: 1) их способностью активировать TLR; 2) возбуждать МАРК-ассоциированные пути; 3) индукцировать активность ядерного фактора kB (NF-kB), факторов сигнальной трансдукции и активации транскрипции (STAT), активирующего протеина-1 (АР-1), факто-ра-1 раннего ростового ответа (EGR-1 — early growth response factor-1) и других факторов транскрипции [15, 27], способностью Н2О2 непосредственно активировать киназы IkB [9]; 4) влиять на эпигенетические механизмы активации провоспалительных
генов [1]; 5); образовывать в результате взаимодействия с протеинами, липидами окисленные галогены, органические гидропероксиды ROOH, обладающие провоспалительным действием [2, 5].
Показано, что АКМ могут как непосредственно активировать TLR2, TLR4 альвеолярных макрофагов, так и усиливать возбуждение их сигнальных путей, способствуя провоспалительной реакции (рис. 1) [19, 38, 39].
АКМ являются важнейшими модуляторами активности МАРК. Наиболее чувствительными к действию АКМ молекулами являются PTP (protein-tyrosine phosphatase — тирозиновая протеинфосфа-таза), фосфорилирование которых в настоящее время признано в качестве основного регулирующего механизма внутриклеточной сигнализации [16, 26]. АКМ активируют рецепторные PTP и несколько нерецепторных тирозиновых протеинкиназ, при-
Таблица 2. Транскрипционные факторы, активность которых модулируется АКМ [3]
Фактор транскрипции Влияние АКМ Физиологическое значение
AhR Конкуренция HIF и AhR Ингибирование связывания с ДНК
AP-1 Фосфорилирование c-Jun и c-Fos Усиление взаимодействия c-Jun и c-Fos с CBP/p300 и активации транскрипции
Активация ASK-1 за счет окисления связанных Trx (или Grx) Деингибирование ASK-1 и активация JNK
Ассоциированная с окислением диссоциации GSTrc или GST|i с ASK-1 и JNK Активация JNK
Окисление Cys154 молекулы с-Fos и Cys272 в молекулы c-Jun Ингибирование связывания с ДНК
ß-катенин Окисление тиоловых групп нуклеоредоксина Высвобождение нуклеоредоксина, активирующего ß-катенин
EGR-1 Обратимое окисление цистеина домена 3^-пальца Ингибирование связывания с ДНК
FOXO Окисление цистеина PTPlb Активация Akt
Формирование внутримолекулярных дисульфидных связей между Cys297 и Cys311 молекулы Akt Увеличение аффинитета Akt к PP2A, де-фосфорилирование и инактивация Akt
Окислительная активация JNK
GR Окисление домена Zn-пальца Ингибирование связывания с ДНК
HIF-la Окисление Fe2+ в Fe3+ Активация HIF
P53 Активация MAPKs Фосфорилирование и активация р53, усиление апоптоза
Окисление консервативных остатков цистеина в ДНК-связывающем домене и домене Zn-пальца Ингибирование связывания с ДНК
Pax-5, -8 Окисление Cys45 и Cys57 молекулы Pax-8 Ингибирование связывания с ДНК
Формирование внутримолекулярных дисульфидных связей в молекуле Pax-5 Ингибирование связывания с ДНК
NF-kB Формирование внутримолекулярных дисульфидных связей в LC8 Высвобождение и активация NF-kB
NRF2 Модуляция Cys272 и Cys288 молекулы KEAP1 Предупреждение убиквитинилирования и активация NRF2
Модуляция Cys151 Предупреждение убиквитинилирования и деградации NRF2
Spl Окисление цистеинового остатка в домене 3^-пальца Ингибирование связывания с ДНК
TTF Окисление цистеинового остатка в домене 3^-пальца Ингибирование связывания с ДНК
USF Окисление Cys229 и Cys248 Ингибирование связывания с ДНК
надлежащих к семейству Src и Janus киназ. Показано, что под влиянием АКМ повышается активность экстрацеллюлярной сигнал-регулируемой киназы (ERK), C-Jun N-терминальной киназы (JNK), p38-киназы, фосфатидилинозитол-3 киназы (PI3K), что приводит к активации факторов транскрипции АР-1, ATF2, CBP, ELK-1 [7, 27].
По мнению John J. Haddad [10], изменения в структуре генной экспрессии клеток, происходящие под влиянием регулирующих факторов транскрипции, являются ведущими компонентами механизмов, которые определяют клеточные ответные реакции на флуктуации окислительно-восстановительного потенциала. АКМ изменяют активность многих факторов транскрипции (табл. 2) [29].
Фагоцитирующая клетка
Рисунок 1. Влияние АКМ на TLR-ассоциированное возбуждение [38] Примечание. LPS-возбуждение TLR4-фагоцитирующих клеток вызывает активацию НАДФH-оксидазы с последующей генерацией АКМ, а взаимодействие LPS и TLR4 эпителиоцитов, эндотелиоцитов через NF-kB-ассоциированные сигнальные пути способствует экспрессии TLR2 и ICAM-1. Усиление экспрессии ICAM-1 обусловливает адгезию нейтрофилов. АКМ усиливают активность NF-kB-ассоциированных сигнальных путей и экспрессию TLR2 (+), которые в ответ на взаимодействие с пептидогликанами (PGN) патогенных микроорганизмов обусловливают дополнительную экспрессию молекулы адгезии ICAM-1 (+). Таким образом, аКм, генерируемые НАДФH-оксидазой, активируют TLR-опосредованные сигнальные пути и усиливают защитную реакцию в ответ на вторжение патогенных микроорганизмов.
На протяжении более десяти лет известно, что NF-кB является кислород-сенситивным фактором транскрипции. NF-кB-ассоциированная активация продукции провоспалительных цитокинов, в том числе и ^-1 р, нуждается в АКМ, в частности генерируемых НАДФ-оксидазой. АКМ-ассоциированная индукция фактора транскрипции NF-кB в клетках бронхопульмональной системы приводит к возбуждению генов, ответственных за синтез ин-терлейкинов (^-1а, ^-1р, ^-2, ^-3, ^-6, ^-8/ CXCL8, ^-12), Г№-а, лимфотоксина-а, №N-0, гранулоцитарно-макрофагального колониестиму-лирующего фактора (GM-CSF), а-цепей рецептора ^-2, острофазовых белков (сывороточного амилоидного A-протеина; компонентов В, С3, С4 системы
комплемента, кислого а1-гликопротеина), молекул адгезии (межклеточной адгезивной молекулы-1 (ICAM-1/CD54), межклеточной адгезивной молекулы 2 (ICAM-2/CD102), адгезивной молекулы 1 сосудистого эндотелия ^САМ-1), адгезивной молекулы 1 клеток слизистых оболочек (MACAM-1), Е-селектина, иммунорегуляторных молекул (легких к-цепей иммуноглобулинов, инвариантных цепей), а- и р-рецепторных цепей TCR T-клеток; продуктов локусов A, B, C HLA — антигенов класса I и локусов DR, DQ, DP HLA — антигенов класса II; Р2-микроглобулина; ингибитора кВ, p53; транспортера, ассоциированного с процессингом антигена, iNOS, COX2 [10, 22, 23]. Однако другими авторами представлены данные о том, что АКМ не индуцируют, а, окисляя Cys62 протеина p50, ингибируют активность связывания фактора транскрипции NF-кB с ДНК [6, 20]. Оксиданты могут специфично инги-бировать активность NF-кB-пути в эпителиальных клетках респираторного тракта, S-убиквитинилируя цистеиновый остаток 179 (Cys179) IKKр [24]. Показано, что антиоксидантная терапия, применяемая при лечении заболеваний легких, подавляет активность фактора NF-кB [10].
Фактор транскрипции NF-кB изменяет уровень экспрессии про- и антиоксидантных генов (рис. 2).
АКМ индуцируют активность митоген-активи-руемых протеинкиназ (МАРК) — ERK 1/2, JNK, p38, которые возбуждают протеины c-Jun, Jun B, .ип D, c-Fos, Fos B, Frа-1, Fra-2, являющихся чле-
нами семейства фактора транскрипции АР-1. Фактор транскрипции АР-1 играет основную роль в регуляции активности значительного количества генов, которые участвуют в воспалении и иммунном ответе. В частности, АР-1 индуцирует синтез кателицидина, сурфактантных белков A и D, секреторного белка клеток Клара, обладающих выраженной антимикробной активностью. При инфекцион-но-воспалительных заболеваниях органов дыхания AP-1 активирует транскрипцию генов матриксных металлопротеиназ — MMP-1, MMP-2, MMP-12; цитокинов — IL-4, IL-5, IL-10; интерферонов; адге-зинов — ICAM-1/CD54, ICAM-2/CD102, VCAM-1, E-селектина; хемоаттрактантов — IL-8/CXCL8, CXCL12/SDF-1 [18, 28].
АКМ-зависимой активации факторов транскрипции STAT предшествует индукция рецептор-ассоциированного семейства Janus-киназ (JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2), которые фосфорилируют белки STAT, обусловливая их перемещение в ядро клетки, где они связываются с cis-элементами ДНК и возбуждают экспрессию генов, ответственных за синтез провоспалительных цитокинов, молекул адгезии, iNOS [11], а также супероксиддисмутазы, генов, регулирующих рост клетки. Возбуждение STAT, так же как и NF-kB, ингибируется биоанти-оксидантами [4].
АКМ достоверно ускоряют процесс ацетили-рования гистоновых белков, тем самым усиливая транскрипцию провоспалительных генов [33]. В экспериментальных работах было показано, что под
Рисунок 2. Влияние NF-kB на транскрипцию про- и антиоксидантных генов [22]
влиянием АКМ в бронхиальных и альвеолярных эпителиоцитах, альвеолярных макрофагах респираторного тракта увеличивается экспрессия генов TNF-a, IL-1, IL-6, IL-8/CXCL8, ICAM-1/CD54, CCL3/MIP-1a, GM-CSF, iNOS, COX-2 [27].
Перекись водорода индуцирует активное и пассивное высвобождение HMGB1 из макрофагов и моноцитов дозозависимым способом. По всей вероятности, высвобождение HMGB1 связано с активацией МАРК- и CRM 1-ассоциированных сигнальных путей [17]. Амфотерин (HMGB1) — не-гистоновый высококонсервативный хроматин-ас-социированный box1-белок группы протеинов высокой мобильности, который в физиологических условиях конститутивно экспрессируется и локализуется в ядре клетки, где принимает участие в регуляции транскрипции генов, ремодуляции хроматина и репарации ДНК [32].
Мыши с нокаутным геном HMGB1 погибают от выраженной гипогликемии в первые 24 часа жизни. В каждой клетке содержится приблизительно 106 молекул HMGB1. Протеин HMGB1 пассивно высвобождается при некротической (но не апоп-тотической) гибели клетки и активно секретирует-ся макрофагами после индукции не только АКМ, но и IFN-y, TNF-a и агонистами TLR3, TLR4 [8, 31]. Высвобожденный протеин HMGB1 взаимодействует по крайней мере с пятью различными мембранными рецепторами клеток иммунной системы: RAGE, TLR-2, TLR-4, триггерным рецептором, экспрессируемым на миелоидных клетках 1 (triggering receptor expressedon myeloidcells 1 — TREM1) и CD24, которые активируют MAPK, NF-kB и PI3K/AKT сигнальные пути. HMGB1, непосредственно взаимодействуя с TLR2, TLR4, TLR9, индуцирует матурацию DC и вызывает активацию макрофагов, Т-лимфоцитов, эндотелиоци-тов, обусловливая продукцию провоспалительных цитокинов (TNF-a, IL-1F1/IL-1a, IL-1F2/IL-1ß, IL-6, IL-8/CXCL8) [13, 14, 21, 36]. Взаимодействие HMGB1 с TLR4 способствует увеличению экспрессии и представлению TLR2 на поверхности цитоплазматической мембраны альвеолярных макрофагов и эндотелиоцитов сосудов легких. Ассоциация HMGB1/TLR4 индуцирует TLR4-MyD88-IRAK4-сигнальный путь, что приводит к возбуждению p38 MAPK и Akt-пути, обусловливая индуцибельную активацию НАДФН-оксидазы, экспрессию ICAM-1, макрофагальную продукцию IL-23. В свою очередь, IL-23 через IL-17-G-CSF-опосредованный механизм вызывает высвобождение полиморфноядерных лейкоцитов из костного мозга в периферическое русло крови. Однако были представлены экспериментальные данные и о том, что HMGB1 непосредственно не вызывает активацию TLR [12, 35].
Однако окисление аминокислотного остатка Cys106 молекулы HMGB1 является достаточным для того, чтобы заблокировать иммуногенное действие данного протеина на дендритные клетки [34].
Список литературы
1. Afanas 'evI. Newnucleophilic mechanisms ofros-dependentepi-genetic modifications: comparison of aging and cancer // Aging Dis. — 2013, Oct21. — 5(1). — 52-62. — doi: 10.14336/AD.2014.050052.
2. Biomarkers of Oxidative Damage in Human Disease / I. Dalle-Donne, R. Rossi, R. Colombo, D. Giustarini, A. Milzani // Clin. Chem. — 2006 Apr. — 52(4). — 601-23. — doi: 10.1373/ clinchem.2005.061408.
3. Brigelius-Floh R., Floh L. Basic principles and emerging concepts in the redox control of transcription factors // Antioxid. Redox. Signal. — 2011, Oct 15. — 15(8). — 2335-81. — doi: 10.1089/ ars.2010.3534.
4. Comhair S.A., Erzurum S.C. Antioxidant responses to oxi-dant-mediated lung diseases // Am. J. Physiol. Lung. Cell. Mol. Physiol. — 2002 Aug. — 283(2). — L246-55. — doi: 10.1152/aj-plung.00491.2001.
5. Davies M.J. The oxidative environment and protein damage // Biochim. Biophys. Acta. — 2005, Jan 17. — 1703(2). — 93-109.
6. Evidence that reactive oxygen species do not mediate NF-kB activation/M. Hayakawa, H. Miyashita, I. Sakamoto, M. Kitagawa, H. Tanaka, H. Yasuda, M. Karin, K. Kikugawa//EMBO J. — 2003, Jul 1. — 22(13). — 3356-66. — doi: 10.1093/emboj/cdg332.
7. Free radicals and antioxidants in normal physiological functions and human disease/M. Valko, D. Leibfritz,, J. Moncol, M.T. Cro-nin, M. Mazur, J. Telser // Int. J. Biochem. Cell. Biol. — 2007. — 39(1). — 44-84.
8. Gauley J., Pisetsky D.S. The translocation of HMGB1 during cell activation and cell death //Autoimmunity. — 2009 May. — 42(4). — 299-301.
9. H2O2 in the induction of NF-KB-dependent selective gene expression / L. Cyrne, V. Oliveira-Marques, H.S. Marinho, F. An-tunes // Methods Enzymol. — 2013. — 528. — 173-88. — doi: 10.1016/B978-0-12-405881-1.00010-0.
10. Haddad J.J. Science review: Redox and oxygen-sensitive transcription factors in the regulation ofoxidant-mediated lung injury: role for nuclear factor-KB// Crit. Care. — 2002 Dec. — 6(6). — 48190. — doi: 10.1186/cc1839.
11. Harrison D.A. The Jak/STAT pathway // Cold Spring Harb. Perspect Biol. — 2012, Mar 1. — 4(3). — pii: a011205. — doi: 10.1101/cshperspect.a011205.
12. High mobility group box 1 protein binding to lipopolysaccha-ride facilitates transfer of lipopolysaccharide to CD14 and enhances lipopolysaccharide-mediated TNF-a. production in human monocytes / J.H. Youn, Y.J.Oh, E.S. Kim, J.E. Choi, J.S. Shin // J. Immunol. — 2008, Apr 1. — 180(7). — 5067-74. — doi: 10.4049/jim-munol.180.7.5067.
13. HMGB1 and RAGE in inflammation and cancer/ G.P. Sims, D.C. Rowe, S.T. Rietdijk, R. Herbst, A.J. Coyle // Ann. Rev. Immunol. — 2010. — 28. — 367-88. — doi: 10.1146/annurev.immu-nol.021908.132603.
14. HMGB1: endogenous danger signaling/ J.R. Klune, R. Dhu-par, J. Cardinal, T.R. Billiar, A. Tsung// Mol. Med. — 2008 Jul — Aug. — 14(7-8). — 476-84. — doi: 10.2119/2008-00034.Klune.
15. Hsu H.-Y., Wen M.-H. Lipopolysaccharide-mediated Reactive Oxygen Species and Signal Transduction in the Regulation of Interleukin-1 Gene Expression // J. Biol. Chem. — 2002, Jun 21. — 277(25). — 22131-9.
16. Hunter T. Tyrosine phosphorylation: thirty years and counting//Curr. Opin. Cell. Biol. — 2009Apr. — 21(2). — 140-6. — doi: 10.1016/j.ceb.2009.01.028.
17. Hydrogen peroxide in inflammation: messenger, guide, and assassin / C. Wittmann, P. Chockley, S.K. Singh, L. Pase, G.J. Li-eschke, C. Grabher//Adv. Hematol. — 2012. — 2012. — 541471. — doi: 10.1155/2012/541471.
18. Karamouzis V., Konstantinopoulos P.A., Papavassiliou A.G. The Activator Protein-1 Transcription Factor in Respiratory Epithelium Carcinogenesis // Mol. Cancer. Res. — 2007 Feb. — 5(2). — 109-20. — doi: 10.1158/1541-7786.MCR-06-0311.
19. Karki R., Igwe O.J. Toll-like receptor 4-mediated nuclear factor kappa B activation is essential for sensing exogenous oxidants to propagate and maintain oxidative/nitrosative cellular stress // PLoS One. — 2013, Sep 18. — 8(9). — e73840. — doi: 10.1371/journal. pone.0073840.
20. Krause K.-H. Tissue Distribution and Putative Physiological Function of NOX Family NADPH Oxidases // Jpn J. Infect. Dis. — 2004 Oct. — 57(5). — S28-9.
21. Lee K..-M, Seong S.-Y. Partial role ofTLR4 as a receptor responding to damage-associated molecular pattern //Immunol. Lett. — 2009, Jun 30. — 125(1). — 31-9. — doi: 10.1016/j.imlet.2009.05.006.
22. Morgan M.J., Liu Z.G. Crosstalk of reactive oxygen species and NF-kB signaling // Cell. Res. — 2011 Jan. — 21(1). — 10315. — doi: 10.1038/cr.2010.178.
23. Nordberg J., Arner E.S. Reactive oxygen species, antioxidants, and the mammalian thioredoxin system // Free Radic. Biol. Med. — 2001, Dec 1. — 31(11). — 1287-312. — doi: 10.1016/S0891-5849(01)00724-9.
24. Nuclear factor kappaB, airway epithelium, and asthma: avenues for redox control / Y.M. Janssen-Heininger, M.E. Poyn-ter, S.W. Aesif, C. Pantano, J.L. Ather, N.L. Reynaert, K. Ckless, V. Anathy, J. van der Velden, C.G. Irvin, A. van der Vliet//Proc. Am. Thorac. Soc. — 2009, May 1. — 6(3). — 249-55. — doi: 10.1513/ pats.200806-054RM.
25. Oakley F.D., Abbott D., Li Q., Engelhardt J.F. Signaling components of redox active endosomes: the redoxosomes // Antioxid. Redox Signal. — 2009 Jun. — 11(6). — 1313-33. — doi: 10.1089/ ARS.2008.2363.
26. Protein tyrosine phosphatase SHP-2 is positively involved in platelet-derived growth factor-signaling in vascular neointima formation via the reactive oxygen species-related pathway / K.J. Won, H.M. Lee, C.K. Lee, H.Y. Lin, H. Na, K.W. Lim, H.Y. Roh, S. Sim, H. Song, W.S. Choi, S.H. Lee, B. Kim //J. Pharmacol. Sci. — 2011. — 115(2). — 164-75// http://dx.doi.org/10.1254/jphs.10250FP
27. Rahman I. Oxidative Stress, Chromatin Remodeling and Gene Transcription in Inflammation and Chronic Lung Diseases // J. Biochem. Mol. Biol. — 2003, Jan 31. — 36(1). — 95-109.
28. Rahman I., MacNee W. Oxidative stress and regulation of glutathione in lung inflammation // Eur. Respir. J. — 2000 Sep. — 16(3). — 534-54.
29. Reuter S., Gupta S.C., Chaturvedi M.M., Aggarwal B.B. Oxidative stress, inflammation, and cancer: how are they linked?// Free Radic. Biol. Med. — 2010, Dec 1. — 49(11). — 1603-16. — doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2010.09.006.
30. Spencer N.Y., Engelhardt J.F. The basic biology of redoxosomes in cytokine-mediated signal transduction and implications for disease-specific therapies // Biochemistry. — 2014, Mar 18. — 53(10). — 1551-64. — doi: 10.1021/bi401719r.
31. Srikrishna G.H., Freeze H. Endogenous Damage-Associated Molecular Pattern Molecules at the Crossroads of Inflammation and Cancer // Neoplasia. — 2009 Jul. — 11(7). — 615-28. — PMCID: PMC2697348.
32. Stros M. HMGB proteins: Interactions with DNA and chromatin // Biochim. Biophys. Acta. — 2010 Jan — Feb. — 1799(1-2). — 101-13. — doi: 10.1016/j.bbagrm.2009.09.008.
33. Sundar I.K., Caito S., Yao H., Rahman I. Oxidative stress, thiol redox signaling methods in epigenetics // Methods Enzymol. —
2010. — 474. — 213-44. — doi: 10.1016/S0076-6879(10)74013-1.
34. Tang D., Kang R., Zeh H.J. 3rd, Lotze M.T. High-mobility group box 1, oxidative stress, and disease //Antioxid. Redox Signal. —
2011, Apr 1. — 14(7). — 1315-35. — doi: 10.1089/ars.2010.3356.
35. The alarmin HMGB1 acts in synergy with endogenous and exogenous danger signals to promote inflammation / H.S. Hreggvids-dottir, T. Ostberg, H. Wahamaa, H. Schierbeck, A.C. Aveberger, L. Klevenvall, K. Palmblad, L. Ottosson, U. Andersson, H.E. Harris // J. Leukoc. Biol. — 2009 Sep. — 86(3). — 655-62. — doi: 10.1189/jlb.0908548.
36. Tsung A., Tohme S., Billiar T.R. High-mobility group box-1 in sterile inflammation // J. Intern. Med. — 2014 Nov. — 276(5). — 425-43. — doi: 10.1111/joim.12276.
37. Wrzaczek M., Brosche M, Kangasjârvi J. ROS signaling loops — production, perception, regulation // Curr. Opin. Plant. Biol. — 2013 Oct. — 16(5). — 575-82. — doi: 10.1016/j. pbi.2013.07.002.
38. Xiang M, Fan J. Pattern recognition receptor-dependent mechanisms of acute lung injury // Mol. Med. — 2010 Jan — Feb. — 16(1-2). — 69-82. — doi: 10.2119/molmed.2009.00097.
39. Xiang M., Fan J., Fan J. Association of Toll-like receptor signaling and reactive oxygen species: a potential therapeutic target for posttrauma acute lung injury // Mediators Inflamm. — 2010. — pii: 916425. — doi: 10.1155/2010/916425.
Получено 26.12.14 ■
Абатуров O.e.1, Волосовець О.П.2
1ДЗ «Ан!пропетровсы<а мелична акалем1я М!нстерства
охорони злоров'я Украни»
2Нацюналыний медичний ун!верситет 1м. О.О. Богомольця, м. Ки1в
МЕХАЖЗМ Ail АКТИВОВАНИХ КИСНЕВМЮНИХ METABOAiTÎB У РЕСШРАТОРНОМУ TPAKTi. ПРОЗАПАЛЬНА Aiß (ЧАСТИНА 2)
Резюме. В оглядi подано загальш уявлення про мехашз-ми прозапальноï дП активованих кисневмюних метаболь
TiB.
Kro40BÎ слова: активоваш кисневмюш метаболии, ле-геш.
AbaturovA.Ye.1, VolosovetsA.P.2
1State Institution «Dnipropetrovsk Medical Academy
of Ministry of Healthcare of Ukraine», Dnipropetrovsk
2National Medical University named after O.O. Bohomolets,
Kyiv, Ukraine
MECHANISM OF ACTION OF ACTIVATED OXYGEN-
CONTAINING METABOLITES IN THE RESPIRATORY TRACT.
PROINFLAMMATORY ACTION (PART 2)
Summary. The review presents general ideas about the mechanisms of proinflammatory action of activated oxygen-containing metabolites.
Key words: activated oxygen-containing metabolites, lungs.
