Медицинское сопровождение врожденной аниридии и аниридийного синдрома (РАХ6-синдрома) Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

УДК 617.721-007.21:614.2

Б. КАСМАН-КЕЛНЕР, А. ВЕЙСТЕНЦ, Б. ЗЕЙЦ

Отделение офтальмологии Медицинского центра при Университете Saarland UKS, Германия, D 66424, Хомбург (Саар), ул. Kirrbergersts. 100, д. 22

Медицинское сопровождение врожденной аниридии и аниридийного синдрома (РАХ6-синдрома)

Касман-Келнер Барбара — доктор медицины, профессор, глава подразделения детской офтальмологии, ортоптики, слабовидения и нейроофтальмологии, медицинский советник группы поддержки пациентов с аниридией при WAGR-синдроме в Германии, офтальмолог Министерства Saarland UKS, занимающийся проблемой слабовидения и слепоты, тел. +49-6841-1622312, e-mail: [email protected] Вейстенц Арне — доктор медицины, специалист по проблемам сетчатки и переднего отрезка глаза, специалист по детской офтальмохирургии, заместитель главы отделения офтальмологии

Зейц Бертхольд — доктор медицины, профессор, глава отделения офтальмологии, роговичный хирург, глава секции «Роговица» Немецкого общества офтальмологов (DOG)

Врожденная аниридия может возникать в результате аутосомно-доминантного наследования от больного родителя, в результате спонтанной мутации или входить в состав синдромов WAGR, WAGRO, и синдромов, связанных с задержкой умственного развития. Кроме того, недавние исследования показали, что врожденная аниридия, ассоциированная с изменениями в гене РАХ6, сопровождается дополнительными системным изменениями (патологией эндокринной и нервной систем, нарушением обмена веществ). В связи с этим РАХ6-ассоциированная аниридия все чаще и чаще описывается как «Аниридийный синдром», или «РАХ6-синдром».

В работе представлен анализ 130 клинических случаев врожденной аниридии с целью повышения информированности лечащих офтальмологов о сложности и системных проявлениях данного врожденного порока развития и необходимости системного подхода к его лечению. В отличие от других врожденных пороков развития глаз патологические изменения при аниридии (катаракта, кератопатия, вторичная глаукома) прогрессируют в течение всей жизни и могут стать причиной полной слепоты. Кроме того, при аниридии существует постхирургический риск — аниридийный фиброзный синдром (АФС) или фиброзный синдром переднего отрезка глаза (ФСПО), характеризующиеся пролиферацией неинфекционной рубцовой ткани, формированием мембран в переднем отрезке глаза и приводящие к гипотонии и фтизису глаза. Глаукома — еще одно серьезное осложнение врожденной аниридии, которое выявляется поздно из-за диагностических проблем, что в свою очередь может привести к необратимому повреждению зрительного нерва.

В работе отображен комплексный подход к проблемам пациентов с врожденной аниридией, которые затрагивают различные области офтальмохирургии (катарактальная, глаукомная и хирургия роговицы, вмешательства на переднем и заднем отрезках глаза). Подобные пациенты нуждаются в системном подходе как в вопросах коррекции возникших осложнений, так и в разработке системы реабилитации.

Ключевые слова: врожденная аниридия; аниридийный синдром; РАХ6-синдром; кератопатия, ассоциированная с аниридией; аниридийная глаукома; аниридийный фиброзный синдром; слабовидение; медицинское сопровождение врожденной аниридии.

ЦВЕТНЫЕ ИЛЛЮСТРАЦИИ К СТАТЬЕ НА СТР. 47

Медицинское сопровождение врожденной аниридии: улучшение качества оказываемой помощи аниридийным пациентам

Авторами предложена модель медицинского сопровождения врожденной аниридии, в которой один врач-офтальмолог, предпочтительно педиатр или специалист, занимающийся проблемами слабовидения, обладающий подробными знаниями о врожденной аниридии и работающий совместно с узкопрофильными офтальмологами, наблюдает и ведет пациента с аниридией в течение многих лет; решает проблемы, связанные с его низким зрением; выявляет осложнения и своевременно отправляет пациента на хирургическое лечение к узким специалистам. Данный ведущий офтальмолог обеспечивает дальнейшее наблюдение пациента после любого хирургического вмешательства, адаптирует его к приборам для слабовидящих в зависимости от степени снижения зрения и предупреждает хожде-

ние пациента от одного хирурга к другому. Кроме того, ведущий офтальмолог должен информировать пациентов с врожденной аниридией о возможных системных проявлениях РАХ6-синдрома, приводящих к метаболическим и неврологическим нарушениям, и должен инициировать соответствующие обследования, если это необходимо.

Мероприятия, направленные на улучшение качества оказываемой помощи

Подходы, позволяющие улучшить качество жизни пациентов и совершенствовать контроль за патологическими проявлениями аниридии:

- постоянная профилактика прогрессирования кератопатии с раннего возраста и далее в течение жизни;

- ранняя поддержка детей с врожденной анири-дией (ранняя коррекция рефракционных нарушений, внедрение в обиход детей средств для сла-

Сокращения

Аббревиатуры Название Описание

АФС / ФСПО Аниридийный Фиброзный Синдром/ Фиброзный Синдром Переднего Отрезка глаза внутриглазное формирование прогрессирующей фиброзной ткани, описанное только при аниридии и возникающее после выполнения интраокулярных хирургических вмешательств. Рубцовая ткань приводит к образованию плотной фиброзной мембраны [1]

А Аниридия ранее в ОМ1М использовалась аббревиатура АЫ2 для описания РАХ6-ассоциированной аниридии

AAK Ассоциированная с Аниридией Кератопатия типичная недостаточность лимбальных стволовых клеток (НЛСК) приводит к прогрессированию кератопатии при аниридии

CYP1B1 ген Cytochrome P450, subfamily I, Polypeptide 1 аниридия, не связанная с генетическими дефектами в гене РАх6: буфтальм, дисгенез переднего отрезка глаза, аномалия Петерса [2]

FOXC1 ген FOrkhead boX C1 аниридия, ассоциированная с иридогониодисгенезом, не связанным с геном РАХ6

НЛСК Недостаточность Лимбальных Стволовых Клеток недостаточность лимбальных стволовых клеток является основной причиной развития одного из самых грозных осложнений аниридии, а именно кератопатии

PAX ген парного бокса семейство генов, кодирующих транскрипционные факторы эмбрионального развития, содержащие парный бокс; экспрессия данных генов имеет решающее значение в дифференцировке клеток эмбриональных тканей; кроме того, важна их роль в постнатальном периоде в поддержании функциональной активности определенных типов клеток [3, 4]

PAX6 ген парного бокса 6 ген мастер — регулятор развития глаза; играет важную роль в эмбриональной дифференцировке клеток центральной нервной системы, обонятельной луковицы, поджелудочной железы; в настоящее время описано более 350 мутаций в данном гене, ассоциированных с развитием аниридии; другие глазные проявления недостаточности РАХ6 проявляются в виде колобомы радужки, хориоидеи, сетчатки, синдрома «вьюнка» диска зрительного нерва или аномалии Петерса [3, 4]

PITX2 ген, кодирующий транскрипционный фактор PITX2 аниридия, не ассоциированная с генетическими дефектами в гене РАХ6, проявляется в синдроме Аксенфельда Ригера тип I Я1Е61, иридогониодисгенезе тип II жю2, аномалии Петерса

WAGR(O) опухоль Вильмса, аниридия, мочеполовые аномалии, умственная отсталость (ожирение) нефробластома при наличии этого синдрома поражает более 50% детей преимущественно в возрасте от года до четырех лет; почечная недостаточность может развиться во взрослом состоянии; мочеполовые аномалии могут нарушать морфологию половых органов; умственная отсталость развивается при наличии микроделеций в 11р14-р12; частота ожирения высока [3, 5, б]

бовидящих, раннее проведение диагностических процедур, попеременная окклюзия каждого глаза с целью повышения остроты зрения (в зависимости от наличия или отсутствия косоглазия), использование очков с антибликовыми покрытиями и без влияния на цветопередачу);

- регулярное измерение внутриглазного давления, начиная с раннего возраста;

- раннее, насколько возможно, исследование зрительных вызванных потенциалов (ЗВП) и определение границ полей зрения;

- комплексный оптимизированный подход к хирургическому лечению пациентов (консультация и

лечение у лучших офтальмохирургов в своей области); наблюдение у одного детского офтальмолога или специалиста, занимающегося проблемами сла-бовидения, с целью осуществления преемственности в ведении больных, мониторинга за течением болезни, контроля за возникающими осложнениями, своевременного направления на хирургическое лечение: так называемый «гид по аниридии» для пациентов;

- наблюдение у специалиста, занимающегося проблемами слабовидения, который помогает адаптироваться к вспомогательным приборам для слабовидящих в зависимости от стадии заболевания,

Таблица 1. Ссылки на РАХ6-ассоциированную аниридию

Базы данных Название РАХ6-ассоциированная аниридия (11р13)

ICD-9 Международная классификация болезней, версия 9 743.45

ICD-10 Международная классификация болезней, версия 10 Q13.1

OMIM Менделевское наследование у человека, интернет-вариант базы данных 106210 — аниридия 194072 — WAGR синдром 612469 — WAGRO синдром 206700 — Гиллеспи сидром 136520 — гипоплазия фовеа, тип I, с/без аномалий переднего отрезка

DiseaseDB База данных болезней 723

MeSH Медицинские предметные рубрики D015783

способствует интеграции пациента в школьную среду и рабочее место, консультирует по вопросам социальных и правовых компенсационных выплат.

Актуальность

Понятие «аниридия» не совсем корректно и закрепилось в литературе в связи с тем, что отсутствие радужной оболочки является наиболее явным и характерным признаком для детей в раннем возрасте. Однако отсутствие радужки не является абсолютным, и ее часть всегда можно увидеть при го-ниоскопии. Кроме того, сама аниридия не приводит к прогрессирующему снижению зрения в течение жизни. Врожденная аниридия — это тяжелая пано-кулярная врожденная мальформация, включающая изменения переднего и заднего отрезка глаза, а также системные проявления. Большинство случаев аниридии ассоциированы с аутосомно-доминант-ными мутациями или делециями в гене РАХ6.

Для детей с врожденной аниридией характерна различная степень присутствия радужной ткани и фовеальная гипоплазия, которая является причиной нистагма вследствие сенсорной недостаточности и врожденного снижения остроты зрения (обычно 0,1 с коррекцией). Другие врожденные проявления могут включать помутнение роговицы, глаукому, катаракту, подвывих хрусталика, косоглазие, колобому и гипоплазию зрительного нерва. Позже, в течение жизни, к состояниям, прогрессивно снижающим зрение, относят катаракту, глаукому, помутнение роговицы вследствие НЛСК и высокий риск развития АФС после хирургических вмешательств.

Кроме того, часто встречаются системные, особенно метаболические нарушения на фоне РАХ6-ассоциированной аниридии. Поэтому было бы более правильно называть РАХ6-ассоциированную аниридию «Аниридийным синдромом» или «РАХ6-синдромом».

В этом разделе, мы хотим внести изменения в стандартное офтальмологическое наблюдение за пациентами с врожденной аниридией, которые зачастую нуждаются в квалифицированной консультации нескольких узкопрофильных специалистов, занимающихся проблемами катаракты, глаукомы или помутнения роговицы. Смена офтальмолога или длительное наблюдение только у одного специалиста может привести к запоздалой диагностике других глазных осложнений. Это подобно запозда-

лой диагностике глаукомы, которая может привести к необратимому снижению зрительных функций.

По нашему мнению, врачи, занимающиеся проблемами слабовидения, или детские офтальмологи должны направлять аниридийных пациентов к лучшим узкоспециализированным офтальмохирургам и осуществлять последующее послеоперационное ведение пациентов. Вот почему мы надеемся, что новый подход, представленный в медицинском сопровождении врожденной аниридии улучшит качество оказываемой помощи для многих пациентов.

РАХ6-ассоциированная аниридия (РАХ6-синдром) и другие формы аниридии

Можно выделить рАх6-ассоциированную анири-дию и другие виды аниридии, не связанные с изменениями в гене РАХ6. Однако рАХ6-ассоциированная аниридия встречается значительно чаще и проявляется классическими клиническими осложнениями чаще, чем аниридия, не связанная с геном РАХ6.

РАХ6-ассоциированная аниридия (аниридийный синдром, РАХ6-синдром)

РАХ6-ассоциированная аниридия может быть поделена на две категории: аутосомно-доминантный и спорадический типы. Кроме того могут выявляться редкие синдромы, которые также связаны с геном рАх6 и наследуются по аутосомно-рецессивно-му пути: синдроп Гилеспи (аниридия, мозжечковая атаксия, умственная отсталость). В табл. 1 представлены ссылки на базы данных МКБ, OMIM и др.

В прежние годы РАХ6-ассоциированная аниридия была поделена на так называемую «изолированную» и «синдромальную» аниридию. Однако, в последние время стало все более и более очевидным, что многие виды РАХ6-ассоциированной аниридии часто сочетаются с системными проявлениями и сопутствующими болезнями. Таким образом, РАХ6-ассоциированную аниридию следует называть ани-ридийным синдромом или РАХ6-синдромом [3, 7-9]. В табл. 2 предствлены виды РАХ6-ассоциированной аниридии с различными синдромами и сопутствующими проявлениями.

РАХ6-ассоцированная аниридия является тяжелым панокулярным дефектом развития глаза, последствия которого могут привести к слепоте в течение жизни. Помимо этого часто она сопровождается системными проявлениями с неврологическими расстройствами и нарушениями обмена

веществ. Пациенты с врожденной аниридией могут иметь различные сенсорные дефекты, включающие ухудшение обоняния (гипоосмия) и проблемы со слухом.

Гомозиготная мутация в гене РАХ6 несовместима с жизнью. Миссенс мутации РАХ6 часто сопровождаются атипичным фенотипом (от незначительных аномалий радужки до аномалии Петерса) или микрофтальмией. Существуют некоторые РАХ6 мутации, при которых у пациентов наблюдается острота зрения выше средней и малое число осложнений. [10, 11].

WAGR-синдром, WAGRO-синдром

Обширные делеции в гене РАХ6 могут затрагивать смежные области, например, ШТ1 ген (ген опухоли Вильмса), становясь основной причиной wAGR/O синдрома (опухоль Вильмса, аниридия, мочеполовые аномалии, умственная отсталость/ ожирение) [5, 6, 12, 13]. Пациенты со спорадической аниридией имеют риск около 30% развития опухоли Вильмса, в случаях непрерывной делеции, затрагивающей гены РАХ6 и WT1 этот риск возрастает до 50%. Смежный генный синдром означает, что пораженный сегмент ДНК включает в себя несколько соседних генов, что приводит к фенотипи-ческим проявлениям поражения нескольких систем на органном и клеточном уровне. Опухоль Вильмса в 80% случаев встречается меду первым и пятым годами жизни (рис. 1).

Аниридия, не связанная с повреждением гена РАХ6

Существует много локусов и генов, повреждение в которых может сопровождаться полной или частичной аниридией. В табл. 3 показаны нозологические единицы, включающие аниридию без вовлечения гена РАХ6. Необходимо помнить, что любой случай микрофтальмии может сопровождаться полной или частичной аниридией [2, 14-16]. Аниридия, не ассоциированная с РАХ6-мутацией, характеризуется значительно меньшим числом роговичных осложнений, таких как формирование паннуса и васкуляризация роговицы вследствие НЛСК [3, 17] — это характерные номенклатурные признаки РАХ6 синдрома. На рис. 2 показано распределение клинических типов врожденной аниридии среди 130 пациентов Хомбурга/Саар. По данным гистограммы видно, что большую часть занимают случаи (предположительно) спорадической аниридии, в эту группу также включены случаи врожденной аниридии, не ассоциированной с мутацией в гене РАХ6 (особенно пациенты, обладающие остротой зрения выше среднего, или случаи, связанные с микрофтальмией). Кроме того, в группу спорадической аниридии вошли пациенты, которым не была проведена молекулярно-генетическая диагностика (лица из Европы и Азии (п = 17), мигранты (п = 18)). Следует иметь в виду, что зародышевые мутации, приводящие к спорадической аниридии, затем наследуются и передаются по аутосомно-доминант-

Таблица 2. РАХ6-ассоциированная аниридия

OMIM Пояснения

106210 AN — «изолированная» аниридия (гаплонедостаточность при внутриген-ной мутации): Возможные нарушения обмена веществ: •сахарный диабет •ожирение • нарушение метаболизма меланина (эпифиз) Возможные анатомические и нейроанатомические особенности: • гипосмия, аносмия (гипоплазия обонятельной луковицы) • гипоплазия или аплазия эпифиза •унилатеральное нарушение равновесия •гипоплазия мозолистого тела • гипоплазия передней комиссуры Возможные особенности мочеполовой системы: • WAGR и WAGRO синдромы • не связанная с синдромом WAGR(O) почечная недостаточность, которая может проявиться в старшей возрастной группе

106210 Синдромальная аниридия: • аниридия + умственная отсталость • аниридия + птоз + умственная отсталость • аниридия + птоз + умственная отсталость + ожирение + спорадический случай • аниридия + птоз + умственная отсталость + ожирение — доминантный характер наследования • аниридия + отсутствие надколенника • аниридия + одно- или двусторонняя почечная агенезия + умственная отсталость • аниридия + прогрессирующая почечная недостаточность

194072 WAGR синдром (синдром Миллера, 11p — синдром)

612469 WAGRO синдром

206700 синдром Гиллеспи: аниридия + мозжечковая атаксия + умственная отсталость

136520 гипоплазия фовеа, тип I с/без аномалий переднего отрезка глаза

Таблица 3. Клинические проявления полной и частичной аниридии, не связанной с генетическими дефектами в гене РАХ6

Хромосома Ген Клинические проявления (описанные с/без аниридии) Характер наследования

6p25.3 ген, кодирующий транскрипционный фактор семейства Forkhead box C1 (FOXC1) Иридогониодисгенез, тип I IRID1 AD

4q25 ген, кодирующий транскрипционный фактор PITX2, содержащий подобный парному домену гомеобокс (PITX2) Синдром Ригера, тип I RIEG1 Иридогониодисгенез, тип II IRID2 Аномалия Петерса AD AD AR >> AD

2p22.2 ген, кодирующий полипептид 1 подсемейства I цитохрома P450 (CYP1B1) Врожденная глаукома, тип III 3A Ювенильная глаукома Аномалия Петерса [2] AR AR AR >> AD

микрофтальм SOX2, OTX2, PAX2, CHD7, POMT1 AR

ному типу. Большой процент предположительно спорадических случаев аниридии часто упоминается и по данным литературы [12, 14, 15]. Среди наших пациентов наблюдается большая частота лиц женского пола среди семейных случаев ани-ридии, в сравнении с группой спорадической ани-ридии, что не было ранее описано в литературе.

Глазные и системные проявления врожденной аниридии,особенности лечения

Глазные проявления при рождении и в детстве

Дети с манифестной аниридией, как правило, очень рано выявляются педиатрами, в случаях незначительного вовлечения в патологический процесс радужной оболочки диагноз может не выставляться в течение многих лет.

Наличие ткани радужной оболочки варьирует от ее полного отсутствия до незначительной гипоплазии. В менее тяжелых случаях размер зрачка может быть нормальным, однако могут наблюдаться изменение структуры радужной оболочки и ее трансиллюминационные дефекты. Другие изменения радужки включают ее частичные дефекты, напоминающие атипичную колобому (локализованную не на 6 часах), эксцентричный зрачок, поликорию или эктропион радужки. Степень патологического вовлечения радужки может по-разному проявляться у одного и того же пациента (рис. 3Б).

Небольшое центральное помутнение передней или задней капсулы хрусталика часто наблюдается при рождении ребенка и часто остается без изменений (рис. 4). Появление и прогрессирование ката-рактальных помутнений характерны для врожденной аниридии, особенно в возрасте от 5 до 15 лет.

Для детей с врожденной аниридией характерна различная степень радужной и фовеальной гипоплазии, последняя является причиной нистагма вследствие сенсорной недостаточности и врожденного снижения остроты зрения (обычно 0,1 с коррекцией). Аниридия в 1/3 случаев сопровождается задержкой зрительного развития (delayed visual maturation — DVM) — это замедление способности к развитию фиксации взора в течение первых трех

месяцев жизни, что является очень характерным для многих врожденных пороков органа зрения. Другие врожденные проявления аниридии могут включать помутнение роговицы, глаукому, катаракту, подвывих хрусталика, косоглазие, колобому и гипоплазию зрительного нерва.

Существует большая индивидуальная вариабельность глазных проявлений даже в случаях семейной аниридии. Тем не менее, как правило, определяются лишь несколько различий между глазами одно и того же пациента.

Возможные глазные проявления, сопровождающие аниридийный синдром

• глазное яблоко

— микрофтальм;

•роговица

— микрокорнеа;

— НЛСК в виде формирования паннуса: сероватое круговое лимбальное помутнение, распространяющееся в сторону центра роговицы, первые проявления аваскулярны, далее происходит врастание сосудов;

— роговичный эпителий содержит эктопирован-ные бокаловидные клетки конъюнктивы;

— роговичная неоваскуляризация, начинающаяся на 6 и 12 часах условного часового меридиана и прогрессирующая далее по всей окружности;

• радужка (рис. 3)

— полная аниридия — гониоскопически всегда определяются рудименты роговичной ткани;

— частичная аниридия;

— атипичная колобома;

— эктропион сосудистой ткани;

•хрусталик

— врожденная катаракта: наиболее часто встречается передняя и задняя полярные катаракты без признаков прогрессирования (рис. 4);

— преждевременное формирование катаракты требует катарактальной хирургии в детском или юношеском возрасте;

— подвывих хрусталика, являющийся проявлением недостаточной стабильности связочного аппарата (рис. 5);

• внутриглазное давление (ВГД)

— вторичная глаукома при аниридии, часто встречающаяся патология в детском возрасте;

— механизм/патофизиология: «сократительная мембрана», расположенная над углом передней камеры, вызывает подтягивание остатков радужной оболочки к эндотелию роговицы, что усиливает прогрессирование блокады угла передней камеры;

— недиагностированная вторичная глаукома является высочайшим риском постоянной потери зрения и развития слепоты при аниридии;

•макула и фовеа

— гипоплазия макулярных структур;

— фовеальная и фовеолярная гипоплазия;

•диск зрительного нерва

— диск зрительного нерва обычно очень маленький;

— гипоплазия диска зрительного нерва;

— дисплазия диска зрительного нерва;

•периферическая часть сетчатки

— часто встречается гипопигментация периферической части сетчатки;

•изменения сенсорной системы

— врожденное недоразвитие зрительной системы — врожденное низкое зрение;

— атипичное зрительное развитие;

— задержка зрительного развития (DVM);

— нистагм (до 90% всех пациентов);

— косоглазие (более % всех пациентов)

Глазные проявления и осложнения, ассоциированные с врожденной аниридией, в юношеском возрасте и у взрослых пациентов. Общие аспекты

Аниридия характеризуется многочисленными глазными осложнениями, развивающимися в течение всей жизни. Это отличает аниридию от других врожденных глазных аномалий, таких как альбинизм. Пациенты с аниридией не могут рассчитывать на стабильность зрительных функций во время учебы в школе или в течение профессиональной жизни. Таким образом, данная категории пациентов гораздо более подвержена трудностям во время обучения и рабочей деятельности, связанных с длительным отсутствием по причине болезни и меняющимися требованиями к адаптивной вспомогательной технике.

Основными осложнениями, приводящими к потере зрительных функций, являются заболевания глазной поверхности, вследствие НЛСК и ассоциированной с аниридией кератопатией (ААК) (рис. 6, 7) [1, 18, 19, 20]. Развитие осложненной катаракты и недостаточный контроль за ВГД при вторичной глаукоме также приводят к потере остроты зрения. Особенно аниридийная глаукома в конечном итоге может привести к слепоте в связи с поздним выявлением глаукомной атрофии зрительного нерва [1, 21, 22].

Фиброзный синдром переднего отрезка глаза=аниридийный фиброзный синдром

Другим осложнением, драматично снижающим зрительные функции и описанным только при аниридии, является АФС (рис. 8). Он представляет собой невоспалительный фиброзный рубцовый процесс, часто ассоциированный с развитием гипотонии и фтизиса глаза [23] и возникающий после хирургических вмешательств. Подобный характер послеоперационного течения был впервые описан

Tsai и соавт. в 2005 г. как «фиброзный синдром переднего отрезка глаза» [1].

Осложнения, связанные с помутнением хрусталика

При рождении очень часто наблюдается наличие передней и задней полярных катаракт (рис. 4) без тенденции к прогрессированию. В зависимости от тяжести врожденной аниридии и состояния цинновых связок может быть диагностирован подвывих хрусталика, характерна его эктопия в верхнюю половину (рис. 5, 7). Цикло-деструктивные вмешательства могут усилить дислокацию хрусталика и спровоцировать появление катарактальных помутнений, вследствие чего их следует избегать.

Появление осложненной катаракты часто приводит к необходимости катарактальной хирургии у молодых пациентов. Для того чтобы избежать развитие АФС или поздних осложнений, таких как хронический увеит, желательно выполнять минимальные хирургические разрезы, применять эластичные неокрашенные интраокулярные линзы и исключить использование искусственных диафрагм, имитирующих радужную ткань, рогович-ных сегментов и больших разрезов.

Вторичная глаукома (аниридийная глаукома)

•Вторичная глаукома при врожденной аниридии является наиболее грозным осложнением, связанным с постоянным необратимым ухудшением зрения [21, 22]. Ее развитие вызвано прогрессивным закрытием угла передней камеры (УПК), вследствие иридо-корнеальной адгезией: наличие тракций приводит к натяжению остатков рудиментарной радужной ткани над трабекулярной сетью. Гониоскопическая картина при врожденной ани-ридии демонстрирует наличие тонких перемычек, сокращение которых приводит к закрытию УПК, в отличие от синдрома Аксенфельда-Ригера, где перемычки представлены широкими полосами.

На фото глазного дна мальчика с врожденной аниридией (рис. 9) показан ДЗН правого глаза с глаукомными изменениями. Пациенту была выполнена успешная трабекулотомия 1,5 года назад, которая привела к небольшому уменьшению глаукомной экскавации.

Потенциальные опасности вторичной глаукомы для зрения многочислены и связаны с постановкой диагноза, динамическим наблюдением, консервативным лечением, осложнениями антиглау-комной хирургии.

• Проблемы диагностики аниридийной глаукомы и ее мониторирования:

= глаукома может развиться в раннем возрасте и может быть пропущена в связи с:

- недостаточным контактом между родителями ребенка и лечащим врачам;

- исследование полей зрения, сканирующая лазерная томография нейронального пояска, фоторегистрация глазного дна и другие глаукомные обследования либо невозможно или трудно выполнить, либо они ненадежны и малоинформативны у молодых пациентов и у лиц с крупноразмашистым нистагмом;

= сложно оценить состояние зрительного нерва в связи с:

- катарактой, прогрессирующей кератопатией (рис. 6), нистагмом;

- врожденными аномалиями диска зрительного нерва, которые затрудняют оценку экскавации ДЗН в связи с наличием гипоплазии и дисплазии ДЗН;

- невозможностью выполнения периметрии у маленьких детей, в связи с этим рекомендовано:

• использование зрительных вызванных корковых потенциалов (преимущественно паттерн ЗВП) для последующей оценки в динамике;

• оценка монокулярного цветного зрения и сравнение цветовосприятия OD/OS;

= оценка достоверности измерения ВГД связана с тем что:

- толщина роговицы обычно больше у пациентов с аниридией;

- происходят динамические изменения в течение заболевания;

- прогрессирование фиброзного рубца может сделать роговицу тоньше;

- вторичная эпителиальная декомпенсация в сочетании с отеком роговицы может внести коррективы в оценку данных измерения ВГД;

- необходимо регулярное измерение параметров роговицы у пациентов с врожденной аниридией;

•Проблемы консервативного, нехирургического лечения аниридийной глаукомы

= тяжелые поражения глазной поверхности вследствие НЛСК:

- плохая переносимость местной гипотензивной терапии;

- в связи с этим низкий комплаенс к данной терапии у детей и взрослых;

- ощущение боли, чувство инородного тела снижают приверженность к лечению;

- необходимость использования нескольких гипотензивных препаратов усугубляет роговичные проблемы, включая появление точечной керато-патии и рецидивирующих эрозий, усиливающих процессы неоваскуляризации;

= системные побочные эффекты местной гипотензивной терапии:

- эта проблема касается преимущественно детей, она значительно ограничивает спектр лекарственных препаратов возможных к применению;

- p-блокаторы часто приводят к усталости детей и потере физической силы;

= системные побочные эффекты системной гипотензивной терапии:

- иногда временное применение дорзоламида необходимо для снижения ВГД, что может привести к изменению электролитного состава крови (низкий уровень калия), тошноте, рвоте, снижению физической активности;

• Проблемы хирургических методов лечения аниридийной глаукомы, ведущие к дальнейшему снижению зрительных функций:

= показания к выполнению антиглаукомных операций при врожденной аниридии отличаются от таковых у пациентов, не страдающих врожденной аниридией:

- лазерная хирургия УПК для снижения ВГД является невозможной, непоказанной при врожденной аниридии;

- циклофотокоагуляция:

• выполнение циклофотокоагуляции значительно затруднено в связи с анатомическими особенностями расположения цилиарного тела и УПК;

- для циклофотокоагуляции характерны частые послеоперационные осложнения:

• выраженная воспалительная реакция;

• повреждение зонулярных связок, приводящее к последующему подвывиху хрусталика;

• ускорение формирования пресенильной осложненной катаракты;

- следует избегать выполнения циклофотокоагу-ляции;

- трабекулотомия предпочтительней трабекулэк-томии в связи с низким риском развития АФС и возможностью выполнения повторной операции при необходимости;

- может быть трудным ее техническое выполнение в связи с:

• анатомически неправильным расположением шлеммова канала;

• наличия НЛСК и снижением визуализации;

- хирургия глаукомы с использованием дренажных систем (клапана Ахмеда, импланта Вае^е^);

- возможно более ранее их применение, чем у неаниридийных пациентов;

= прогнозы антиглаукомной хирургии хуже, а ин-тра— и постоперационные риски больше:

- интраоперационные риски:

• повышенная склонность к кровотечениям;

• высокая распространенность воспалительной реакции;

• низкая предсказуемость хирургии;

- постоперационные риски:

• низкая предсказуемость стабильности гипотензивного эффекта;

• высокий риск рубцевания;

• высокий риск декомпенсации ВГД

• риск развития гипотонии, отслойки сосудистой оболочки без нормализации ВГД, с последующим развитием атрофии и фтизиса глазного яблока;

• риск развития АФС напрямую связан с тяжестью операционной травмы;

- повторные антиглаукомные вмешательства нужны чаще, чем при лечении глаукомы у пациентов, не страдающих аниридией:

• этот факт должен быть объяснен пациенту;

• оправдано выполнение малоинвазивной щадящей антиглаукоматозной операции с меньшим риском развития АФС и формирования вторичного рубцового процесса, даже если потребуется повторное оперативное вмешательство, чем агрессивная травмирующая хирургия глаукомы;

- особенности анатомии шлеммова канала и тра-бекулярной сети;

- высокий процент послеоперационного рубцевания, что нивелирует гипотензивный эффект операции;

- частота хирургии глаукомы с применением клапанных дренажей больше, чем при хирургических вмешательствах по поводу глаукомы у пациентов, не страдающих аниридией;

• Выводы: особенности, о которых следует помнить при лечении пациентов с врожденной аниридией и ассоциированной с ней вторичной глаукомой:

= диагностика глаукомы:

- глаукома может развиться в раннем детстве;

- каждый визит любого аниридийного пациента должен включать измерение ВГД независимо от возраста пациента;

- отсутствие контакта с пациентом и невозможность визуализации глазного дна не должны стать причиной недиагностированной глаукомы!

- если есть сомнения, необходимо обследование под общей анестезией;

- принимать во внимание толщину роговицы;

= наблюдение при аниридийной глаукоме:

- проверка роговичных параметров как минимум раз в год;

- выполнение периметрии настолько рано, насколько это позволяет возраст;

- проверка исходного уровня ЗВП (паттерн);

- низкие значения ВГД являются лучшим нейро-протекторным лечением — значения ВГД не должны превышать 16 мм рт. ст.;

- если есть сомнения, то необходимо назначить лечение!

= консервативное лечение глаукомы:

- принимать во внимание наличие повреждений роговичной поверхности и НЛСК;

- мониторинг вышеперечисленных состояний;

- максимальное количество используемых местных препаратов не должно превышать трех, во избежание дальнейшего повреждения роговицы;

- постоянно использовать только глазные капли без консервантов!

- дополнительная поддержка роговичного эпителия (дексапантенол, препараты гиалуроновой кислоты), если пациент постоянно нуждается в гипотензивных препаратах;

= хирургическое лечение глаукомы:

- повторные антиглаукомные вмешательства нужны чаще, чем при лечении глаукомы у пациентов, не страдающих аниридией:

• этот информация должна быть разъяснена пациенту;

• оправдано выполнение малоинвазивной щадящей антиглаукоматозной операции с меньшим риском развития АФС и формирования вторичного рубцового процесса, даже если потребуется повторное оперативное вмешательство, чем агрессивная травмирующая хирургия глаукомы;

- особенности анатомии шлеммова канала и тра-бекулярной сети;

- высокий процент послеоперационного рубцевания, что нивелирует гипотензивный эффект операции;

- наличие риска развития АФС;

- частота хирургии глаукомы с применением клапанных дренажей больше, чем при хирургических вмешательствах по поводу глаукомы у пациентов, не страдающих аниридией.

Роговичные осложнения — НЛСТ: формирование паннуса, роговичные васкуляризированные рубцы, ассоциированная с аниридией кератопатия (ААК), вторичная узловая дегенерация Зальцманна.

В то время как вторичная глаукома ставит под угрозу зрительный прогноз пациентов с врожденной аниридией, пациенты с ААК страдают от постоянно повторяющихся и порой тяжелых повреждений глазной поверхности. Кератопатия сопровождается болью и снижением зрительных функций, что значительно утяжеляет повседневную жизнь пациентов.

рАхб-ассоциированная аниридия связана с врожденной аномалией полисад Фогта, что в свою очередь приводит к НЛСК, нарушая тем самым способность эпителиальных клеток к интеграции, регенерации и процессам заживления. Первым признаком НЛСК является появление сероватого аваскулярно-го паннуса на периферии роговицы, начинающегося на 6 и 12 часах условного часового циферблата (рис. 6), далее распространяющегося по всей окружности. С прогрессированием конъюнктивиза-ции и миграции бокаловидных клеток неоваскуля-

ризация начинает вторгаться в центральную зону роговицы [3, 18, 19]. Этот процесс сопровождается потерей целостности эпителия, проблемами с заживлением эпителиальных дефектов, рецидивирующими эрозиями и риском развития язв роговицы. У некоторых пациентов в дополнение к формирующимся васкуляризированным помутнениям роговицы обнаруживается вторичная узловая дегенерация Зальцмана. Эти вторичные изменения можно лечить при помощи фототерапевтической кератэкто-мии (ФТК) и паннусэктомии, что заметно улучшает качество роговичной поверхности и обеспечивает незначительное улучшение зрения на протяжении месяцев или лет.

Интенсивная циклофотокоагуляция в лечении аниридийной глаукомы может привести к значительному ускорению роговичной декомпенсации и васкуляризации роговичных помутнений (рис. 10), поэтому даного вмешательства следует избегать.

Профилактика развития роговичных осложнений

До настоящего времени не существует доказанной эффективной профилактики АКК. По нашему мнению, наиболее эффективным способом профилактики развития НЛСК является предупреждение хронического нарушения питания роговицы, так как это, как правило, приводит к дезорганизации связей между эпителиальными клетками и развитию заболеваний глазной поверхности. Непрерывное местное лечение должно начинаться с раннего детства с применения лекарственных препаратов (капель, мазей и гелей) без консервантов. Например, препараты гиалуроновой кислоты, в соответствии с нашим ограниченным опытом, могут снизить скорость прогрессирования ААК.

Системные проявления РАХ6-ассоцииро-ванной аниридии

В последние годы выявлено большое количество системных аномалий у пациентов с РАХ6-ассоциированной аниридией. Они встречаются в тех анатомических зонах, в которых РАХ6 обладает важными регуляторными функциями в процессе эмбрионального развития. [3, 4, 11]. Системные проявления приведены в таблице 2 [3, 4, 11, 24].

Знание о влиянии гена РАХ6 на определенные анатомические структуры, помимо глаз, особенно важно при ведении детей, страдающих врожденной аниридией и отстающих в развитии. Задержка развития может быть связанна не только с врожденным снижением зрения, но также с непосредственными проявлениями РАХ6-синдрома, поэтому мы предлагаем соотносить данные обследования ребенка, особенно отставание в развитии, с системными изменениями, перечисленными в табл. 2.

Плановые осмотры и выявление осложнений — основная цель медицинского сопровождения врожденной аниридии.

Предложения по реализации медицинского сопровождения врожденной аниридии

Врожденная аниридия — заболевание, которое объединяет практически все офтальмологические специальности. В первые годы жизни требуется наблюдение у детского офтальмолога, обладающего опытом работы со слабовидящими и детьми, страдающими нистагмом; в это время необходимо также наблюдение и лечение косоглазия и

амблиопии (очень часто амблиопия пропускается у детей-инвалидов по зрению!). Позднее, по мере появления осложнений, требуются другие узкопрофильные специалисты: катарактальные хирурги, глаукоматологи, специалисты, занимающиеся проблемами роговицы, в случае развития АФС или отслойки сетчатки (высокая частота встречаемости при аниридии) необходима консультация витрео-ретинального хирурга. В течение жизни пациент с врожденной аниридией нуждается в услугах специалиста-офтальмолога, занимающегося проблемами слабовидения. Он поможет не только подобрать и выписать устройства для лиц с низким зрением, но также окажет поддержку в решении многих социально-правовых вопросов, в которых необходимы профессиональные знания и письменные заключения специалистов (оформление государственных пособий по инвалидности, получение специализированных знаков, увеличение времени при прохождении письменного экзамена для лиц с низким зрением и многое другое).

Опыт медицинского сопровождения врожденной аниридии

В нашем центре по аниридии большое количество пациентов за долгие годы было осмотрено одним специалистом. Обычно обследование проводилось в условиях стационара, а не у частных практикующих офтальмологов, у которых лечатся приблизительно 80% всех офтальмологических пациентов Германии, услуги частных специалистов покрываются за счет средств страховой кампании. Как правило, при появлении первых осложнений выбирался узкопрофильный специалист из числа офтальмологов регионального университета или муниципальной больницы. Пациенты продолжали лечение либо у врача, занимающегося проблемами переднего отрезка глаза, либо у специалиста по глаукоме или роговичной хирургии. Обычно пациенты оставались под контролем выбранных врачей на время проведения необходимых исследований.

От наших пациентов мы узнали, что очень часто узкие специалисты преимущественно сконцентрированы только на своей проблеме, что может стать причиной прогрессирования других осложнений и в тяжелых случаях привести к полной слепоте, например, вследствие постепенной гибели зрительного нерва от глаукомы. Кроме того, лечащий врач (чаще всего хирург) редко сталкивается и обладает недостаточными знаниями в отношении устройств для слабовидящих. Мы часто видим пациентов, которые до сих пор не были проинформированы о возможностях образовательной, профессиональной, социальной и правовой поддержки лиц с низким зрением. В настоящее время технический прогресс, наблюдаемый во всей офтальмологии, и знания в узких специальностях расширяются, поэтому очень тяжело всесторонне лечить такое комплексное заболевание, как аниридия, в условиях одной клиники или одним специалистом.

Медицинское сопровождение врожденной анири-дией для оказания успешной помощи должно соответствовать следующим стандартам:

•главным консультантом является специалист, занимающийся проблемами слабовидения или детский офтальмолог;

•наличие интереса к постоянному прецизионному наблюдению за пациентами с аниридией;

•наличие технических возможностей для динамического контроля в ближайшей доступности:

- глаукомное диагностическое оборудование (компьютерный периметр, лазерная сканирующая томография, оптическая когерентная томография);

- оборудование для обследования роговицы (корнеотопограф, оптическая когерентная томография переднего отрезка);

- клиника (или отделение), занимающаяся проблемами заболеваний глазной поверхности;

• наличие большого опыта в реабилитационной помощи и социально-правовой поддержке слабовидящих пациентов всех возрастов:

- наличие отделения в клинике, занимающегося проблемами слабовидения;

- контактные сотрудники:

◊ ранние группы поддержки для плоховидящих детей;

◊ школа для детей инвалидов по зрению;

◊ интегративные центры поддержки;

◊ социальные пособия/отделения социального обеспечения и помощи;

◊ производство адаптивных, оптических и электронных устройств для слабовидящих;

•глубокие офтальмологические и офтальмофар-макологические знания в вопросах:

- глаукомы;

- НЛСК;

- заболеваний глазной поверхности;

- послеоперационного ведения пациентов после кератопластики и антиглаукомной хирургии;

•наличие и создание эффективной компьютерной сети для высококвалифицированных хирургов всех офтальмологических специальностей, с целью организации сотрудничества и быстрого вызова пациента на операцию.

• Из этого краткого списка два факта кажутся очевидными:

• центр по медицинскому сопровождению пациентов с врожденной аниридией обычно работает в условиях стационара, чаще всего в условиях больницы при университете;

•как правило, не все узкопрофильные специалисты работают на одном месте, поэтому использование компьютерной сети облегчает оформление пациента на оптимальное хирургическое лечение и его дальнейшее постоперационное наблюдение.

По моему мнению, в такой стране, как Германия (около 370 ООО км2) с населением около 81 миллиона жителей необходимо 4, в лучшем случае 6 центров по медицинскому сопровождению врожденной аниридии, равномерно распределенных по стране в зависимости от плотности населения.

Как показывает рис. 11, плотность населения в Германии очень вариабельна (как в большинстве европейский стран) и контрастирует с плотностью офтальмологов. Существуют районы с высокой плотностью населения и с большой плотностью офтальмологов, особенно в таких регионах, как Северный Рейн-Вестфалия, где расположено много университетов, много смежных городов и, таким образом, большой процент офтальмологов на 100 000 населения. Есть регионы Германии, где плотность офтальмологов кажется достаточной (Саксония-Ан-хальт, Тюрингия, Мекленбург), однако плотность населения очень низкая, поэтому отдельным пациентам приходится совершать длительные поездки для посещения своего врача. Все эти аспекты должны приниматься во внимание при организации центров по медицинскому сопровождению врожденной аниридии в Германии, с целью равномерного рас-

пределения нагрузки и равных условий работы с аниридийными пациентами.

Нерациональное или отсроченное лечение у каждого из узких специалистов потенциально может привести к необратимой слепоте (развитие фиброзного синдрома, глаукомы). Кроме того, по достижению пациентами школьного возраста и определения круга профессиональных интересов, поддержка слабовидящих детей должна быть гибкой и приспосабливаемой к изменяющимся зрительным функциям в зависимости от наличия осложнений и их лечения. При аниридии острота зрения никогда не может быть предсказуемой, стабильной и надежной в сравнении с другими врожденными нарушениями зрения,такими как альбинизм.

Нехирургическая помощь

Раннее улучшение качества ретинального изображения и стимуляция развития зрительного анализатора

Маленькие пациенты, страдающие аниридией, должны обращаться к врачу и начинать лечение настолько раньше, насколько это возможно для стимуляции развития зрительной активности и профилактики развития осложнений. Ранняя зрительная поддержка помогает головному мозгу «научиться» использовать (уменьшать) избыточные визуальные сигналы, несмотря на морфологические изменения в органе зрения. Как только подтвержден диагноз врожденной аниридии, ребенку должны быть проведены следующие мероприятия:

• защита от бликов, оптимизация визуальной информации и ретинального изображения

a. определение циклоплегической рефракции:

- при аниридии встречается миопия, гиперме-тропия, астигматизм — это оптические аберрации, которые должны быть откорректированы с целью улучшения качества изображения детского восприятия;

b. назначение двух пар очков:

- обе пары очков должны иметь УФ-фильтр (UVA и UVB блок) для света с длиной волны более 400 нм;

- одна пара очков должна иметь легкое затемнение на 20% (для дома и облачных дней на улице);

- другая пара очков должна быть затемнена на 80% (для улицы в солнечные дни).

Ранние вмешательства для слабовидящих детей

Педиатр и офтальмолог не должны недооценивать пользу от раннего вмешательства в управление низким зрением у самых маленьких пациентов: конечно, никто не может вылечить гипоплазию фо-веа и зрительного нерва. Но, несмотря на их наличие, возможно развитие и улучшение зрительного восприятия, а, следовательно, ускорение развития зрительной системы в первые 6 лет жизни. Ни изменения в переднем отрезке глаза, ни фовеальная гипоплазия или гипоплазия зрительного нерва не означают «данность» и «неизменность» низкой остроты зрения.

Зрение — это обучаемая функция!

Можно тренировать зрительную систему, разница в остроте зрения 0,05 и 0,2 очень важна и значима для последующей жизни! Мышцы, например, могут тренироваться в течение всей жизни, но зрительное развитие и пластичность головного мозга ограничивается возрастом 6-8 лет. Если не использовать этот шанс вовремя, то он будет потерян навсегда.

Поэтому у каждого аниридийного ребенка должна быть правильно откорригирована рефракция, подо-

браны очки, и он как можно скорее должен быть присоединен к программе управления низким зрением. Кроме того, родители должны способствовать развитию зрительной системы в игровой форме в домашних условиях.

«Поддержка» раннего зрительного развития:

a. взаимодействие со службами, занимающихся проблемами плоховидящих детей: службы часто могут быть расположены в региональных школах для детей инвалидов по зрению;

b. объяснение родителям важного значения проведения занятий с детьми дома, в игровой форме необходимо приучать ребенка рассматривать высоко контрастные предметы, стимулировать интерес ребенка к зрительному изучению окружающего мира; эти занятия также помогают общему развитию ребенка, ускоряют его двигательное, социальное и когнитивное развитие.

Раннее предупреждение возможных осложнений

Профилактика развития поздних осложнений

a. раннее начало использования роговичных протекторов и восстановление слезной пленки, поддерживает состояние роговичного эпителия;

- применение препаратов искусственной слезы в течение дня;

- гелевые препараты и мази следует применять перед сном ежедневно;

- применение препаратов без консервантов!

b. регулярное измерение ВГД способствует раннему выявлению глаукомы;

c. применение очков с УФ фильтром отстрачивает формирование катаракты и защищает роговичную поверхность.

Рекомендации по выбору приборов для слабовидящих

• Алгоритм ведения пациентов с низким зрением:

- установить причину низкого зрения;

- выполнение хирургических вмешательств по необходимости;

- оценка различных зрительных функций ребенка (зрение вдаль и вблизи, контрастная чувствительность, поля зрения);

- тестирование величины засветов;

- исследование цветового зрения;

- определение рефракции и изготовление очков;

- улучшение контрастной чувствительности и контрастного зрения (важно!);

- устройства для слабовидящих (лупы);

- неоптические устройства для слабовидящих (стенды для чтения);

- обучение использованию данных устройств;

- мониторинг за стабильностью или прогрессиро-ванием заболевания, контроль изменений зрительной активности, оценка прогресса в использовании средств реабилитации;

- оценка вынужденного положения головы и имеющихся навыков;

- оценка способности к сканированию (для пациентов с сужением полей зрения);

- оценка мотивации пациента;

- обучение основным понятиям и навыкам, связанным с процессом реабилитации (например, обучение эксцентричному зрению).

Главной задачей обследования слабовидящих пациентов является максимально эффективное

44 ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА '2 (87) апрель 2015 г. / Том 1

Таблица 4. Предложения по оптимизации оказания помощи аниридийным пациентам

Частота осмотров пациентов с аниридией: 0-2 года — каждые 3-4 месяца 2-8 лет — каждые 6 месяцев 8-18 лет — каждые 6-8 месяцев

взрослые — 1 раз в год и чаще, в зависимости от глазных проблем.

Что должен обследовать доктор всем, во время каждого приема, независимо от возраста:

— оценка остроты зрения

— ортоптическая оценка

— оценка переднего и заднего сегментов

— ретиноскопия

— в случае глаукомы исследовать зрительные вызванные потенциалы и определить границы полей зрения.

Что должен делать доктор, в зависимости от возраста пациента: 0-2 года

— определить рефракцию,

— выписать очки с блокировкой ультрафиолетовых лучей и поляризацией для ношения внутри помещения и для улицы,

— научить методам раннего развития зрительной активности. 2-8 лет

— все, что описано выше

+ заменять диоптрии в очках по мере необходимости. 8-18 лет

— все, что описано выше

+ помочь определиться ребенку с типом школы и обозначить рекомендации для выбранного учебного заведения.

взрослые

— все, что описано выше

+ специальные наблюдения и рекомендации в зависимости от наличия осложнений.

Профилактика осложнений (наиболее важные аспекты): 0-2 года

— при каждом осмотре измерять глазное давление! В некоторых случаях может понадобиться измерение внутриглазного давления под общим наркозом, но это не должно быть слишком часто,

— закладывание питательных мазей без консервантов на ночь для профилактики кератопатии (типа дексапантенола).

2-18 лет

— все, что описано выше

+ с 5 лет может быть оказана помощь специалиста по слабовидению, 8-18 лет

— лечение глаукомы должно начаться сразу, как только она была обнаружена,

— если для снижения внутриглазного давления недостаточно закапывания гипотензивных медикаментозных препаратов — не нужно выполнять лазерные операции.

взрослые

— часто нуждаются в наблюдении более чем одного специалиста,

— наблюдение у специалиста по роговице,

— наблюдение у специалиста по глаукоме.

Важно для всех возрастных групп:

1. Если планируется операция:

— подумайте дважды

— вы должны быть уверены, что понимаете все нюансы, которые объяснил вам ваш офтальмолог

— не стесняйтесь задавать вопросы

— не стесняйтесь проконсультироваться у другого специалиста для того, чтобы иметь второе мнение

— проконсультируйтесь в своей общественной организации по поддержке пациентов с аниридией или свяжитесь с «Аниридия Европа».

2. Всегда остерегайтесь, насторожитесь и узнайте альтернативное мнение специалистов, если ваш доктор рекомендует вам следующее:

— он выписывает вам контактные линзы

— он выписывает вам линзы, имитирующие радужку

— он рекомендует вам операцию по имплантации искусственной радужки, эта процедура может лишить вас остатков зрения

— если он выписывает глазные капли с консервантами

— если он выписывает вам глазные капли с фосфатами

— если он предлагает лазерные операции: не нужно выполнять лазерные антиглаукомные операции, если капли не могут достаточно контролировать ВГД, так как это может нанести вред аниридийному

глазу. В этом случае может быть проведена перфорирующая операция, такая как трабекулотомия, которая облегчает отток внутриглазной жидкости из передней камеры. Возможно, понадобится более одной операции. Другие виды операций могут рассматриваться, если трабекулотомия окажется недостаточно эффективной

— если он предлагает уменьшить вам число осмотров в году. Если выявлена глаукома, то внутриглазное давление должно измеряться каждые 3 месяца любому пациенту в любом возрасте.

Дополнительные вещи, которые помогают жить с аниридией: 0-2 года

— будьте в контакте с вашей национальной организацией по поддержке пациентов с аниридией,

— свяжитесь с «Аниридия Европа»,

— делитесь опытом и знаниями с другими родителями и учитесь у родителей с более старшими детьми,

— узнайте о правилах подачи документов на получение инвалидности в вашей стране и подавайте их. 2-8 лет

— начните контактировать с семьями с более маленькими детьми с аниридией, чтобы помочь им адаптироваться и дать советы, которые вы получили, когда ваш ребенок был моложе

8-18 лет

— молодые люди с аниридией могут начать участвовать в конференциях по аниридии и различных встречах, чтобы узнать молодежь с таким же диагнозом и начать общаться,

— попробовать заниматься спортом с другими людьми со сниженным зрением. взрослые

— станьте активными членами вашей национальной организации по поддержке больных аниридией,

— делитесь своим опытом с другими людьми, больными аниридией, по поводу лечения, наглядных пособий и т.д.,

— изучайте и следуйте последним научным достижениям.

использование остаточного зрения. Оценка величины контрастной чувствительности становится ценным критерием в определении чувствительности к засветам и установлении количества необходимого света. Снижение контрастной чувствительности может снизить способность к чтению, возможность ориентироваться в окружающей среде и увеличить риск падений.

Хирургическая поддержка

Только лучшие специалисты для аниридий-ных пациентов!

Как было сказано выше, только лучшие специалисты должны лечить пациентов с врожденной аниридией. Такой подход может гарантировать тщательный прецизионный осмотр пациента «лучшим специалистом», что в дальнейшем будет помогать в его лечении. Кроме того, подобная тактика включает отправку пациента к узкому специалисту в другую клинику, которая работает в системе медицинского сопровождения врожденной аниридии. Однако хорошая коммуникативная связь подразумевает последующий возврат пациента к своему лечащему офтальмологу для послеоперационного наблюдения.

По нашему мнению, подобный алгоритм работы является единственным путем в борьбе с таким грозным осложнением, приводящим к потере зрения, как АФС.

Другая офтальмохирургиия при аниридии

Часто аниридийные пациенты нуждаются в дополнительной офтальмохирургической помощи, например, при наличии птоза, нистагма, косоглазия.

Социальная, обучающая и правовая поддержка, оказываемая центром медицинского сопровождения врожденной аниридии, и специалистами, занимающимися проблемами слабовидения

Группа поддержки

Все семьи, в которых есть лица, страдающие врожденной аниридией, должны войти в контакт с

региональным или национальным обществами помощи и поддержки аниридийных пациентов. Межрегиональное общество поддержки аниридийных пациентов в России является активно развивающейся организацией, которая стремится к улучшению качества оказываемой помощи для всех ани-ридийных пациентов.

Помощь в интеграции, создание доступной среды

Создание доступной среды относится к интеграции студентов с ограниченными возможностями обучения вместе с обычными студентами в стандартных школах и классах, оборудованных соответствующими вспомогательными устройствами. Интеграция поможет слепым/слабовидящим детям ходить в школы, расположенные в их районах, взаимодействовать с другими детьми, расширить круг общения и адаптироваться к нормам и ценностям окружающей социальной среды. Медицинская и образовательная оценка способностей ребенка дает возможность родителям слепых и слабовидящих детей правильно заниматься с ними. Это помогает подобрать специальное оборудование, соответствующее способностям детей, правильно их мотивировать для изучения окружающего мира, вступления в повседневную жизнь и овладения навыками выживания в ней.

Центры для слабовидящих и диагностические центры идеально подходят для первоначального выявления пациентов, диагностики, выполнения необходимых процедур и размещения слепых и/ или слабовидящих детей. Однако существует потребность в создании детских садов и школ, включающих в себя школы, доступные для лиц с ограниченными возможностями, с наличием обучающих поддерживающих программ и учебных материалов.

Зрение не определяется только глазами!

Человек с низким зрением имеет значительное ограничение зрительной активности и/или значительное сужение полей зрения, которое не может быть откорректировано при помощи очков, лекарств или хирургических вмешательств. Лица с нарушением зрения сталкиваются с целым рядом

проблем изо дня в день. Эти трудности часто становятся причинами одиночества, приводят к социальной изоляции и замкнутости, вызывают депрессию с нарушениями поведения.

Врожденное снижение зрения может привести к стойкому постоянному снижению зрительных функций у ребенка. Чтение является одним из основных способов получения образования и достижения успехов в нем. Если нарушения зрения влияют на способность ребенка читать, это может стать большой помехой в достижении успехов в обучении.

Чтение является первым шагом в образовательном процессе и предиктором хороших знаний. Дети с ослабленным зрением обычно нуждаются в увеличительных приборах для визуализации букв, величина которых меньше разрешающей способности их сетчатки. Вследствие детальной диагностики особенностей низкого зрения у конкретного ребенка и правильного подбора средств коррекции, дети могут достичь хорошего качества чтения. Помимо остроты зрения, существуют и другие аспекты, которые должны быть в включены в анализ особенностей слабовидения. Acuity reserve и contrast reserve являются хорошими предикторами способности ребенка к чтению и их определение важно для детей. Подбор оптимальных увеличительных приборов, acuity reserve and contrast reserve, как правило, способствуют развитию максимально возможной способности к чтению.

Выводы

В табл. 4 и на рис. 12 суммированы выводы и основные аспекты, на которые должен обращать внимание лечащий офтальмолог при ведении пациента с врожденной аниридией в зависимости от возраста человека и характера течения заболевания. Целью должна стать профилактика быстрого прогрессиро-вания осложнений и уменьшение частоты их проявлений насколько возможно.

В табл. 4 представлена модифицированная таблица, разработанная для брошюры по аниридии и представленная Европейским обществом поддержки аниридийных пациентов — Аниридия Европа. Автор данной статьи является одним из соавторов брошюры, поэтому проблема авторских прав отсутствует. Лечащие врачи имеют право знать так же хорошо, как и наши пациенты, о существующих важных моментах в лечении врожденной аниридии!

ЛИТЕРАТУРА

1. Shimo N., Yasuda Т., Kitamura T., Matsushita K. et al. Aniridia with a heterozygous PAX6 mutation in which the pituitary function was partially impaired // Intern Med. — 2О14. — Vol. 53. — P. 39-42.

2. Käsmann-Kellner B., Seitz B. Das Aniridie-Syndrom. Klinische Befunde, problematische Verläufe und Vorschlag zur Betreuungsoptimierung («Aniridie-Lotse») // Ophthalmologe. — 2О14. — DOI 1О.1ОО7ЛОО347-О14-3О58-4.

3. Hingorani M., Hanson I., van Heyningen V. Aniridia // Eur J Hum Genet. — 2О12. — Vol. 2О. — P. 1О11-1О17.

4. Peter N., Leyland M., Mudhar H., Lowndes J. et al. PAX6 mutation in association with ptosis, cataract, iris hypoplasia, corneal opacification and diabetes: a new variant of familial aniridia? // Clin Experiment Ophthalmol. — 2О13. — Vol. 41. — P. 835-841.

5. Simioni M., Vieira T., Sgardioli I., Freitas E. et al. Insertional translocation of 15q25-q26 into 11p13 and duplication at 8p23.1 characterized by high resolution arrays in a boy with congenital malformations and aniridia // Am J Med Genet A — 2012. — Vol. 158A — P. 2905-2910.

6. Tsai J., Freeman J., Chan C. et al. A progressive anterior fibrosis syndrome in patients with postsurgical congenital aniridia // Am J Ophthalmol. — 2005. — Vol. 140. — P. 1075-1079.

7. Bamiou D., Campbell N., Musiek F., Taylor R. et al. Auditory and verbal working memory deficits in a child with congenital aniridia due to a PAX6 mutation // Int J Audiol. — 2007. — Vol. 46. — P. 196-202.

8. Bamiou D., Free S., Sisodiya S., Chong W. et al. Auditory interhemispheric transfer deficits, hearing difficulties, and brain magnetic resonance imaging abnormalities in children with congenital aniridia due to PAX6 mutations // Arch Pediatr Adolesc Med. — 2007. — Vol. 161. — P. 463-469.

9. Malandrini A., Mari F., Palmeri S., Gambelli S. et al. PAX6 mutation in a family with aniridia, congenital ptosis, and mental retardation // Clin Genet. — 2001. — Vol. 60. — P. 151-154.

10. Beby F., Dieterich K., Calvas P. A [c.566-2A>G] heterozygous mutation in the PAX6 gene causes aniridia with mild visual impairment // Eye (Lond). — 2011. — Vol. 25. — P. 657-658.

11. Lim H., Seo E., Kim G., Ahn H. et al. Comparison between aniridia with and without PAX6 mutations: clinical and molecular analysis in 14 Korean patients with aniridia // Ophthalmology. — 2012. — Vol. 119. P. 1258-1264.

12. Gr0nskov K., Olsen J., Sand A., Pedersen W. et al. Population-based risk estimates of Wilms tumor in sporadic aniridia. A comprehensive mutation screening procedure of PAX6 identifies 80% of mutations in aniridia // Hum Genet. — 2001. — Vol. 109. — P. 11-18.

13. Law S., Sami M., Piri N., Coleman A. et al. Asymmetric phenotype of Axenfeld-Rieger anomaly and aniridia associated with a novel PITX2 mutation // Mol Vis. — 2011. — Vol. 17. — P. 1231-1238.

14. Bremond-Gignac D., Bitoun P., Reis L., Copin H. et al. Identification of dominant FOXE3 and PAX6 mutations in patients with congenital cataract and aniridia // Mol Vis. — 2010. — Vol. 16. — P. 1705-1711.

15. Henderson R., Williamson K., Cumming S., Clarke M. et al. Inherited PAX6, NF1 and OTX2 mutations in a child with microphthalmia and aniridia // Eur J Hum Genet. — 2007. — № 15. — P. 898-901.

16. Khan A., Aldahmesh M., Mohamed J., Hijazi H. et al. Complete Aniridia with Central Keratopathy and Congenital Glaucoma is a CYP1B1-related Phenotype // Ophthalmic Genet. — 2014. — Vol. 35. — P. 187-189.

17. Le Q., Deng S., Xu J. In vivo confocal microscopy of congenital aniridia-associated keratopathy // Eye (Lond). — 2013. — Vol. 27. — P. 763-766.

18. Gregory-Evans K., Cheong-Leen R., George S., Xie J. et al. Non-invasive anterior segment and posterior segment optical coherence tomography and phenotypic characterization of aniridia // Can J Ophthalmol. — 2011. — Vol. 46. — P. 337-344.

19. Kothari M., Rao K., Moolani S. (2014). Recurrent progressive anterior segment fibrosis syndrome following a descemet-stripping endothelial keratoplasty in an infant with congenital aniridia // Indian J Ophthalmol. — 2014. — Vol. 62. — P. 246-248.

20. Netland P., Scott M, Boyle J., Lauderdale J. Ocular and systemic findings in a survey of aniridia subjects // J AAPOS. — 2011. — Vol. 15. — P. 562-566.

21. Almousa R., Lake D. Intraocular pressure control with Ahmed glaucoma drainage device in patients with cicatricial ocular surface disease-associated or aniridia-related glaucoma // Int Ophthalmol. — 2014. — Vol. 34. — P. 753-760.

22. Gramer E., Reiter C., Gramer G. Glaucoma and frequency of ocular and general diseases in 30 patients with aniridia: a clinical study // Eur J Ophthalmol. — 2012. — Vol. 22. — P. 104-110.

23. Käsmann-Kellner B., Seitz B. Kongenitale Aniridie oder PAX6-Syndrom? // Ophthalmologe. — 2014. — DOI 10.1007/s00347-014-3058-4.

24. Rixen J., Cohen A., Kitzmann A., Wagoner et al. Treatment of aniridia with Boston type I keratoprosthesis // Cornea. — 2013. — № 32. — P. 947-950.

Цветные иллюстрации к статье «Медицинское сопровождение врожденной аниридии и аниридийного синдрома (РАХ6-синдрома)» на стр. 34.

Colored illustration for article «Aniridia Guides and Aniridia-Syndrome

(PAX6-Syndrome)» on p. 51

Рисунок 1. Фотографии неродственных пациентов с синдромом WAGR. У данных пациентов есть признаки синдромальной патологии: гипотония, «вывернутые» ноздри, низко расположенные ушные раковины

Figure 1. There are syndromatic faces of two unrelated WAGR patients. WAGR children often show slight syndromatic signs: hypotonia, anteverted nares, slightly low-set ears

Рисунок 2. Распределение клинических типов аниридии в зависимости от характера наследования и пола среди 130 пациентов Хомбурга/Саар

Figure 2. Distribution of clinical types of aniridia in 130 patients in Homburg/Saar

Примечание: * — приемные дети; дети, находящиеся под опекой, недиагностированные случаи тяжелых глазных заболеваний в семье

Note: * — adopted children; children under guardianship, undiagnosed cases of severe eye diseases in the family

Рисунок 3. А — фото глаза с полной аниридией; B — фото пациента с различной степенью вовлечения в патологический процесс радужной оболочки на обоих глазах

Figure 3. A — photo eye with complete aniridia; B — patient's photo with different manifestations in severity between the two eyes

Рисунок 4. Фото глаза с передней полярной катарактой при аниридии

Figure 4. Aniridia polar anterior cataract

Рисунок 5. Фото глаза с врожденной частичной аниридией и подвывихом хрусталика, нижние цинновы связки перерастянуты, подвывих хрусталика может стать причиной рефракционных проблем

Figure 5. Subluxation or lentis ectopia caused by insufficient zonular fibres stability, lens subluxation leads to refractive problems

Рисунок 6. Фото глаз 4 разных пациентов с РАХ6-ассоциированной аниридией и различной стадией кератопатии вследствие НЛСК. Возраст детей: а — 22 месяца: b — 7 лет; с — 9 лет, d — 14 лет

Figure 6. Photo demonstrates in three youngsters with PAX6-related aniridia how different the clinical course in LSCI and AAK may be in individuals

Рисунок 7. Фото глаза девочки 14 лет. При первичном обращении Vis=pr. l. incerta, ВГД — более 40 мм рт.ст., полная осложненная катаракта, подвывих хрусталика, выраженная ке-ратопатия

Figure 7. Girl, 14 years, IOP 40+, severe finding of keratopathy, mature and luxated cataract. Visual acuity at first presentation is no light perception

Рисунок 8. Фото глаза женщины 64 лет с тяжелым АФС: передняя камера заполнена фиброзной рубцовой тканью, кератопатия

Figure 8. Aniridic eye having suffered from AFS. Anterior chamber filled with fibrotic scars, corneal decompensation (female patient, aged 64)

Рисунок 9. Фото глазного дна мальчика 4 лет с врожденной аниридией, правый глаз был успешно прооперирован по поводу глаукомы (трабекулотомия 1,5 года назад)

Figure 9. Aniridic boy, 4 years, cataract left eye > right eye, OD successfully treated by trabeculotomy 1.5 years ago

Рисунок 10. Фото пациента 6 лет с аниридийной глаукомой с первого года жизни, в анамнезе многократные сеансы циклофотокоагуляции. Причина обращения к врачу — постоянные боли в глазах. Объективно: ВГД некомпенсированно, формирование язвы роговицы

Figura 10. Boy, aged 6, aniridia glaucoma from 1st year of life, had multiple cyclophototreatments elsewhere; now continuous pain (reason of first presentation), ulcus formation, IOP not regulated

I

36

Рисунок 11. Распространенность офтальмологов и плотность населения в Германии

Figure 11. Density of ophthalmologist compared to density of inhabitation / citizens per km2 Source: Destatis, Database GENESIS, Health 2014, Data: IGES and Bertelsmann Foundation; own choice of parameters and compilation (2014)

Рисунок 12. Графическое изображение всех требований, медицинских и немедицинских потребностей аниридийных пациентов, возникающих в течение всей их жизни, и указание на необходимость медицинского сопровождения врожденной аниридии

Figure 12. Graphical representation of all requirements and medical and non-medical needs an aniridia patient faces during life and demonstrating the need of an Aniridia Guide Ophthalmology (AGO)

UDC 617.721-007.21:614.2

B. KASMANN-KELLNER, A. VIESTENZ, B. SEITZ

Department of Ophthalmology, University Medical Center of Saarland UKS, Kirrberger Str. 100, building 22, Homburg (Saar), Germany, D 66424

Aniridia Guides and Aniridia-Syndrome (PAX6-Syndrome)

Barbara Kasmann-Kellner — MD, PhD, Professor, Head of the Section Paediatric Ophthalmology, Orthoptics, Low Vision & Neuroophthalmology, Medical Advisor to Aniridia WAGR Support Group Germany e.V., ministerial appointed ophthalmologist for citizens with low vision or blindness in the county of Saarland, tel. +49-6841-1622312, e-mail: [email protected]

Arne Viestenz — MD, PhD PD, Retinal and Anterior Segment Consultant, Consultant of ophthalmopaediatric surgery, Vice Chairman of the Department of Ophthalmology

Berthold Seitz — MD, PhD ML, professor, Chairman of the Department of Ophthalmology, Corneal surgeon, Head of the Corneal Section of the German Association of Ophthalmologists (DOG)

Congenital aniridia manifests in different forms: it can be transmitted in an autosomal dominant way, as sporadic aniridia, and as part of several syndromes including WAGR- and WAGRO-syndrome and syndromes with intellectual impairment. Furthermore recent research shows that aniridia associated with alterations in the PAX6 gene often shows further systemic implications (endocrine, metabolic and neurological pathologies). Therefore, PAX6-related aniridia is more and more thought of and described as «Aniridia Syndrome» or «PAX6-Syndrome».

We present a group of 130 patients of our patient group with congenital aniridia to enhance awareness of the ocular complexity and the systemic implications of the inborn ocular malformation.

Different to other congenital visual impairments aniridia is characterized by many ocular complications arising during life which may lead to total blindness (cataract, aniridic keratopathy, secondary glaucoma). Furthermore, there is a specific surgical risk entity: Aniridia fibrosis syndrome or Anterior Segment Fibrosis Syndrome (ASFS) which leads to a non-infectious fibrous scarring and membrane formation of the anterior segment, often followed by hypotonia and phthisis. Aniridic glaucoma presents yet another severe complication which often is diagnosed late due to diagnostic problems and which may lead to irreversible optic nerve damage.

Our main aim is to point out that complications in aniridia involve several ophthalmosurgical subspecialties (cornea, cataract, glaucoma, anterior and posterior segment surgery) and that aniridia patients may encounter problems concerning a comprehensive treatment of all possible complications plus concerning low vision support, academic and professional aid and compensation strategies if they are treated by one subspecialty surgeon.

Key words: tongenital aniridia, Aniridia-Syndrome, PAX6-Syndrome, aniridia associated keratopathy, aniridic glaucoma, aniridia fibrosis syndrome, Low Vision, aniridia guide.

COLORED ILLUSTRATION FOR ARTICLE ON P. 47

Aniridia Guide: a proposal to improve the care for aniridia patients

We suggest a model of «aniridia pilotage» or «aniridia guide» where one ophthalmologist, preferably a paediatric and low vision specialist with a thorough knowledge of aniridia and a functional network to ophthalmosurgical subspecialists, follows the patient over years, thus caring for his low vision needs, supporting inclusion and observing possible complications — and if those arise, send the patient to a subspecialty surgeon to treat the complications. This guiding ophthalmologist will care for the patient following any surgical procedure, he will adapt low vision support according to changes in visual acuity and will ensure that no aniridia patient gets lost between the different subspecialty surgeons.

In addition, the guiding ophthalmologist should inform the aniridic patients about possible systemic manifestation of PAX6-Syndrome concerning metabolic and neurologic implications and should initiate appropriate investigations if applicable.

Other possible aspects to improve the care of aniridia patients.

The following approaches might help to improve the lifelong care of aniridia patient and might benefit the aim to lessen the impact of complications in aniridia:

- topical routine prophylaxis of aniridic corneal epi-theliopathy from very early age onwards

- early support of young aniridia children: = early correction of refractive errors

= introduction to low vision support services and Early Intervention measurements

= alternating patching to promote visual development in each eye (depending on the presence or absence of strabismus)

= glare reducing filter glasses without change of colour perception

- regular measurement of intraocular pressure starting in young children

- yearly VEP measurements, routine visual field testing as soon as possible

- comprehensive optimization of surgical care independent of department location (only the very best surgeons within their subspecialty should treat the different complications) while one experienced pae-diatric and low vision ophthalmologist should follow

List of abbreviations

Abbreviation Stands for: Describes:

AFS / ASFS Aniridia Fibrosis Syndrome resp. Anterior Segment Fibrosis Syndrome Profibrotic intraocular progressive fibrotic scar formation hitherto only described in aniridia following intraocular surgery. Scar formation leads to a firm fibrotic plate [1]

AN Aniridia Formerly AN2 was used in OMIM to describe PAX6-relatd aniridia, this has been changed to PAX6 related aniridia

AAK Aniridia-associated keratopathy Typical LSCI (see below) caused progressive keratopathy in aniridia

CYP1B1 Cytochrome P450 Family 1 Subfamily B Polypeptide 1 -Gen Aniridia without relation to PAX6, further manifestations in CYP1B1-deficit: Buphthalmia, ASD Anterior Segment Dysgenesis, Peters Anomaly [2]

FOXC1 Forkhead box C1 Gen Aniridia without PAX6 association in ididogonodysgenesis

LSCI Limbal stem cell insufficiency Limbal stem cell insufficiency is the main cause for all three major complications in aniridia: namely keratopathy, but glaucoma and cataract formation seem to be related to LSCI as well

PAX PAired-BoX-Gene Developmental old genes which code for transcription factors which are crucial for embryonal tissue differentiation and for embryonal organ formation. In addition, postnatally they are important for physiological function of specific cell types [3, 4]

PAX6 PAired-Box-6-Gene Master-Gene of embryonal ocular differentiation. PAX6 is in addition important in the embryonal differentiation of the central nervous system, the olfactory bulbs, the pancreas. Up to now, over 350 mutations associated with aniridia have been described. Further ocular manifestations of PAX6 insufficiency can be coloboma of iris, choroid, and retina, morning glory anomaly (coloboma) of the optic nerve head and Peters Anomaly [3, 4]

PITX2 Paired-like Homeodomain Transcription -factor 2 Aniridia without relation to PAX6 in Axenfeld-Rieger-Syndrome Typel RIEG1, Iridogoniodysgenesis Type II IRID2, Peters Anomaly

WAGR(O) Wilms-Tumor, aniridia, genito-urethral anomalies, retardation (plus obesity) Nephroblastoma in over 50% of affected children, occuring mostly between 1st and 4th year of life. Higher risk of renal insufficiency in adult age. Genito-urethral anomalies may lead to ambiguous morphology of the sexual organs. Mental retardation, in cases of microdeletion 11p14-p12 obesity is frequent [3, 5, 6]

the patient continuously («aniridia guide» for the patient), thus monitoring the disease and stages of complications and advising the patient where to go for surgical treatment.

- this low vision ophthalmologist continuously follows the patient's course including adaptation of low vision aids according to the course of the disease, helping the patient concerning integration at school and at the place of work and advises about social and legal compensation possibilities.

Introduction

«Aniridia» is actually a misnomer, because the «absence» of the iris is the most obvious sign in childhood. However, there always is a small iris stump visible on gonioscopy. In addition, the lack of iris itself is not the reason for the progressive visual loss during life. Congenital Aniridia is a severe pan-ocular congenital eye malformation including changes in the an-

terior and posterior segments of the eye and systemic findings. Most cases are associated with dominantly inherited mutations or deletions of the PAX6 gene.

Children with aniridia characteristically have a variable degree of iris hypoplasia and foveal hypoplasia, which leads to sensory defect nystagmus (SDN) and congenitally impaired visual acuity (usually 0,1 best corrected). Other congenital features may include corneal opacification, glaucoma, cataract, lens subluxation, strabismus, optic nerve coloboma and hy-poplasia.

Later during life, progressive sight-threatening complications include cataracts, glaucoma, corneal opacification due to limbal stem cell insufficiency and a high risk of aniridia fibrosis syndrome following intraocular surgery.

Furthermore there are often systemic, mostly metabolic abnormalities in PAX6 gene associated aniridia. It would therefore be more precise to call

Table 1. References to PAX6 aniridia

References Meaning Aniridia PAX6-associated (11p13)

ICD-9 International Classification of Disease, Version 9 743.45

ICD-10 International Classification of Disease, Version 10 Q13.1

OMIM Online Mendelian Inheritance in Man 106210 - AN 194072 - WAGR 612469 - WAGRO 206700 - Gillespie-Syndrom 136520 - Foveal Hypoplasia Type I FVH1 with or without anterior segment anomalies

DiseaseDB Disease Database 723

MeSH Medical Subject Headings D015783

PAX6-related aniridia «Aniridia Syndrome» or «PAX6-Syndrome».

With this chapter, we want to propose a change in the standard life-long ophthalmological care of patients with aniridia, who often need several ophthalmosurgical subspecialists to address their different complications such as glaucoma, cataract and corneal scarring. Changing subspecialists or remaining with just one subspecialist may promote a belated diagnosis of other complications. This might, as in belated diagnosis of glaucoma, lead to irreversible visual loss.

In our opinion, one surveying low vision and paedi-atric ophthalmologist should «guide» aniridia patient, searching the best subspecialists for any complication arising, and caring for the patient postoperatively. This is why we propose the AGOs — Aniridia Guides in Ophthalmology, hoping that this new approach can perhaps improve the care of many patients.

PAX6-Related Aniridia (PAX6-Syndrome) and other forms of aniridia

One can distinguish PAX6-gene-related aniridia and other forms of aniridia without changes in PAX6. PAX6-related aniridia, however, occurs much more frequently, and these present the typical clinical complications more often than in aniridia without PAX6 association.

PAX6 related aniridia (Aniridia Syndrome, PAX6-Syndrome)

PAX6-gene related aniridia can be categorized into the autosomal dominant and the sporadic types. In addition, rare syndromes can be found, which are also PAX6 linked and inherited in an autosomal recessive way: Gillespie syndrome (Aniridia, cerebellar ataxia, mental retardation). See Table 1 for references according to ICD, OMIM and others.

In former years PAX6-linked aniridia was divided into so-called «isolated» aniridia and «syndromatic» aniridia. During the last years, however, it became more and more evident that many types of PAX6-linked aniridia often show systemic manifestations and comorbidities. Therefore, PAX6-linked aniridia should rather be called Aniridia Syndrome or PAX6-Syndrome [3, 7, 8, 9]. Table 2 gives an overview of PAX6 gene linked types of aniridia with possible syndromes and accompanying disorders.

Caveat: PAX6-associated aniridia is a pan-ocular profound developmental disorder of the eyes, the consequences of which can lead to blindness in the course of life. Also, there are often systemic manifestations in PAX6-Syndrome with metabolic and neurological alterations. Aniridia patients may as well have other sensory deficits including reduced olfaction (hypos-mia) and hearing problems.

Homozygous PAX6 mutations are not compatible with life. Missense mutations of PAX6 often are accompanied by atypical phenotypes (small iris anomalies up to Peters anomaly) and microphthalmia. There are some PAX6 mutations where patients achieved visual acuities far above the aniridia average and showed a lower rate of complications [10, 11].

WAGR-Syndrome, WAGRO-Syndrome

Larger deletions of PAX6 gene, affecting the adjacent WT1 (Wilms tumor) gene are the underlying cause of the WAGR/O syndrome (Wilms tumor, Aniridia, Genitourinary anomalies, and mental Retardation/ Obesity) [5, 6, 12, 13]. Patients with sporadic aniridia have a risk of about 30% of developing Wilms tumor and if there is contiguous gene deletion of PAX6 and WT1 patients show a risk of 50% of developing this tumor. Contiguous gene syndrome means that the affected DNA segment encompasses several neighbouring genes, and it comes to a phenotype with involvement of several body and cellular subsystems. Wilms tumor occurs at 80% between the first and fifth year of life (Fig. 1).

Aniridia unrelated to alterations in PAX6 gene

There are a lot of other loci and genes whose alterations can be associated with an incomplete or complete aniridia. Table 3 shows a survey on aniridia manifestations without linkage to PAX6. It has to be remembered that any case of microphthalmia can be associated with incomplete or complete aniridia [2, 14, 15, 16]. Aniridia unlinked to PAX6 show significantly less the typical complications of corneal pannus formation and vascularisations due to limbal stem insufficiency (LSCI) [3, 17] — this again promotes the nomenclature PAX6-Syndrome. Fig. 2 shows the distribution of clinical types of aniridia in 130 of our aniridia patients in Homburg/Saar. Within the higher proportion of (supposedly) sporadic aniridia, patients where no

Table 2. Subtypes of PAX6 related aniridia

OMIM Details

106210 AN - «Isolated» Aniridia (haploinsufficiency in intragenic mutation): Possible metabolic findings: • Diabetes • Obesity • Disturbances of melatonin metabolism (Epiphyseal gland) Possible anatomical and neuroanatomical findings: • Hyposmia, anosmia (hypoplasia of the bulbi olfactorii) • Hypoplasia or aplasia of the epiphyseal gland • Unilateral disturbances of gyration • Hypoplasia of corpus callosum • Hypoplasia of the anterior commissura Possible nephrologic findings: • WAGR or WAGRO-Syndrome • Not depending on WAGR(O): renal insufficiency may present in middle adult age

106210 Syndromatic aniridia — Subtypes: •Aniridia + mental retardation •Aniridia + ptosis + mental retardation •Aniridia + ptosis + mental retardation + obesity - sporadic •Aniridia + ptosis + mental retardation + obesity — dominant •Aniridia + missing patella •Aniridia + uni- or bilateral renal agenesis + mental retardation •Aniridia + progressive renal insufficiency

194072 WAGR-Syndrome (Miller-Syndrome, 11p-Syndrome)

612469 WAGRO-Syndrome

206700 Gillespie-Syndrome: Aniridia + cerebellar ataxia + mental retardation

136520 Foveal hypoplasia Type I FVHI with or without anterior segment anomalies

PAX6 mutation was detected are summarized as well (in particular patients with above-average good visual acuity or associated microphthalmia). In addition, this group includes patients in whom up to now no molecular genetics has been carried out (patients from abroad European or Asian (n = 17) or patients with a migration background (n=18). Similarly, one has to bear in mind that germline mutations can lead to apparently sporadic aniridia, but will then be inherited and transmitted in a dominant pattern. The greater percentage of presumably sporadic aniridia is also frequently mentioned in the literature [12, 14, 15]. In our patients there is a higher frequency of female patients in the group of dominant familiar aniridia as compared to (apparently) sporadic aniridia which was not described in literature before [ADD1-3].

Ocular and systemic findings in aniridia, treatment specifics

Ocular findings at birth and during childhood

Children with manifest «aniridia» are usually diagnosed early by the paediatrician, while children with only moderate iris pathology may go undiagnosed for many years.

Variations in iris pathology range from almost total absence to only mild hypoplasia of the iris. In the less severe cases the pupil size may be normal, but there may be loss of the iris surface architecture or transillumination defects. Other iris changes include partial iris defects as atypical coloboma (not directed to the 6 o'clock position), eccentric pupils, polycoria or iris ectropion. Iris pathology can show different manifestations in severity between the two eyes of one individual (Fig. 3B).

Central small lens opacifications of the anterior or posterior capsule are often present at birth and often remain unchanged. (Fig. 4). Premature and progres-

sive cataract formation, however, is a frequent sign in aniridia especially in children aged 5 to 15 years.

Characteristically babies have a variable degree of iris hypoplasia and foveal hypoplasia, which leads to sensory defect nystagmus (SDN) and congenitally impaired visual acuity (usually 0,1 best corrected). Aniridia is in one third of all patients accompanied by delayed visual maturation DVM — a delayed development of fixation capabilities during the first months of life which is characteristic for many inborn visual impairments. Other congenital features may include corneal opacification, glaucoma, cataract, lens subluxation, strabismus, optic nerve coloboma and hy-poplasia.

There is a high intra-individual variability of ocular findings even in familiar aniridia. However, there usually are only few differences between the two eyes of an individual patient.

The following list gives a survey on possible ocular findings in Aniridia Syndrome.

Overview of the possible ocular findings in Aniridia syndrome

• Globe

— Microphthalmia

•Cornea

— Microcornea

— LSCI with pannus formation: circular limbal grayish opacification extending to the corneal center, first changes are avascular, then vessels follow the

— Corneal epithelium can contain ectopic conjucti-val goblet cells

— Corneal neovascularizations often start at the 12 and 6 position, later progress circumferentially

• Iris (Fig. 3)

— «Complete aniridia» — gonioscopic examination always reveals a rudimentary iris stump

Table 3. Clinical manifestations of complete or incomplete aniridia without association to PAX6 gene defects (selection)

Chromosome Gene Clinical Manifestationen (described with and without aniridia) Heredity

6p25.3 Forkhead box C1 Gen (FOXC1) Iridogoniodysgenesis Type I IRID1 AD

4q25 Paired-like Homeodomain Transcriptions factor 2 (PITX2) Rieger-Syndrome Type 1 RIEG1 Iridogoniodysgenesis Typ II IRID2 Peters Anomaly AD AD AR >> AD

2p22.2 Cytochrome P450 Family 1 Subfamily B Polypeptide 1 - Gen (CYP1B) Congenital Glaucoma Type 3A Juvenile Glaucoma Peters Anomaly [2] AR AR AR >> AD

Microphthalmia SOX2, OTX2, PAX2, CHD7, POMT1 AR

— incomplete aniridia

— atypical coloboma

— Ectropium uveae

• Crystalline lens

— Congenital: frequent central polaris cataract anterior or posterior without any signs of progression (Fig. 4)

— Premature cataract formation ^ Cataract surgery often needed in childhood or youth

— Subluxation or lentis ectopia caused by insufficient zonular fibres stability

• Intraocular pressure

— Aniridia related secondary glaucoma often starts in childhood

— Mechanism/pathophysiology: there is a contractile membrane over the anterior chamber angle which causes an increasing displacement of the iris stump towards the corneal endothelium, thus causing progressive blockage of the anterior chamber angle.

— Caveat: Undiagnosed secondary glaucoma is the highest risk factor for persistant vision loss and blindness in aniridia.

• Macula and fovea

— Hypoplasia of the macular structures

— Foveal and foveolar hypoplasia

• Optic nerve head

— Optic nerve head often very small

— Hypoplasia of optic nerve

— Dysplasia of optic nerve

• Peripheral retina

— Hypopigmentation of the peripheral retina (i.e. the pigment epithelium) is frequent

• Changes of the sensory system

— Congenitally underdeveloped visual acuity — inborn low vision

— Atypical visual development

— Delayed visual maturation (DVM)

— Nystagmus (up to 90% of all patients)

— Strabismus is frequent (over % of patients)

Ocular findings and aniridia related complications in young and adult patients

Aniridia related complications: general aspects

Aniridia is characterized by numerous ocular complications possibly developing during life. This makes aniridia very different from other congenital ocular abnormalities like albinism, as patients with aniridia cannot count on their visual acuity to remain stable during school and professional life. Therefore, a pa-

tient with aniridia may be much more exposed to difficulties during academic and professional life, including long sick leaves and changing needs of adaptive technology.

The main reasons for complications with visual loss are ocular surface disease OSD due to LSCI and associated AAK (fig. 6, 7) [1, 18, 19, 20]. Premature cataract development and insufficiently managed intraocular pressure in aniridic glaucoma are further reasons for complications associated with vision loss — especially aniridia glaucoma can ultimately lead to blindness by late-diagnosed glaucomatous optic atrophy [1, 21, 22].

Anterior Segment Fibrosis Syndrome ASFS = Aniridia Fibrosis Syndrome

One further visually devastating complication has up to now only been described in aniridia: aniridia-fibrosis syndrome (AFS) (Fig. 8). This represents a non-inflammatory intraocular fibrotic scar formation, often associated with hypotension and phthisis [23] following intraocular surgery. This challenging postoperative course was first described by Tsai and colleagues in 2005 as «anterior segment fibrosis syndrome ASFS» [1].

Complications related to the crystalline lens

At birth, there often is a cataract polaris anterior or posterior (Fig. 4) usually showing no progression. Depending on the severity of aniridia and of the anomaly of the zonular fibers an early a subluxation of the lens can result, usually upwards (Fig. 5, 7). Cyclodestructive procedures may worsen the tendency of dislocation and premature cataract formation and should therefore be avoided.

Premature cataract formation often renders cataract surgery necessary in young patients. In order to avoid AAFS/AFS or late complications like chronic uve-itis, we suggest to perform the smallest possible incision, foldable untinted lenses and the strict exclusion of iris replacements, iris lenses or artificial diaphragmas, ring segments and large incisions.

Secondary glaucoma (aniridic glaucoma)

Secondary glaucoma is the most threatening complication for permanent visual loss in aniridia [21, 22]. Progressive angle closure is caused by iridocorneal adhesions: a tractive membranous process pulling the rudimentary iris tissue over the trabecular meshwork. In an-

Table 4. Important things to think about depending on age

Examinations at the ophthalmologist Treatment to improve vision quality Prevention of complications Is any surgery planned? Additional things which help to live with aniridia

0 - 2 years Every 3-4 months Refraction UV-Blocking glasses for inside and outside Early visual support activities Each visit: measurement of the eye pressure Daily application of artificial tear drops and nourishing ointment for the cornea Think twice Make sure you understand every aspect your Get in touch with your national Aniridia Support Group Get attached to Aniridia Europe Share experiences with other parents and learn from parents with older children Ask about the regulations of your country for allowances for handicapped children and apply for them

2 - 8 years Every 6 months Keep dioptric values up to date See above See above First low vision aids can be used from age 5 ophthalmologist explains Do not hesitate to ask questions Do not hesitate to consult another Start to be a contact person for parents with younger children and give back help and advice you received when your child was very young

8 - 18 years Every 6-8 months See above Low vision aids for school Treatment of elevated eye pressure should be startet as early as it is detected No laser surgery if eye drops are not sufficient specialist for a second opinion Ask your national aniridia group or ask Aniridia Europe forum Young persons can participate in aniridia meetings to get to know other youngsters with similar persons Sports with other visually challenged persons

Adult persons Yearly, in case of upcoming problems shorter time spans See above Check-ups depend on the kind of complications Often more than one specialist is needed! See a corneal specialist See a glaucoma specialist

Always beware of or take second opinions if the following things are suggested Wearing contact lenses Wearing contact lenses with iris prints Implantation of an artificial iris - this sounds good but might destroy the eye and any residual vision Use of eye drops which include conservation agents Always check and do not use eye drops containing phosphates No laser surgery for glaucoma if eye drops cannot control eye pressure sufficiently

iridia gonioscopic examination shows fine strands which contract and close the anterior chamber angle, while Axenfeld-Rieger syndrome shows broad tissue strands.

Fig. 9 shows the optic nerve heads of an aniridic boy with distinct glaucomatous changes in the optic nerve OD. He has had a successful trabeculotomy 1,5 years ago which lead to a slight reduction in glaucomatous excavation.

Potential hazards to vision are numerous and lie within the diagnosis, follow-ups, conservative treatment and the complications of glaucoma surgery and are summarized as follows:

◊ Problems in diagnosing aniridic glaucoma and in the follow-up of glaucoma

= Development of glaucoma may occur already in childhood and might be overlooked due to:

- Reduced compliance during

- Visual field measurements, laser scanning of the optic nerve rim, photographic documentation and other glaucoma examinations are either not possible or difficult and unreliable in young children and in patients with high amplitude nystagmus

= Evaluation of the optic nerve head is more challenging due to :

- Cataract

- Progressive corneal opacification (Fig. 6)

- Nystagmus

- Inborn form anomalies of the optic nerve head

which render he evaluation of glaucomatous cup-disc-relation difficult: optic nerve hypoplasia and optic nerve dysplasia

- In pre-perimetric children:

• Use VEP (preferably pattern VEP) as a baseline for glaucoma follow up

• Evaluate monocular colour vision and colour comparison OD/OS

= Estimation of the validity of intraocular pressure measurement is difficult due to:

- Corneal thickness usually is higher in aniridia.

- Changes during the course of disease may however change this:

• Progressive fibrotic scarring may lead to thinner cornea.

• Secondary endothelial decompensation with edema would render an addition to the measured IOP necessary

- Regular corneal parameter measurements are therefore necessary in aniridia patients.

◊ Problems in conservative, non-surgical treatment of aniridic glaucoma

= Severity of ocular surface disease due to LSCI in aniridia

- Topical medications are not tolerated as well as in non-aniridic patients

- Compliance may therefore be lower in children and in adults

- Local pain, foreign body sensations may lead to reduced treatment adherence

- The more local medications are needed, the more corneal problems can arise including punctate kera-topathy and recurring erosions, leading to increased neovascularizations

= Systemic side effects of topical antiglaucomatous drugs

- This affects mainly children, but may limit the spectrum of drug subgroups decidedly

- Beta blockers often lead to tiredness and loss of physical strength in children

= Systemic side effects of systemic antiglaucomatous medication

- Sometimes a temporary use of dorzolamide is necessary to regulate IOP. This may lead to

• Lab electrolyte changes (low potassium)

• Sickness, vomiting

• Reduced physical fitness

◊ Problems in surgical treatment of aniridic glaucoma leading to further reduction of vision

= Spectrum of indications of antiglaucomatous surgeries differs from non-aniridic glaucoma patients

- Gonioscopic laser surgery to reduce IOP is neither possible nor indicated in aniridia

- Cyclophotocoagulation

• Cyclophotocoagulation is more difficult due to:

= Anatomic anomalies in the position of the ciliary body and the angle

• Cyclopotocoagulation shows more postoperative complications:

= Severe intraocular inflammation

= Destruction of zonula fibers with consequent subluxation of the lens

= Worsening of presenile cataract formation

• Cyclophotocoagulation should be avoided

- Trabeculotomy should be preferred to trabeculec-tomy

• Reduced risk of Aniridia Fibrosis Syndrome

• Repeatable if necessary

•May be difficult due to

= Anatomical malposition of Schlemm's Canal = Limbal stem cell insufficiency and reduced visualisation

- Glaucoma surgery involving valves (Ahmed, Baervaldt)

• May be needed earlier than in non-aniridic patients

= Prognosis of surgery is lower and intra-/postop-erative risks of glaucoma surgeries are higher:

- Intraoperative risks:

• Higher bleeding tendency

• Higher prevalence of inflammatory response •Less predictability of surgery

- Postoperative risks:

•Less predictability of stability of IOP lowering •Higher scarring risk

•Higher risk of recurrence of elevated IOP •Risk of permanent low pressure, choroideal detachment without normalization of IOP and consequent atrophy and phthisis formation

• Risk of developing Aniridia Fibrosis Syndrome is directly related to the extent of trauma during intraocular surgery

- Repeat surgery is needed more frequently than in non-aniridia glaucoma surgery

•This should be explained to the patient •Better do a careful surgery with less risk of AFS and secondary scar formation even if that means doing a repeat surgery than doing a glaucoma surgery too forcefully

- Anatomy of Schlemm's Canal and trabecular meshwork is different

- High rate of scarring and of consequently insufficient lowering of IOP

- CAVE: risk of Aniridia Fibrosis Syndrome

- Valve surgery is needed more often than in non-aniridic glauccoma

◊ Summary: Points to remember when treating aniridia patients and treating aniridic glaucoma = Diagnosis of glaucoma

- Glaucoma may occur early in childhood

- Each visit of any aniridia patient has to include IOP measurement, irrespective of age

- Lack of cooperation or visibility must not lead to undiagnosed glaucoma!

- If in doubt: perform exam under general anaesthesia

- Take corneal thickness into account = Follow-up in aniridic glaucoma

- Check corneal parameters at least yearly

- Try perimetry as soon as possible

- Do a baseline VEP (pattern)

- Low IOP is the best neuroprotective treatment -IOP should not exceed 16 mm Hg

- If in doubt ^ treat!

= Conservative treatment of glaucoma

- Take corneal surface disease and LSCI into account

- Monitor OSD and LSCI

- Limit of topical drugs should be 3 to avoid further strain to the cornea

- Always use preservative free eye drops (!)

- Add corneal epithelial support (dexpanthenone, hyaluronic acid) if a patient constantly needs antiglau-comatous treatment

= Surgical treatment of glaucoma

- Repeat surgery is needed more frequently than in non-aniridia glaucoma surgery

• This should be explained to the patient

• Better do a careful surgery with less risk of AFS

and secondary scar formation even if that means doing a repeat surgery than doing a glaucoma surgery too forcefully

- Anatomy of Schlemm's Canal and trabecular meshwork is different

- High rate of scarring

- CAVE: risk of Aniridia Fibrosis Syndrome

- Valve surgery is needed more often than in non-aniridic glauccoma

Corneal complications — LSCI: pannus formation, vascularized corneal scars, AAK, secondary nodular degeneration of Salzmann.

While secondary glaucoma massively endangers an-iridia patients visually, patients with AAK commonly suffer from recurring and sometimes severe OSD related pain and changes in visual acuity, both of which significantly affect everyday life.

PAX6-related aniridia shows a congenital anomaly of the stem cell niche and consequently leads to severe LSCI limbal stem cell insufficiency, thus impairing epithelial cell integrity, epithelial regeneration and healing.

The first sign of LSCI is a grayish avascular pannus formation in the corneal periphery, starting at the 6 and 12 o'clock position (Fig. 6), then involving the whole limbal circumference.

With progressing conjuctivalization of the cornea and immigration of goblet cells, neovascularizations start to invade the cornea and progress centripetally [3, 18, 19]. This development is accompanied by increasing loss of epithelial integrity and epithelial wound healing problems, recurrent erosiones and the risk to develop corneal ulcerations. In some patients, in addition to the vascularized corneal opacities a Salzmann's secondary nodular degeneration develops. This, however, can be treated more easily than the vascularized corneal scars: Eximer laser assisted phototherapeutic keratectomy (PTK) and pannectomy can notably improve the corneal surface and provide the patient with a slightly better visual acuity at least for some months or years.

Extensive cyclophotocoagulation in aniridia glaucoma can massively speed up the process of corneal decompensation and vascularized scar formation (Fig. 10) and should therefore be avoided.

Prevention respectively delay of corneal complications?

Up to now, there is no evidence-based prevention of AAK. In our opinion the most efficient preventive treatment of LSCI-related AAK is the prophylaxis of chronic nutritional disorders of the cornea, as these usually result in epithelial disintegration and ocular surface disease. A continuous local therapy started in early childhood with preservative-free gels, artificial tear drops or ointments, e.g. medications containing hyaluronic acid, may according to our still limited experience slow down at least a quick progression of AAK.

Systemic findings in patients with PAX6 related aniridia

In recent years, more systemic abnormalities were also revealed in patients with PAX6-related aniridia, emanating from the other anatomical areas where PAX6 acts as important control gene of embryonic development [3, 4, 11]. The systemic features are summarized in table 2 [3, 4, 11, 24].

The knowledge about these PAX6 gene related developmental influences is especially important when caring for aniridic children who show developmental delays — not everything might be due to inborn low vision, but could be directly related to PAX6-Syndrome.

We therefore suggest to examine any aniridia child exhibiting a suspended development according to the findings listed in table 2.

Routine examinations and complication management — proposal to implement supra-regional «Aniridia Guides» (AGOs)

Proposal of implementation of regional «Aniridia Guides» — AGO: Aniridia Guide Ophthalmology

Congenital aniridia is a disease which involves nearly all ophthalmological subspecialties: during the first years a paediatric ophthalmologist with experience in congenital low vision and nystagmus is needed, plus examinations and treatment for strabismus and amblyopia are necessary (too often amblyopia is missed in visually handicapped children!). Later, other subdisciplines are needed as aniridia related complications arise: anterior segment surgery (cataract), glaucoma specialist, corneal specialist, in case of Aniridia Fibrosis Syndrome or retinal detachment (higher prevalence in aniridia) a vitreoretinal surgeon is needed.

Livelong the patient will need a dedicated low vision ophthalmologist who, apart from trying and prescribing low vision devices, can as well support the patient with many socio-legal aspects (application for handicap-related state benefits, requesting a specialized handicapped identity badge, claiming the benefit of time extension for written exams and many more) where professional expertise and written expert opinions are mandatory.

Our experience

Many patients of our aniridia center had been seen for many years by one single ophthalmologist. Usually, that was in a hospital setting, not in one-physician health insurance covered practices which usually deal with approx. 80% of all ophthalmological patients in Germany. Often, the regional university or municipal hospital and the treating ophthalmologist had been chosen when a first complication had manifested — therefore, the patients were either with an anterior segment surgeon, a glaucoma specialist or with a corneal consultant and surgeon.

Usually the patients remained there for further examinations.

From our patients we learned that very often the sub-specialist would mainly concentrate on his specialty. This could lead to progression of other complications and in the worst case could even result in blindness due to permanent optical nerve damage. In addition, the treating ophthalmologist (mostly being a surgeon) had no or little connection to and knowledge about low vision support services. We often see patients who had up to now not been informed in detail about academic, occupational and social low vision and legal support possibilities. In no way do we want to be the weisen-heimer of fault-finder — on the contrary. We just want to point out that nowadays, with techniques progressing in all fields and subspecialty knowledge expanding, it is not possible any more to comprehensively treat a disease as complex as aniridia by just one ophthalmologist / one hospital.

Conclusion: supraregional AGOs (Aniridia Guides Ophthalmology) for continuous care of all aniridia related aspects and — if needed — only the best subspe-cialists in case of complications AGOs (Aniridia Guides for Ophthalmology) should possess the following standards in order to successfully support the aniridia patient:

• Main consultancy as low vision and / or paediatric ophthalmologist

• Interest in the demanding task of following up an-iridia patients

• Technical requirements for a comprehensive follow-up should be in-house:

- Glaucoma services (computer assisted perimetry, laser scanning of the optic nerve, OCT)

- Corneal services including topography, anterior segment OCT

- Ocular surface disease clinics

•Broad experience in re/habilitative care and socio-legal aspects of low vision patients of all ages, including

- A low vision department in his/her clinics

- Functional contact members:

» Early visual support teams

» Schools for visually handicapped

» Inclusion / integration support offices

» Social benefit / welfare offices

» Manufacturers of adaptive, optical and electronical low vision devices

• Profound ophthalmological and ophthalmopatho-logical knowledge, especially in:

- Glaucoma

- Limbal stem cell insufficiency and sequelae

- Ocular surface disease

- Postoperative care for corneal transplants and glaucoma surgery patients

•Having or creating a functionally effective network to experienced surgeons of all subspecialties (!)

- Arranging cooperation and quick referral options for the patient

From this short list, two facts seem evident:

• The AGO usually works in a hospital setting, mostly at a University Hospital

• Usually, not all subspecialists work at the same place ^ the AGO uses his subspecialists network to send the patient for optimal surgical treatment and sees the patient postoperatively.

In our opinion, a country of the size of Germany (~ 370.000 km2) and a population of nearly 81 million people should at least have 4, better 6 AGOs evenly distributed in Germany depending on population densities.

As the Fig. 11 shows, population density is very variable in Germany (as in most European countries) and contrasts with the density of ophthalmologists. There are areas of high population density and high ophthalmologist density — especially counties like Nordrhein-Westfalen have many Universities, many confluent cities and thus a high rate of ophthalmologists per 100.000 citizens.

There are regions in Germany, however where the ophthalmologist density seems to be sufficient (Sachsen-Anhalt, Thüringen, Mecklenburg) but where the population density is so low that individual patients have to travel long ways to reach an ophthalmologist.

All these aspects have to be taken into account if one wants to implement supraregional AGOs for Germany who will have equal shares and demands to work up with the aniridic patients.

Mismanagement or delayed treatment in each of the subspecialties can potentially lead to blindness, which might be irreversible (fibrosis syndrome, glaucoma). In addition, as the patients reach school age and later needs to find and follow an occupational career, low vision support has to be flexible to changing visual acuities due to complications and their treatment. In

aniridia, vision can never be expected to be stable and reliable as in other congenital visual impairments — e.g. albinism.

The following conclusive enumeration summarizes the «to dos» of routine check-ups and complication management in aniridia patients.

Non-surgical care

Early improvement of retinal image and promoting visual development

The young aniridic child should be treated and supported as early as possible to promote the development of visual acuity and to prevent or delay the occurrence of complications.

Early visual support helps the brain to learn to use (reduced) visual inputs as well as possible — in spite of the morphological changes of the eyes.

The following schedules should be followed for children with aniridia as soon as the diagnosis is confirmed:

• Protection from glare and optimization of the visual input and the retinal image

a. Cycloplegic refraction

I. In aniridia there is often a myopia or hyperopia and astigmatism - these are optical aberrations of the eye which can and should be corrected to improve the visual quality the child perceives

b. Prescription of two pairs of spectacles

I. Both pairs of spectacles need to block UVA and UVB light, they need a blocking filter at 400nm

II. One pair should have a light dampening of 20% (for inside and cloudy days outside)

III. The other pair of glasses should have a tint of 80% (outside, sunny days)

Early Intervention for low vision children

The paediatrician and the ophthalmologist should not underestimate the benefits of early low vision intervention for the very young aniridics: of course, one cannot actually «treat» foveal hypoplasia and optic nerve dysplasia. But in spite of them being present, one can promote and improve visual perception and therefore enhance visual development during the first 6 years. Neither anterior segment changes nor foveal and optic nerve hypoplasia imply a «given» or «static» low visual acuity.

Vision is a learned function!

One can train visual development, and the difference between 0,05 and 0,2 may be very important for later life! Muscles, for example, can be trained life-long. But with visual development and the plasticity of the brain, one is confined to the first 6-8 years. Chances not used then are lost forever.

Therefore any aniridic child should be correctly refracted, should be given spectacles and should be connected to Early Low Vision Intervention services as soon as possible. In addition, parents should be encouraged to support visual development in a playful manner at home.

• Support of early visual development

a. Getting into contact with early low vision intervention services

I. The services can often be located at the regional schools for visually handicapped children.

b. Tell parents to start early support at home by playfully inspiring the child to look at high contrast objects, promoting the eye-hand-contact and the child's interest to visually explore the surroundings — this as well helps the general development concerning motor and social and cognitive development.

Early prevention of possible complications

Details for prevention and possible delay of aniridia related complications see above. The following list summarizes the most important aspects.

Prevention respectively delay of later complications

c. Early start of protective cornea and tear film treatment ^ supports corneal epithelium

I. Artificial tear drops over the day

II. Gel or nourishing ointment to be applied every night

III. No preservation additives!

d. Regular measurements of IOP ^ early detection of glaucoma

e. Wearing the UV-blocking glasses ^ may delay cataract formation, beneficial for OSD

Low Vision Aids Prescription

Low vision control strategies

- Establish the cause of visual loss

- Surgical interventions if appropriate

- Assessment of the child's various visual functions (distance vision, near vision, contrast sensitivity, and visual field)

- Contrast sensitivity testing

- Glare testing

- Color vision testing

- Refraction and provision of spectacles

- Examine and improve contrast sensitivity and contrast vision (important!)

- Low vision devices (magnifiers)

- Non-optical low vision devices (reading stands)

- Training in the use of devices with follow-up

- Monitor stability or progression of disease and changes in visual abilities as rehabilitation progresses

- Assess eccentric viewing postures and skills

- Assess scanning ability (for patients with restricted fields)

- Assess patient motivation

- Teach basic concepts and skills (i.e., to eccentrically view) relevant to the rehabilitation process.

The goal of a low vision exam is to help maximize the use of remaining vision. Contrast sensitivity has emerged as a valuable measure of visual glare sensitivity, amount of light needed. Reduced contrast sensitivity can affect reading ability, ability to navigate through the environment, and risk for falls.

Surgical Care

Just the best subspecialists for the aniridia patient!

As said above, in our opinion only the best surgical subspecialists should treat aniridia patients. This will ensure that «the best» subspecialists will have more exposure to aniridia patients which helps for future treatments.

This may include sending the patient away from the hospital where the AGO works — but good networking should ascertain that the patient returns for postoperative and future checks.

In our opinion this might be the only way to reduce vision threatening complications like aniridia fibrosis syndrome.

Other ophthalmosurgery in aniridia

Often aniridia patients need additional ophthalmic surgery, as for example:

- Ptosis

- Nystagmus

- Strabismus

Social, academic and legal support given by the «Aniridia Guides» and Low Vision Consultants

Support group

All families afflicted by aniridia should be brought into contact with the regional and national Aniridia Support group. Aniridia Russia is already a very active support group trying to achieve the best possible care for all Russian patients.

Help for integration and inclusion

Inclusion refers to the integration of students with special needs learning alongside students without special needs in regular schools and classes with appropriate supportive services. Inclusion helps blind /low vision children go to schools within their own localities and interact with children within their own communities and adopt norms and values of their own communities.

Medical and educational assessment provides the opportunity for parents of blind and low vision children to work with them. It helps equip them with skills on how to motivate them to explore the wider world and engage in daily living and survival skills.

Low Vision and assessment centres are ideal for early clinical identification, diagnosis, appropriate intervention and placement for blind and low vision children. There is however, the need to make kindergarten and schools more inclusive with the availability of accessible schools, support services teaching and learning materials.

Vision is not defined by the eyes only!

A person with low vision has severely reduced visual acuity and/or has significantly obstructed field of vision that cannot be corrected by glasses, medicine or surgery. Persons with visual impairments face a variety of challenges on a day-to-day basis. These difficulties often lead persons with visual impairments to suffer from loneliness, social and peer isolation, and depression with behavioural challenges.

Congenital low vision may cause a lifelong reduction in a child's visual performance. Reading is one of the main avenues for education and educational achievement. If visual impairment affects the child's ability to read, it could be a great impediment of his/her educational success.

Reading is a first step in education and is a predictor of good academic success. Children with low vision usually need some form of magnification to resolve letters that are lower than their threshold. With a detailed low vision examination and an accurate visual correction, children might achieve a better reading performance. There are other examinations than visual acuity that should be included in the low vision examination. Acuity reserve and contrast reserve are good predictors of reading performance and are important in children. The optimum magnification, acuity reserve and contrast reserve tend to lead to the optimum possible reading fluency.

Conclusions

Table 4 and fig 12 summarizes the conclusions, and lists the points the supervising ophthalmologist needs to think about when caring for an aniridia patient, depending on age and course of disease. The aim should be to prevent a rapid progression and reduce complications as much as possible.

Table 4 is a modification of a table developed for the Aniridia Broschure recently presented by the European Aniridia support group Aniridia Europe. The author was one of the authors of the broschure and developed the «What to think of» table. Therefore there is no copyright problem present — and physicians should

know as well as our patients what the important points in treating aniridia are!

REFERENCES

1. Shimo N., Yasuda T., Kitamura T., Matsushita K. et al. Aniridia with a heterozygous PAX6 mutation in which the pituitary function was partially impaired. Intern Med, 2014; 53(1): 39-42.

2. Käsmann-Kellner B., Seitz B. Das Aniridie-Syndrom. Klinische Befunde, problematische Verläufe und Vorschlag zur Betreuungsoptimierung („Aniridie-Lotse"). Ophthalmologe, 2014; DOI 10.1007/s00347-014-3058-4.

3. Hingorani M., Hanson I., van Heyningen V. Aniridia. Eur J Hum Genet, 2012; 20(10): 1011-1017.

4. Peter N., Leyland M., Mudhar H., Lowndes J. et al. PAX6 mutation in association with ptosis, cataract, iris hypoplasia, corneal opacification and diabetes: a new variant of familial aniridia? Clin Experiment Ophthalmol, 2013; 41(9): 835-841.

5. Simioni M., Vieira T., Sgardioli I., Freitas E. et al. Insertional translocation of 15q25-q26 into 11p13 and duplication at 8p23.1 characterized by high resolution arrays in a boy with congenital malformations and aniridia. Am J Med Genet A, 2012; 158A: 2905-2910.

6. Tsai H., Freeman J., Chan C. et al. A progressive anterior fibrosis syndrome in patients with postsurgical congenital aniridia. Am J Ophthalmol, 2005; 140: 1075-1079.

7. Bamiou D., Campbell N., Musiek F., Taylor R. et al. Auditory and verbal working memory deficits in a child with congenital aniridia due to a PAX6 mutation. Int J Audiol, 2007; 46(4): 196-202.

8. Bamiou D., Free S., Sisodiya S., Chong W. et al. Auditory interhemispheric transfer deficits, hearing difficulties, and brain magnetic resonance imaging abnormalities in children with congenital aniridia due to PAX6 mutations. Arch Pediatr Adolesc Med, 2007; 161(5): 463-469.

9. Malandrini A., Mari F., Palmeri S., Gambelli S. et al. PAX6 mutation in a family with aniridia, congenital ptosis, and mental retardation. Clin Genet, 2001; 60(2): 151-154.

10. Beby F., Dieterich K., Calvas P. A [c.566-2A>G] heterozygous mutation in the PAX6 gene causes aniridia with mild visual impairment. Eye (Lond), 2011; 25(5): 657-658.

11. LimT., Seo E., Kim G., Ahn H. et al. Comparison between aniridia with and without PAX6 mutations: clinical and molecular analysis in

14 Korean patients with aniridia. Ophthalmology, 2012; 119(6): 1258-1264.

12. Gr0nskov K., Olsen J., Sand A., Pedersen W. et al. Population-based risk estimates of Wilms tumor in sporadic aniridia. A comprehensive mutation screening procedure of PAX6 identifies 80% of mutations in aniridia. Hum Genet, 2011; 109(1): 11-18.

13. Law S., Sami M., Piri N., Coleman A. Asymmetric phenotype of Axenfeld-Rieger anomaly and aniridia associated with a novel PITX2 mutation. Mol Vis, 2011; 17: 1231-1238.

14. Bremond-Gignac D., Bitoun P., Reis L., Copin H. et al. Identification of dominant FOXE3 and PAX6 mutations in patients with congenital cataract and aniridia. Mol Vis, 2010; 16: 1705-1711.

15. Henderson R., Williamson K, Cumming S., Clarke M. et al. Inherited PAX6, NF1 and OTX2 mutations in a child with microphthalmia and aniridia. Eur J Hum Genet, 2007; 15(8): 898-901.

16. Khan A., Aldahmesh M., Mohamed J., Hijazi H. Complete Aniridia with Central Keratopathy and Congenital Glaucoma is a CYP1B1-related Phenotype. Ophthalmic Genet, 2014; 35(3): 187-189.

17. Le Q., Deng S., Xu J. In vivo confocal microscopy of congenital aniridia-associated keratopathy. Eye (Lond), 2013; 27(6): 763-766.

18. Gregory-Evans K., Cheong-Leen R., George S., Xie J. et al. Non-invasive anterior segment and posterior segment optical coherence tomography and phenotypic characterization of aniridia. Can J Ophthalmol, 2011; 46(4): 337-344.

19. Kothari M., Rao K., Moolani S. Recurrent progressive anterior segment fibrosis syndrome following a descemet-stripping endothelial keratoplasty in an infant with congenital aniridia. Indian J Ophthalmol, 2014; 62(2): 246-248.

20. Netland P., Scott M., Boyle J., Lauderdale J. Ocular and systemic findings in a survey of aniridia subjects. J AAPOS, 2011; 15(6): 562-566.

21. Almousa R., Lake D. Intraocular pressure control with Ahmed glaucoma drainage device in patients with cicatricial ocular surface disease-associated or aniridia-related glaucoma. Int Ophthalmol, 2014; 34(4): 753-760.

22. Gramer E., Reiter C., Gramer G. Glaucoma and frequency of ocular and general diseases in 30 patients with aniridia: a clinical study. Eur J Ophthalmol, 2012; 22(1): 104-110.

23. Käsmann-Kellner B., Seitz B. Kongenitale Aniridie oder PAX6-Syndrom? Ophthalmologe, 2014; DOI 10.1007/s00347-014-3058-4.

24. Rixen J., Cohen A., Kitzmann A., Wagoner M. Treatment of aniridia with Boston type I keratoprosthesis. Cornea, 2013; 32(7): 947-950.