CC BY
75
УДК 618
МЕДИЦИНСКАЯ ТЕХНОЛОГИЯ ПОДГОТОВКИ ПАЦИЕНТОК, СТРАДАЮЩИХ ХРОНИЧЕСКИМ ЭНДОМЕТРИТОМ К ПРОГРАММАМ АРТ.
Кургускина1 Е.А., Гурьева1 В.А., Александров2 М.Т.
'Алтайский государственный медицинский университет, Барнаул, Россия
2Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова, Москва, Россия
Аннотация. Во всем мире увеличивается количество бесплодных супружеских пар, нуждающихся в применении вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Около 30% бесплодных супружеских пар, проходящих лечение, сталкиваются с повторными неудачами ЭКО [2,5]. Одной из частых причин неудач в программе экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбриона (ЭКО и ПЭ) является хронический эндометрит (ХЭ), обуславливающий нарушение процессов нидации и имплантации бластоцист, который в 70% случаев сочетается с трубно - перитонеальным бесплодием [8]. В условиях длительного течения воспалительного процесса происходят значительные изменения морфофункцинального состояния эндометрия, т.к персистенция микробного агента в ткани является препятствием для завершения заключительной фазы воспаления. [7]. В связи с чем является актуальным поиск методов реабилитации пациенток с хроническим эндометритом, которые позволят решать проблемы элиминации возбудителей и морфофункционального восстановления эндометрия. Ключевые слова. хронический эндометрит, морфоструктура эндометрия, неудачи ЭКО, озонотерапия, ра-дохлорофилл, лазерное облучение, люминесцентная спектроскопия.
В последние годы всё большее значение и распространение приобретают физико-химические методы лечения. Возможность дифференцированного и целенаправленного их воздействия на различные звенья патогенеза заболевания, дозирование физико-химического воздействия по всем параметрам, повышение адаптационных возможностей при минимальном риске развития побочных реакций делает их применение весьма привлекательным для врачей. В настоящее время, при терапии хронического эндометрита завоевал признание метод системной низко дозированной озоноте-рапии. Данное признание обусловлено прежде всего многофакторным воздействием озона на организм, включая активацию саногенетиче-ских факторов, способствующих восстановлению морфофункциональных характеристик эндометрия [2,5]. Так же, среди современных методов лечения воспалительных процессов весьма востребованной является фотодинамическая терапия (ФДТ). Получены первые единичные эксперимен-
тальные доказательства [5,8] ее эффективности при лечении хронического эндометрита с помощью активации хлорофиллсодержащего препарата («Радохлорофилла-С») лазерным облучением. Это, по данным авторов, приводило к патогенетически обоснованному увеличению микроциркуляции, оксигенации и пролиферативной активности тканей эндометрия. На основе изложенной концепции, нами предложенная сертифицированная (сертификат №РЗН 2015\2419 от 18 мая 2015г.) медицинская технология (ПАТЕНТ RU 144665 и1),которая в комплексе с вышесказанным обеспечивала подавление роста микроорганизмов, соизмеримое с использованием современного антибиотика (цефепима 30мг/мл) , что (в эксперименте) не наблюдалось при применении не активированного препарата в различных концентрациях.
Таким образом в представленной научной работе показано клиническое обоснование разработки комплексной медицинской технологии на основе применения лазерной люминисцентной (ЛЛД) диагностики, низкоинтенсивной лазерной
терапии и химической фотоактивации хлорофилл-содержащего препарата («Радохлорофилла-С»). Ценность данной технологии состоит в возможности одновременно получать лечение и проводить контроль терапии(диагностика со скоростью света) путем оценки метаболических, функциональных и морфометрических изменений в тканях эндометрия, происходящих на фоне саногене-тического воздействия указанных факторов, информативность которых сравнима с данными гистологических исследований в 80% случаев [5,8].
Цель исследования - оценить клиническую эффективность прегравидарной подготовки на основе комплексного применения озона и «Ра-дохлорофилла-С», активированного лазерным облучением у женщин с хроническим эндометритом в программах ЭКО
Материалы и методы. Исследование проведено у 23 пациенток в возрасте от 31 до 42 лет, обратившихся с диагнозом - бесплодие за помощью в Барнаульский центр репродуктивной медицины сети ARTMedGroup (главный врач - к.м.н., Борисова О.Г.). Все пациентки имели в анамнезе неудачные попытки ЭКО и ПЭ (от 2 до 6).
Критерии включения пациенток в исследование: возраст до 43 лет, трубно-перитонеаль-ный фактор бесплодия в сочетании с хроническим эндометритом, неудачные попытки ЭКО и ПЭ в анамнезе, анатомически нормальная полость матки, отсутствие эндокринной патологии, наличие регулярного овуляторного менструального цикла, фертильность супруга.
Критерии исключения: врожденные пороки развития или приобретенные деформации полости матки, при которых невозможна имплантация эмбрионов или вынашивание беременности; доброкачественные опухоли матки, требующие оперативного лечения, острые воспалительные заболевания любой локализации, инфертильность супруга, соматические заболевания, являющиеся противопоказаниями для вынашивания беременности и родов.
Комплексное обследование включало: цито-морфологические, иммуногистохимические, УЗИ и допплерометрические исследования, а также ми-нигистероскопию.
Все пациентки были разделены на две группы в зависимости от проведенного лечения: 1-я группа женщин в качестве прегравидарной подготовки получали курс системной низкодозирован-ной озонотерапии. Один курс включал в себя 7 ежедневных внутривенных капельных инфу-зий 200 мл озонированного 0,9% раствора хлорида
натрия. Насыщение физиологического раствора озоном проводилось с помощью аппарата Медо-зонс-ВМ АОТ-Н-01-АРЗ-01». Внутривенное капельное введение 200 мл озонированного физиологического раствора (ОФР) проводили непосредственно после окончания 15-минутного барбатиро-вания стерильного флакона с физиологическим раствором озоно-кислородной смесью при скорости газопотока 1 л/мин. Концентрация озона в физиологическом растворе составляла 400 мкг/л, разовая доза озона, введенная в сосудистое русло в течении одной инфузии, составляла 160 мкг, курсовая - 800 мкг. Озонированный раствор вводили в локтевую вену в стандартных условиях процедурного кабинета со скоростью 8-10 мл/мин, при этом длительность процедуры составляла 25 минут
У женщин 2-й - группы прегравидарную подготовку проводили путем озонотерапии в сочетании с приемом природного фотосенсибилизатора «Радохлорофилла-С» (Фотостима). После его накопления в эндометрии по истечении 2-3 недель, проводили его активацию 3 дня путем внутрима-точного лазерного облучения эндометрия. Курс терапии «Фотостимом» рассчитан на 2 менструальных цикла (6-8 недель непрерывного приема).
В качестве диагностики у пациенток обеих групп использовали программно-аппаратный комплекс (ПАТЕНТ RU 144665 Ш), сертифицированный для медицинского применения и состоящий из лазерного терапевтического излучателя с длиной волны 0,63 мкм и выходной мощностью 15 мВт, спектрометра «ИнСпектр М» для регистрации и индикации ЛЛД спектральных характеристик тканей (флуоресцентная составляющая) эндометрия. В качестве критерия установления момента готовности эндометрия к выполнению программы ПЭ использована запатентованная и отработанная в предварительных клинических наблюдениях ЛЛД спектроскопия(56 пациенток с ХЭ). ЛЛД- неинвазивный метод экспресс-анализа метаболических ( аэробный и\или анаэробный тип метаболизма и его интенсивность - индекс аэробности в отн.ед), функциональных (микроциркуляция - изменение отраженного сигнала лазерного излучения в зависимости от степени кровона-полнения тканей в отн.ед.) и морфометрических ( пролиферативная активность и структурированность тканей в отн.ед.) характеристик эндометрия. Контроль комплексной терапии проводили в динамике: дважды - до начала лечения и после полного курса терапии в обеих группах сравнения. Оценку ЛЛД спектральной характеристики эндометрия проводили в 3-х разных точках (дно,
середина полости матки, область внутреннего зева матки). В качестве индивидуального объекта нормировки исследуемых показателей (эталона) брали реперную точку (область сравнения и нормировки исследуемых показателей - на внутренней поверхности бедра). Контроль эффективности терапии в группах сравнения проводили по двум параметрам УЗИ: М-эхо в трех точках (дно, середина полости матки и область внутреннего зева матки) и доппле-рометрии с оценкой кровотока в маточных артериях.
Результаты исследования и обсуждение. В
процессе обследования всем женщинам была выполнена минигистероскопия (МГС) на 5-7 день менструального цикла с целью уточнения состояния эндометрия и полости матки. Гистологическая верификация диагноза ХЭ была подтверждена у 55% женщин в первой группе и у 42% второй (р 0,842); У 27% пациенток в первой группе и у 50% во второй была выявлена гипоплазия эндометрия (р 0,491);
При ультразвуковом исследовании у 82% женщин в первой группе и 83% во второй - до лечения имело место несоответствие толщины эндометрия фазе менструального цикла, в I фазу средняя толщина составила 4,8+0,13 мм, во II -5,6+0,11 мм. ( р 0,165);
По данным допплерометрии изменение кровотока были выявлены у 63% и 78% женщин в группах сравнения до лечения, при этом наиболее частыми проявлениями были снижения уровня кровотока в маточных артериях.
С помощью ЛЛД установлено, что у 13% женщин первой группы и у 11%- второй было отмечено несоответствие клинического проявления хронического эндометрита, данных миниги-стероскопии, УЗИ с допплерометрией и спектроскопии. Так, при отсутствии патологических признаков при минигистероскопии, явных признаков патологии при УЗИ и допплеромет-рии, по данным спектроскопии были установлены существенные изменения в поверхностных слоях эндометрия - пролиферации, оксигена-ции и метаболизма эндометрия. И напротив, при допплерометрии (глубокие слои эндометрия) было отмечено снижение кровотока в маточной артерии, а спектральный анализ констатировал удовлетворительные значения микроциркуляции и оксигенации в поверхностных слоях эндометрия (т.е. на глубину проникнове-
ния лазерного излучения). Вероятно, в этом случае имеет значение проявление эффективности коллатералей, которые обеспечивают дополнительную перфузию кислорода в ткани, тем самым оптимизируя микроциркуляцию и оксиге-нацию тканей и, что указывает на более высокую информативность ЛЛД( как дополнительный уточняющий патогенетический фактор ) по сравнению с допплерометрией и результатами минигистероскопии.
С помощью спектроскопии (табл. 1) установлено, что до лечения у подавляющего большинства больных- 88% и 78% в группах соответственно, исходно были снижены показатели структурно-функционального состояния эндометрия различной степени. Показатели пролиферации в первой группе (нормированные показатели интенсивности флюоресценции) при первичном обследовании, в среднем, составили
1.3 отн.ед. После курса системной низкодозиро-ванной озонотерапии по данным спектральной диагностики наблюдалось улучшение пролиферации с достоверной значимостью до 1,4 (на 15%), также озонотерапия оптимизировала процессы микроциркуляции с достоверной значимостью (0,201 до 0,310), метаболизма до 48% ( с 23 до 4-5 отн.ед.), при этом наблюдалась положительная динамика оксигенации и структурированности эндометрия, однако без достоверных различий. У женщин второй группы на фоне со-четанного лечения: озонотерапии и приема «Фо-тостима» с лазерным облучением эндометрия была получена большая эффективность. Данные ЛЛД показали, что в результате сочетанной терапии улучшались все контролируемые параметры с более выраженными различиями по сравнению с озонотерапиией. Так процессы ок-сигенации повышались в среднем с 1,1 до 1,3 -
1.4 отн.ед, показатели микроциркуляции повышались в два раза (0,194- 0,436), пролиферации на 38% и метаболизма на 68% в эндометрии и в целом соответствовали дню цикла.
Таким образом, проведенная сравнительная оценка результатов - сравнение критериев эффективности до и после проведенного лечения (реабилитации морфофункционального состояния тканей эндометри у пациенток с ХЭ) в двух группах показали статистически существенно более значимые данные в группе, в которой проводилась озонотерапия в сочетании с приемом
природного фотосенсибилизатора «Фотостима» (Радохлорофилл С).
По данным УЗИ (табл. 1) после лечения у пациенток на фоне озонотерапии имело место улучшение эхоструктуры эндометрия в I фазе цикла в виде структуризации, появления четких контуров, достоверного увеличения толщины эндометрия в 36% случаев, при этом прирост составил 0,4 мм (с 4,8±0,4 мм до 5,2±0,8 мм) (Р 0,165) и нормализация его эхоструктуры (в 45% случаев) во 2 фазу менструального цикла (Р 0,158). На фоне озонотерапии также наблюдалось улучшение кровотока (0.73 ±0,2 и 0.81 ±0,2 ) на 11 день менструального цикла, однако без достоверных различий (табл. 1).
При использовании сочетанной терапии (табл. 1) у женщин второй группы - наблюдалось более значимое увеличение толщины эндометрия - на 1,8 мм (М -эхо с 5,4+0,4 мм до
Ультразвуковые критерии
7,2+0,8 мм) (Р 0,011), имело место существенное улучшение эхоструктуры эндометрия в I фазе цикла в виде структуризации, появления четких контуров, и нормализация эхоструктуры во 2 фазу менструального цикла, более выражено было повышение кровотока с достоверной значимостью (0,74 ±0,2 и 0,88 ±0,2). При этом улучшение кровотока в крупных сосудах у 22% женщин клинически выражалось в увеличении продолжительности и объема менструального кровотечения, увеличении толщины и появлении секреторной трансформации эндометрия во II фазу цикла, появлении «трехслойности» эндометрия по данным УЗИ, улучшении или нормализации общего кровотока в сосудах матки и яичников по результатам допплерометрии.
Таблици 1
состоятельности эндометрия
до и после лечения у женщин групп сравнения
Критерии оценки 1 группа n=11 2 группа n=12 Р( критерий достоверности)
Критерии УЗИ до лечения после лечения до лечения после лечения
Толщина эндометрия(на 11 день цикла)дно матки 4,6±0,4 5,1±0,5 5,0±0,5 7,3±0,8 0,001* 0,011** 0,001***
Толщина эндометрия(на 11 день цикла)Середина полости матки 4,8±0,4 5,2±0,5 5,2±0,4 7,2±0,8 0,001* 0,011** 0,001***
Толщина эндометрия(на 11 день цикла)Обл.вн.зева 4,6±0,4 5,0±0,5 5,0±0,5 7,2±0,8 0,001* 0,083 0,001***
Примечание: * - до лечения, т.е. исходно статистических различий в группах не выявлено, что объективно подтверждает достоверность и обоснованность полученных результатов. Статистически значимые различия между основной и группой сравнения после лечения; уровень значимости, по сравнению с исходными данными: р<0,05.
** - статистически значимые различия по сравнению с результатами до и после лечения (1 группа); уровень значимости, по сравнению с исходными данными: р<0,05;
*** - статистически значимые различия по сравнению с результатами до и после лечения ( 2 группа); уровень значимости, по сравнению с исходными данными: р<0,05;
Таким образом, объективно и достоверно выявлена выраженная эффективность на этапе пре-гравидарной подготовки комплексной медицинской технологии-сочетания методик озонотера-пии и фотодинамической терапии с лазерным облучением эндометрия. Вероятно это обусловлено, по нашему мнению, прежде всего тем, что на основании объективных данных проведенных
клинико-лабораторных исследований представляется доказанным потенцирующее влияние низких доз озона, активированного хлорофилл-содержащего препарата и низкоинтенсивного лазерного облучения тканей эндометрия на все этапы окислительного метаболизма (аэробный гликолиз, цикл Кребса, митохондриальная дыхательная цепь), способствующее нивелированию
энергетического дефицита [3,6], на мембрано-стабилизирующий эффект, на повышение анти-оксидантной активности, на оптимизацию ультраструктурных характеристик микроциркуля-торного русла и положительного влияния на реологические показатели крови [8], «мягкого» антикоагулянтного эффекта, затрагивающего практически все звенья многоступенчатого процесса гемостаза и противовоспалительного действия озона и исследуемых физико-химических факторов, отмечаемое и подтверждаемое, по отдельности, некоторыми авторами [1,3,6]. Важен также иммуномодулирующий эффект воздействия используемых нами физико-химических факторов. Хотя этот вопрос требует более детального и более углубленного изучения. Дополнительно следует еще раз отметить что озон, как кислородсодержащий препарат, интракорпо-рально активирует хлорофиллсодержащий препарат ( фотостим) особенно в присутствии лазерного облучения. [1,8] Активированный путем лазерного облучения «Радохлорофилл-С» комплексно оказывает иммуномоделирующее действие, и наряду с выраженным антимикробным эффектом способствует, по видимому, активации клеточной пролиферации, активации оксигенации тканей и, в целом, структурированности метаболических, морфофункциональ-ных и функциональных процессов в эндометрии. При этом, при ФДТ вырабатываются активные формы кислорода, которые, скорее всего, вызывают не только гибель микробов, но и дозированную гибель (внутреннее сгорание) поражённой клетки, ее распознавание иммунной системой и естественный вывод из организма. По данным литературы [5,8] активированный «Ра-дохлорофилл-С» также стимулирует формирование антител к микровозбудителям, грибам благодаря чему тормозится рост инфекционного очага и, таким образом, проявляется усиление антимикробного эффекта. Именно в связи с этим положительные результаты во второй группе можно объяснить дополнительным антимикробным эффектом «Фотостима», что не характерно для низкой концентрации озона, которую использовали в комплексной терапии пациенток второй группы. Таким образом, сочетание двух методик удачно дополняют друг друга, обеспечивая патогенетическую и саногенетическую
направленность терапии. Использование люминесцентной спектроскопии (ЛЛД) в качестве средства мониторинга оправдано в силу практической неинвазивности метода, его экспрессно-сти и широкой возможности клинического применения (включая скрининг) для оценки метаболического и структурно-функционального состояния эндометрия по критериям состояния аэробности, пролиферации, метаболизма и микроциркуляции тканей эндометрия на этапах его применения при подготовке пациенток с хроническим эндометритом к процедурам ЭКО и ПЭ. Таким образом статье представлен развернутый анализ медицинской технологии подготовки пациенток, страдающих хроническим эндометритом к программам ВРТ.
Авторами статьи проведена оценка эффективности представленной медицинской технологии, ее эффективности при реабилитации эндометрия у пациенток с хроническим эндометритом на основе использования для указанных целей физико -химической активации хлорофилл-содержащего препарата-«Радохлорофилла-С» лазерным облучением, получен патент на данную технологию (ПАТЕНТ Ш 144665 Ш) и проведена ее сертификация (№РЗН 2015\2419 от 18 мая 2015г.).
В результате проведенных клинических наблюдений сделан вывод о практической значимости метода. Работа рекомендована для врачей и пациентов, нуждающихся в лечении воспалительных заболеваний матки. Последующие исследования будут направлены на изучение влияния предложенной медицинской технологию на репродуктивную функцию женщин с ХЭ.
ЛИТЕРАТУРА
1. Белянин, И.И. Биологические и лечебные свойства озона: авторизированный аналитический обзор / И.И. Белянин. - М.,1999. - 17с.
2. Вартанян Э.В., Мартышкина Е.Ю., Цату-рова К.А. «Роль сочетанной патологии в неудачных протоколах ЭКО.» Акушерство, гинекология и репродукция. 2011; N4: с.40-43
3. Гречканев Г.О. "Научное обоснование использования медицинского озона в комплексном лечении некоторых акушерских осложнении- и гинекологических заболевании"'. Дисс. докт. мед. наук. - Москва, 2003.
4. Гурьева В.А., Дударева Ю.А. «Сравнительная характеристика исходов и осложнений беремен-
ности при лечении медицинским озоном на этапе пре-гравидарной подготовки В сборнике:Немедикамен-тозные методы лечения и актуальные вопросы в аку-шерско-гинекологической практике Межрегиональная научно-практическая конференция. 2006. С. 2526.
5. В.М. Зуев, Е.А. Калинина, М.Т. Александров, Ю.И. Пиманчева «Несостоятельный эндометрий в программах ЭКО: патогенез, диагностика и реабилитация» XXV Юбилейная международная конференция РАРЧ "Репродуктивные технологии сегодня и завтра" с 51-52
6. Зуев В.М. и др. Внутриматочная озонолазер-ная терапия хронических эндометритов. Материалы
IV Всероссийской научно-практической конференции «Озон и методы эфферентной терапии в медицине», 2001, с.108.
7. Рудакова Е. Б. Лобода О. А. «Хронический эндометрит в аспекте результативности программ экстракорпорального оплодотворения» // Лечащий врач №11 2012 г.
8. Хомерики Т.А., Бабынина Е.М., Кукушкин В.И., Кургускина Е.А. Хронический- эндометрит и его роль в женском бесплодии//Сборник конкурсных работ международного интеллектуального конкурса студентов и аспирантов, Москва, 25 апреля 2016 г. С 236-266
MEDICAL TECHNOLOGY PREPARATION PATIENTS SUFFERING FROM CHRONIC ENDOMETRITIS TO PROGRAMS ART.
Kurguskina1 E.A., Gurieva1 V.A., Alexandrov2 M.T.
'Altai State Medical University, Barnaul, Russia
2First Moscow State Medical University named I.M. Sechenov, Moscow, Russia
Annotation. In the world an increasing number of infertile couples who need the use of assisted reproductive technology (ART). About 30% of infertile couples undergoing treatment, faced with repeated IVF failure [2,5]. One of the common causes of failures in vitro fertilization and embryo transfer (IVF) is a chronic endometritis (CE), causes disturbance in nidation and implantation of the blastocyst, which in 70% of cases combined with tubal - peritoneal infertility [8]. In the context of a long course of the inflammatory process are significant changes morfofunktsinalnogo the endometrium, because the persistence of microbial agent in the tissue is an obstacle to the completion of the final phase of inflammation. [7]. In connection with what is actual search methods of rehabilitation of patients with chronic endometritis, which will allow to solve the problem of the elimination of pathogens and morpho-functional restoration of the endometrium.
Key words. chronic endometritis, endometrial morphostructure, IVF failures, ozone therapy, radohlorofill, laser irradiation, fluorescent spectroscopy.
REFERENCES
1. Beljanin, I.I. Biologicheskie i lechebnye svojstva ozona: avtorizirovannyj analiticheskij obzor / I.I. Beljanin. - M.,1999. - pp.17.(in Russian)
2. Vartanjan Je.V., Martyshkina E.Ju., Caturova K.A. «Rol' sochetannoj patologii v neudachnyh protoko-lah JeKO.» Akusherstvo, ginekologija i reprodukcija. 2011; N4: pp.40-43 (in Russian)
3. Grechkanev G.O. "Nauchnoe obosnovanie ispol'zovanija medicinskogo ozona v kompleksnom lech-enii nekotoryh akusherskih oslozhnenií i ginekologicheskih zabolevanii". Diss. dokt. med. nauk. -Moskva, 2003. (in Russian)
4. Gur'eva V.A., Dudareva Ju.A. «Sravnitel'naja harakteristika ishodov i oslozhnenij beremennosti pri lechenii medicinskim ozonom na jetape pregravidarnoj podgotovki V sbornike:Nemedikamentoznye metody lechenija i aktual'nye voprosy v akushersko-ginekologicheskoj praktike Mezhregional'naja nauchno-prakticheskaja konferencija. 2006. pp. 25-26. (in Russian)
5. V.M. Zuev, E.A. Kalinina, M.T. Aleksandrov, Ju.I. Pimancheva «Nesostojatel'nyj jendometrij v pro-grammah JeKO: patogenez, diagnostika i reabilitacija» XXV Jubilejnaja mezhdunarodnaja konferencija RARCh "Reproduktivnye tehnologii segodnja i zavtra" pp. 51-52 (in Russian)
6. Zuev V.M. i dr. Vnutrimatochnaja ozonolaz-ernaja terapija hronicheskih jendometritov. Materialy IV Vserossijskoj nauchno-prakticheskoj konferencii «Ozon i metody jefferentnoj terapii v medicine», 2001, pp. 108. (in Russian)
7. Rudakova E. B. Loboda O. A. «Hronicheskij jendometrit v aspekte rezul'tativnosti programm jekstra-korporal'nogo oplodotvorenija» // Lechashhij vrach №11 2012 g. (in Russian)
8. Homeriki T.A., Babynina E.M., Kukushkin V.I., Kurguskina E.A. Hronicheskii jendometrit i ego rol' v zhenskom besplodii//Sbornik konkursnyh rabot mezhdu-narodnogo intellektual'nogo konkursa studentov i aspiran-tov, Moskva, 25 aprelja 2016 g. pp. 236-266 (in Russian)
Журнал включен в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК
