CC BY
90
DOI: 10.23868/201906025
готовность эндометрия к экстракорпоральному оплодотворению: прогноз по данным ультразвукового и морфологического исследований
Ю.А. Руденко, Е.В. Кулагина, О.А. Кравцова, Л.С. Целкович, Р.Б. Балтер, А.Р. Ибрагимова, Т.В. Иванова, О.А. Ильченко, О.В. Тюмина, Е.Ю. Рябов
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Самарский государственный медицинский университет» МЗ РФ, Самара, Россия
the readiness of the endometrwm for extracorporeal fertilization: prognosis
by the data of ultrasound and morphological study
Yu.A. Rudenko, E.V. Kulagina, O.A. Kravtsova, L.S. Tselkovich, R.B. Balter, A.R. Ibragimova, T.V. Ivanova, O.A. Ilchenko, O.V. Tiumina, E.V. Ryabov
Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education "Samara State Medical University' of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Samara, Russia
e-mail: [email protected]
Прогнозирование исхода экстракорпорального оплодотворения имеет большое значение при принятии решения об использовании данного метода. Цель исследования состояла в определении эхографических и морфологических критериев готовности эндометрия к имплантации для повышения эффективности ЭКО.
Методом случай-контроль было отобрано и обследовано 250 женщин, разделенных на 3 группы: в группу 1 (основную группу, ЭКО 1, n=87) вошли бесплодные женщины, впервые планирующие ЭКО, в группу 2 (группу сравнения, — ЭКО 2, n=83) — женщины с неудачными предыдущими попытками ЭКО, в группу 3 (контрольную группу, n=80) — женщины с физиологической беременностью в анамнезе, успешно завершившейся естественными родами.
Ультразвуковое исследование органов малого таза и морфологическое исследование биоптата слизистой оболочки матки у значительной части женщин из групп ЭКО 1 и ЭКО 2 выявило признаки хронического эндометрита, который является причиной бесплодия. По данным 2й-эхографии и допплерогра-фии определены эхографические критерии готовности эндометрия к проведению ЭКО: толщина эндометрия более 8 мм, соответствие эхоструктуры эндометрия фазе менструального цикла, однородность М-эхо, отсутствие гипер- и гипоэхогенных включений, а также отсутствие нарушений гемодинамики в сосудах матки и в сосудистом бассейне малого таза во вторую фазу менструального цикла. К морфологическим критериям готовности эндометрия к имплантации, на наш взгляд, следует отнести отсутствие в эндометрии воспалительных изменений (очаговые и диффузные инфильтраты лимфоидных клеток, плазматические клетки в строме), а также склеротических изменений стенок спиральных артерий. При выполнении данных условий прогноз эффективности программы ЭКО является благоприятным.
ключевые слова: эндометрий, экстракорпоральное оплодотворение, имплантация, хронический эндометрит, ультразвуковое исследование (сонография), морфологическое исследование.
введение
Подготовка эндометрия к имплантации — сложный процесс, включающий разнообразные изменения на клеточном и молекулярном уровнях [1]. Успешная нидация плодного яйца и наступление беременности зависят главным образом от качества эмбрионов и состояния эндометрия [2]. Поскольку точность прогноза исхода экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) не только имеет чрезвычайно большое значение для бесплодной пациентки, но и определяет экономическую целесообразность понесенных затрат, на протяжении длительного периода специалистами предпринимаются попытки выделить факторы риска и сформулировать критерии готовности эндометрия к имплантации [3].
Predicting the outcome of in vitro fertilization is of great importance when deciding on the use of this method. The purpose of the study was to determine the echographic and morphological criteria for the readiness of the endometrium for implantation to increase the effectiveness of IVF.
The case-control method was used to select and examine 250 women, divided into 3 groups: group 1 (main group, IVF 1, n=87) included infertile women planning IVF for the first time, group 2 (comparison group, IVF 2, n=83) — women with unsuccessful previous IVF attempts; in group 3 (control group, n=80) — women with a history of physiological pregnancy that successfully ended in natural childbirth.
An ultrasound examination of the pelvic organs and morphological examination of the biopsy of the uterine mucosa in a significant part of women from the IVF 1 and IVF 2 groups revealed signs of chronic endometritis, which is the cause of infertility. According to 2D echography and Doppler ultrasound data, the echographic criteria for the readiness of the endometrium for IVF are determined: the thickness of the endometrium is more than 8 mm, the correspondence of the endometrial echostructure to the phase of the menstrual cycle, the uniformity of the M-echo, the absence of hyper- and hypoechoic inclusions, and the absence of hemodynamic disturbances in the uterine vessels and in the vascular basin of the pelvis in the second phase of the menstrual cycle. The morphological criteria of the readiness of the endometrium for implantation, in our opinion, include the absence of inflammatory changes in the endometrium (focal and diffuse lymphoid cell infiltrates, plasma cells in the stroma), as well as sclerotic changes in the walls of the spiral arteries. Under these conditions, the prognosis of the effectiveness of the IVF program is favorable.
Keywords: endometrium, in vitro fertilization, implantation, chronic endometritis, ultrasound study (sonography), morphological study.
Однако, несмотря на пристальное внимание исследователей к методам терапии нарушения рецептивности эндометрия и прогнозированию исходов ЭКО, до сих пор полученные данные по установлению степени готовности слизистой матки к имплантации не обобщены, а критерии полностью не сформулированы. Нами предпринята попытка восполнить этот пробел. Цель работы состояла в определении эхографических и морфологических критериев готовности эндометрия к имплантации для повышения эффективности ЭКО.
материал и методы
В период с 2014 по 2019 гг. на базе Центра планирования семьи и репродукции (в настоящее
время ГБУЗ «МЦ Династия», Самара) методом случай-контроль было отобрано и обследовано 250 женщин, разделенных на 3 группы: в группу 1 (основную группу, ЭКО 1, n=87) вошли бесплодные женщины, впервые планирующие ЭКО, в группу 2 (группу сравнения, ЭКО 2, n=83) — женщины с неудачными предыдущими попытками ЭКО, в группу 3 (контрольную группу, n=80) — женщины с физиологической беременностью в анамнезе, успешно завершившейся естественными родами. Ретроспективный анализ медицинской документации показал, что женщины, вошедшие в группы, были сопоставимы по возрасту и социально-медицинским критериям (место работы, семейный статус, характер менструальной функции и сопутствующая соматическая патология). Средний возраст женщин составил 32,6 года.
Методы обследования включали в себя ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза (приказ Минздрава РФ от 26 февраля 2003 г. № 67 «О применении вспомогательных репродуктивных технологий в терапии женского и мужского бесплодия») и гистологическое исследование биоптатов эндометрия. Перед обследованием все пациентки подписывали информированное согласие.
УЗИ органов малого таза для анализа структуры эндометрия, миометрия и ткани яичников проводили во время менструального цикла, предшествующего ЭКО, на аппарате Voluson 760 (General Electric (GE Healthcare), США) Пациентки группы ЭКО 2 проходили эхографию через 1-6 мес. после неудачной попытки экстракорпорального оплодотворения при отсутствии гормональной терапии. Пациенткам контрольной группы УЗИ назначалось по показаниям или в плановом порядке. При определении структуры эндометрия сравнивали эхогенность эндометрия и смежного с ним миометрия, а также измеряли М-эхо максимально утолщенной части срединного комплекса от границы слизистой с мышечным слоем одной стенки до аналогичной границы другой стенки перпендикулярно продольной оси тела матки.
Особое внимание при ультразвуковом мониторинге уделяли выявлению признаков хронического эндометрита (ХЭ) как заболевания, непосредственно являющегося причиной бесплодия. Для диагностики ХЭ УЗИ малого таза выполняли на 2-5 день менструального цикла.
Кроме того, сонографическое исследование выполнялось в 1 и 2 фазах менструального цикла и включало двухмерную эхографию (20-эхографию) и допплероме-трию матки и эндометрия. При допплерометрии кровотока в правой и левой маточных артериях определяли максимальную систолическую скорость кровотока Vmax, конечную диастолическую скорость кровотока Vmin, пульсационный индекс (ПИ), индекс резистентности (ИР) и систоло-диастолическое отношение (СДО), а также давали субъективную оценку степени васкуля-ризации кровотока в миометрии и субэндометриальной зоне. Показатели кровотока анализировали в течение двух последовательных сердечных циклов, после чего данные усредняли.
С учетом того, что морфологическое исследование слизистой оболочки матки по-прежнему остается «золотым стандартом» в гинекологии и имеет важнейшее значение для установления причин нарушения рецеп-тивности эндометрия, всем обследуемым пациенткам (за исключением части пациенток контрольной группы) была проведена аспирационная биопсия эндометрия с помощью специального инструмента Пайпель (фирма Юнона, Россия). Процедуру выполняли на 6-9 день менструального цикла или в период «окна имплантации», т. е.
на 8-10 день после овуляции, определяемой с помощью мочевого теста и по данным УЗИ. Микроскопический анализ препаратов проводился на световом микроскопе DigiMicro Mini+WiFi (DigiMicro, Китай) при увеличении от х50 до х1000.
Статистическую обработку результатов осуществляли согласно рекомендациям О.Ю. Ребровой (2006) [4]. Первичные данные вносили в базу программы "Statistica 6" (StatSoft Inc., США), при помощи которой производили первичную группировку полученного материала и отдельные статистические расчёты. Для всех параметров вычисляли значение средней арифметической W=Mean), среднеквадратического отклонения te=Std. Dev.), стандартную ошибку (t=Std. Error) и выстраивали вариационные ряды. Достоверность различий между показателями оценивали t-критерием Стьюдента, который рассчитывали по формуле:
t =
M1 - M2
Ymf - ml
где М1 — средняя арифметическая первой сравниваемой совокупности (группы), М2 — средняя арифметическая второй сравниваемой совокупности (группы), т1 — средняя ошибка первой средней арифметической, т2 — средняя ошибка второй средней арифметической.
Полученные результаты считались статистически достоверными при р<0,05.
Результаты и обсуждение
Важным параметром, учитываемым при подготовке к ЭКО, является толщина эндометрия. По результатам УЗИ у большинства бесплодных женщин (группа ЭКО 1 и группа ЭКО 2) в обе фазы менструального цикла этот показатель был достоверно меньше, чем у пациенток с нормальной фертильностью (табл. 1). Наименьшая толщина эндометрия была характерна для женщин, потерпевших неудачу в программе ЭКО (группа ЭКО 2). Полученные данные подтверждают вывод ряда исследователей, показавших, что истончение слизистой матки негативно влияло на исход программы ЭКО [1, 5-7]. Кроме того, уменьшение этой величины, вызванное длительным воспалительным процессом, может быть эхо-графическим признаком хронического эндометрита [2].
Согласно полученным данным примерно у четверти женщин с неудачами ЭКО в анамнезе (группа ЭКО 2) и у трети бесплодных женщин (группа ЭКО 1), впервые планирующих ЭКО, эхоструктура эндометрия не соответствовала фазе менструального цикла. У пациенток с нормальной фертильностью такое несоответствие наблюдалось в единичных случаях. Неоднородность М-эхо с наличием гиперэхогенных участков отмечалась более чем у трети пациенток из групп ЭКО и лишь у 12,3±3,7% женщин контрольной группы. Гиперэхогенные включения в базальном слое были характерны для пятой части бесплодных пациенток (группа ЭКО 2), гипоэхогенный контур матки — более чем для трети из них.
Анализ результатов УЗИ показал, что признаки ХЭ (рис. 1) чаще обнаруживались у женщин, потерпевших неудачу ЭКО, что подтверждает определяющую роль этого заболевания в патогенезе бесплодия. Несколько реже они выявлялись у пациенток, впервые планирующих ЭКО. Признаки ХЭ отмечались и у части рожавших женщин, у некоторых из них заболевание протекало в латентной форме и могло быть спровоцировано искусственным прерыванием беременности, другим инвазивным вмешательством или использованием вну-триматочных контрацептивов.
Таблица 1. Признаки хронического эндометрита, выявленные при эхографическом исследовании
Ультразвуковая
Группа ЭКО 1 (n=87)
Группа ЭКО 2 (n=83)
Контрольная группа (n=80)
эндометрия M±m, % Абс. M±m, % Абс. M±m, % Абс.
Толщина эндометрия менее 8 мм 28,7±4,8 25 31,3±5,1 26 3,8±2,1 3 Р1 Р1 Р2 2>0,05 3<0,001 _3<0,001
Несоответствие эхоструктурыэндометрия фазе менструального цикла 35,6±5,1 31 27,7±4,9 23 3,8±2,1 3 Р1 Р1 Р2 2>0,05 3<0,001 _3<0,001
Расширение полости матки 10,3±3,3 9 13,3±3,7 11 6,3±2,7 5 Р1 Р1 Р2 2>0,05 3<0,001 _3<0,001
Неоднородность М-эхо с наличием гиперэхогенных участков 40,2±5,3 35 43,4±5,4 36 12,5±3,7 10 Р1 Р1 Р2 2>0,05 3<0,001 _3<0,001
Гиперэхогенные включения в базальном слое 20,7±4,3 18 27,7±4,9 23 6,3± 2,7 5 Р1 Р1 Р2 2>0,05 3<0,001 _3<0,001
Гипоэхогенный контур матки 40,2±5,3 35 37,3±5,3 31 8,8±3,2 7 Р1 Р1 Р2 2>0,05 3<0,001 _3<0,001
Варикозное расширение вен, параметрия 40,2±5,3 35 30,1±5,0 25 31,3±5,2 25 Р1 Р1 Р2 2<0,001 3<0,001 -3<0,001
Без указанных признаков 26,4±4,7 23 49,4±5,5 41 68,8±5,2 55 Р1 Р1 р2 2<0,001 3<0,001 3<0,001
Примечания: Абс. — количество обследованных в каждой группе; M±m — количество обследованных с признаками ХЭ к общему количеству обследованных в каждой группе, %; р1-2 — показатель достоверности различия данных групп ЭКО; р1-3 — показатель достоверности различия данных группы ЭКО 1 с данными контрольной группы; р2-3 — показатель достоверности различия данных группы ЭКО 2 с данными контрольной группы.
Рис. 1. Ультразвуковые признаки хронического эндометрита. Пациентка Р., 34 г., 7 день менструального цикла
таблица 2. Патология эндометрия, выявленная при морфологическом исследовании
Патология Группа ЭКО 1 (n=87) Группа ЭКО 2 (n=83) Контрольная группа (n=80) р
эндометрия M±m, % Абс. M±m, % Абс. M±m, % Абс.
Инфильтраты лимфоидных клеток 35,6±5,1 31 22,9±4,6 19 3,8±2,1 3 Р1 р1 р2 2>0,05 3<0,001 _3<0,001
Диффузные инфильтраты лимфоидных клеток 26,4±4,7 23 25,3±4,8 21 2,5±1,8 2 р1 р1 р2 2>0,05 3<0,001 _3<0,001
Плазматические клетки в строме 29,9±4,9 26 0 0 5,0±2,5 4 р1 -3<0,001
Склеротические изменения стенок спиральных артерий 50,6±5,3 44 39,7±5,4 33 1,25±1,25 1 р1 р1 р2 2 <0,001 3<0,001 _3<0,001
НЛФ (асинхронное развитие желез в стадии поздней пролиферации) 19,5±4,3 17 18,1±4,2 15 1,25±1,25 1 р1 р1 р2 2 >0,05 3<0,001 3<0,001
Гиперплазия эндометрия 17,2±4,0 15 7,2±2,8 6 6,25±2,7 5 р1 р1 р2 332 V л л ,,, о о о 11
Полипы эндометрия 18,4±4,1 16 14,5±3,9 12 7,5±3,0 6 р1 р1 р2 2>0,05 3<0,001 _3<0,001
Атрофия эндометрия 12,6±3,6 11 10,8±3,4 9 0 0 р1 -2>0,05
Примечания: Абс. — количество обследованных в каждой группе; M±m — количество обследованных с патологией эндометрия к общему количеству обследованных в каждой группе, %; р1-2 — показатель достоверности различия данных групп ЭКО; р1-3 — показатель достоверности различия данных группы ЭКО 1 с данными контрольной группы; р2-3 — показатель достоверности различия данных группы ЭКО 2 с данными контрольной группы
Следует отметить, что в отдельных случаях диагноз ХЭ оказался под вопросом, поскольку ХЭ «маскировался» под другое заболевание. Например, схожую ультразвуковую картину с эндометритом имеют фиброзные полипы [7]. В подобных случаях диагноз верифицировался по данным морфологического исследования, дифференциальной диагностики, с учетом анамнестических данных и жалоб пациентки.
УЗИ у бесплодных женщин выявило и другую вну-триматочную патологию — эндометриоз, гиперплазию эндометрия, синехии и т. д.
Допплерометрические характеристики пациенток всех групп в зависимости от фазы менструального цикла достоверно не изменялись. У пациенток групп ЭКО визуализация сосудов миометрия во вторую фазу менструального цикла была значительно хуже, чем у женщин с нормальной фертильностью: радиальные артерии визуализировались в 56,2% (р<0,05) случаев, базальные — в 52,3% (р<0,05), спиральные — в 25,8% (р<0,05). В этот период у пациенток групп ЭКО достоверно выше были значения Ир (р<0,05) и СДО (р<0,01) в обеих маточных артериях, а конечная диастолическая скорость кровотока достоверно меньше, чем у рожавших. Полученные результаты, скорее всего, обусловлены наличием у значительной части пациенток, планирующих ЭКО, ультразвуковых признаков ХЭ.
На основании проведенных исследований (20-эхография, допплерография) были выделены эхогра-фические критерии готовности эндометрия к проведению ЭКО: толщина эндометрия более 8 мм, соответствие эхоструктуры эндометрия фазе менструального цикла, однородность М-эхо, отсутствие гипер- и гипоэхогенных включений, а также отсутствие нарушений гемодинамики
в сосудах матки и в сосудистом бассейне малого таза во вторую фазу менструального цикла. При выполнении данных условий прогноз эффективности программы ЭКО является благоприятным.
На следующем этапе исследования оценивалось морфофункциональное состояние эндометрия у бесплодных женщин с неудачными попытками ЭКО, а также у пациенток, впервые вступающих в программу ЭКО. В контрольной группе морфологическое исследование эндометрия проводилось только у 40 женщин, т. е. у половины от общей численности группы. Это связано с тем, что многие пациентки уже реализовали репродуктивную функцию, а в момент обследования не имели медицинских показаний для пайпель-биопсии, поэтому выполнение в определенной мере инвазивной процедуры было признано нецелесообразным.
Диагноз ХЭ ставился на основании выявления плазматических клеток в строме, очаговой или диффузной лимфогистиоцитарной инфильтрации и фиброза стромы, склеротических изменений стенок спиральных артерий эндометрия (табл. 2).
Нужно отметить, что по данным морфологического анализа (табл. 2) ХЭ преобладал у пациенток с вторичным бесплодием (группа ЭКО 2). Гораздо реже патология выявлялась у женщин с нормальной фертильностью. Как правило, у пациенток группы ЭКО 2 при обследовании был обнаружен ранее не диагностированный ХЭ. Гистологическое заключение в большинстве случаев подтвердило диагноз, поставленный в ходе УЗИ. Однако по результатам морфологического исследования диагноз хронического эндометрита ставился чаще, чем по результатам УЗИ (на 13%).
У пациенток с гистологически подтвержденным хроническим эндометритом не всегда имелись все морфологические признаки заболевания. Тем не менее, это служило основанием для дальнейшего обследования пациентки и назначения ей соответствующего лечения.
К числу морфологических критериев готовности эндометрия к имплантации, на наш взгляд, следует отнести отсутствие в эндометрии воспалительных изменений (очаговые и диффузные инфильтраты лимфоидных клеток, плазматические клетки в строме), а также склеротических изменений стенок спиральных артерий. При наличии этих признаков эффективность имплантации может снижаться.
Морфологическим критерием готовности эндометрия к имплантации также принято считать наличие у пациентки в период «окна имплантации» развитых пиноподий, занимающих 50 и более процентов поверхности эндометрия [3, 8, 9]. В ходе нашего исследования определение наличия и степени зрелости пиноподий у бесплодных пациенток не проводилось, что связано
ЛИТЕРАТУРА:
1. Вартанян Э.В., Девятова Е.А. Предсказание без кофейной гущи. Неинвазивные методы оценки шансов на успех ЭКО. Status Praesens 2016; 6: 74-81. [Vartanyan E.V., Devyatova E.A. Prediction without coffee grounds. Non-invasive methods for assessing the chances of IVF success. Status Praesens 2016; 6: 74-81. (In Russ.)].
2. Таболова В.К. Влияние хронического эндометрита на исходы программ вспомогательных репродуктивных технологий: морфо-функ-циональные и молекулярно-генетические особенности. Акушерство и гинекология 2013; 10: 17-22. [Tabolova V.K. The effect of chronic endometritis on the outcomes of assisted reproductive technology programs: morphofunctional and molecular genetic features. Obstetrics and gynecology 2013; 10: 17-22. (In Russ.)].
3. Манухин И.Б., Гогсадзе И.Г., Гогсадзе Л.Г. и др. Перспективы использования комплексной оценки клинико-морфологических данных в диагностике и предгравидарной подготовке пациенток с хроническим эндометритом. Акушерство и гинекология 2014; 9: 98-102. [Manukhin I.B., Gogsadse I.G., Gogsadse L.G. et al. Prospects for the use of a comprehensive assessment of clinical and morphological data in the diagnosis and pregravid preparation of patients with chronic endometritis. Obstetrics and gynecology 2014; 9: 98-102. (In Russ.)].
4. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Москва: МедиаСфера; 2006. [Rebrova O. Yu. Statistical analysis of medical data. Moscow: Media Sphere; 2006. (In Russ.)].
5. Афян А.И., Долгушина Н.В. Тонкий эндометрий в клинике вспомогательных репродуктивных технологий (обзор литературы). Гинекология 2014; 5: 78-83. [Afyan A.I., Dolgushina N.V. Thin endometrium in the clinic of assisted reproductive technologies (literature review). Gynecology 2014; 5: 78-83. (In Russ.)].
6. Озерская И.А, Агеева М.И., Заева В.В. Комплексное ультразвуковое исследование матки у женщин после неудачных попыток экстракорпорального оплодотворения. Ультразвуковая и функциональная диагностика 2006; 6: 41-50. [Ozerskaya I.A., Ageeva M.I., Zaeva
с объективными причинами, однако это весьма актуально для пациенток с неоднократными несостоятельными попытками ЭКО в анамнезе.
заключение
Согласно полученным данным проведение соногра-фического и морфологического исследований в комплексе дает возможность повысить информативность и точность диагностики эндометрита, своевременно определить тактику наблюдения и лечения в ходе прегра-видарной подготовки, что особенно важно для женщин, готовящихся к ЭКО. При сомнительной морфологической картине в качестве дополнительных методов диагностики рекомендуется использовать гистероскопию и иммуногистохимический анализ эндометрия [10].
Безусловно, сформулированные соно-морфологи-ческие критерии готовности эндометрия к имплантации могут уточняться, а их перечень расширяться в ходе дальнейших исследований, предпринятых с целью повышения эффективности программ ЭКО.
V.V. Comprehensive ultrasound examination of the uterus in women after unsuccessful attempts of extracorporeal fertilization. Ultrasound and Functional Diagnostics 2006; 6: 41-50. (In Russ.)].
7. Титченко Ю.П., Зароченцева Н.В., Аршакян А.К. и др. Применение ультразвуковых методов исследования в оценке состояния эндометрия у пациентов с хроническим эндометритом и невынашиванием беременности. Российский вестник акушера-гинеколога 2014; 1: 55-8. [Titchenko Yu.P., Zarochentseva N.V., Arshakyan A.K. et al. The use of ultrasound techniques in assessing the state of the endometrium in patients with chronic endometritis and miscarriage. The Russian bulletin of the obstetrician-gynecologist 2014; 1: 55-8. (In Russ.)].
8. Мартынова А.Е., Смольникова В.Ю., Демура Т.А. и др. Эффективность программы ЭКО у женщин с миомой матки с учетом маркеров рецептивности эндометрия — пиноподий, LIF, VEGF-A, клаудина-5. Акушерство и гинекология 2013; 8: 40-5. [Martynova A.E., Smolnikova V. Yu., Demura T.A. et al. The efficiency of an IVF program in women with uterine myoma, taking into account endometrial receptivity markers — pinopodia, LIF, VEGF-A, claudin-5. Obstetrics and gynecology 2013; 8: 40-5. (In Russ.)].
9. Агаджанова Л. Эндометриальные пиноподии как маркеры имплантации человека (обзор литературы). Проблемы репродукции 2004; 3: 6-11. [Agadzhanova L. Endometrial pinopodia as markers of human implantation (literature review). Problems of reproduction 2004; 3: 6-11. (In Russ.)].
10. Порубова Я.П. Клинико-лабораторные и морфологические особенности состояния эндометрия при бесплодии у пациенток с неудачами вспомогательных репродуктивных технологий в анамнезе [диссертация]. Хабаровск: ФГБОУ ВО ДВГМУ Минздрава России; 2014. [Porubova Ya.P. Clinical, laboratory and morphological features of the state of the endometrium when infertility in patients with failures of assisted reproductive technologies in history [dissertation]. Khabarovsk: The Far Eastern State Medical University; 2014. (In Russ.)].
Поступила: 20042019
