CC BY
14
НАУЧНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ЕД
Медицинская реабилитация пациентов с хронической сердечной недостаточностью до и после трансплантации сердца для профилактики остеопороза и переломов костей
Суджаева О.А.1, Руденко Э.В.2, Кошлатая О.В.1, Спирина О.В.1, Кравченко А.В.1
Республиканский научно-практический центр«Кардиология», Минск, Беларусь 2Белорусский государственный медицинский университет, Минск
Sujayeva V.A.1, Rudenko E.V.2, Koshlataya O.V.1, Spirina V.V.1, Kravchenko H.V.1
'Republican Scientific and Practical Center«Cardiology»», Minsk, Belarus 2Belarusian State Medical University, Minsk
Medical rehabilitation of patients with chronic heart failure before and after heart transplantation for the prevention of osteoporosis and bone fractures
Резюме. Целью исследования было разработать метод медицинской реабилитации пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) до и после трансплантации сердца (ТС) для профилактики развития и прогрессирования остеопороза и переломов костей и оценить его эффективность. В исследование включено 99 человек в возрасте 54,'±9,4 года, из них у 70 в сроки от 0 до 28 (в среднем 4,7±7,5) месяцев проведена ТС, еще 29 пациентов с ХСН состояли в «листе ожидания» ТС. Выполнялись двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия, морфометрия, рентгенография позвоночника, липидный спектр, кальций общий и ионизированный, фосфор, 25-гидро-ксивитамин Д, паратиреоидный гормон, остеокальцин, р -CrossLaps. У большинства включенных в исследование пациентов с ХСН до и после ТС выявлены нарушения кальциевого и/или фосфорного обмена, дефицит витамина Д, которые способствовали развитию остеопороза/ переломов костей, повышении маркеров резорбции костной ткани. Переломы диагностированы у 23% обследованных. После ТС появилась тенденция к увеличению распространенности нарушений метаболизма костной ткани и к утяжелению уже имевшихся изменений. Разработан метод медицинской реабилитации, который включал индивидуализированное назначение физических тренировок и дифференцированной терапии бисфосфонатами, препаратами кальция и витамина Д. Его применение способствовало уменьшению потерь костной ткани у 43% пациентов с ХСН до и после ТС. Без использования метода у 2'% больных наблюдалось прогрессирование потерь костной ткани через' год. Ключевые слова: хроническая сердечная недостаточность, трансплантация сердца, минеральная плотность костной ткани, остеопения, остеопороз, перелом, физические тренировки, медицинская реабилитация.
Медицинские новости. — 2022. — №5. — С. 54-60. Summary. Objective to develop a method of medical rehabilitation of patients with chronic heart failure (CHF) before and after heart transplantation (HT) to prevent the development and progression of osteoporosis and bone fractures and evaluate its effectiveness. 99 patients aged 54.'±9.4 years were included in the study, 70 of them underwent HT in terms from 0 to 28 (average 4.7±7.5) months, another 29 patients with CHF were on the waiting list. Most of the patients included in the study with CHF before and after HT had disorders of calcium and/or phosphorus metabolism, vitamin D deficiency, which contributed to the development of osteoporosis/bone fractures, and increased markers of bone resorption. Fractures were diagnosed in 23% of patients. After HT, there was a trend towards an increase in the prevalence of bone tissue metabolism disorders and to the aggravation of already existing changes. A method of medical rehabilitation has been developed, which included individualized prescription of physical training and differentiated therapy with bisphosphonates, calcium and vitamin D. Its use contributed to the reduction of bone loss in 43% of patients wtth CHF before and after HT In the absence of the method, 2'% of patients experienced progression of bone loss after' year. Keywords: chronic heart failure, heart transplantation, bone mineral density, osteopenia, osteoporosis, fracture, physical training, medical rehabilitation.
Meditsinskie novosti. - 2022. - N5. - P. 54-60.
Бремя сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) является одной из основных медицинских проблем современности. Исходом всех ССЗ является хроническая сердечная недостаточность (ХСН). Несмотря на появление новых медикаментозных и хирургических методов лечения кардиологических заболеваний, ряд пациентов с ХСН достигает стадии рефрактерности ко всем видам лечения и единственным выходом является выполнение трансплантации сердца (ТС). Современная иммуносупрессивная терапия способствует высокой выживаемости - однолетняя выживаемость достигает 90%, до 50% прооперированных переживают
11-летний рубеж после ТС [1]. Однако эффективность ТС лимитирует целый ряд факторов: инфекционные осложнения, реакция отторжения трансплантата (РОТ), ухудшение функции почек, болезнь артерий трансплантированного сердца и т.д. [2]. Немаловажное значение имеет развитие снижения костной массы, на фоне которого развиваются переломы костей. У лиц с ХСН до и после ТС помимо общепринятых факторов риска развития остеопороза (ОП) (белая раса, низкая масса тела, дефицит половых гормонов - эстрогенов и андрогенов, дефицит кальция и/или витамина Д, гипотиреоз) огромное, но не до конца изученное влияние приобретают специ-
фические факторы риска, связанные с наличием до операции полиорганной дисфункции, после операции - прием иммуносупрессоров, глюкокортикосте-роидов (ГКС) и т.д. [3].
Данные о встречаемости ОП и переломов костей у лиц с ХСН до и после ТС существенно варьируют. По данным одних авторов [4-6], остеопороз выявлен у 10-27%, а костные переломы - у 6-27% кандидатов на ТС. В то же время, по данным других исследователей [7], при обследовании 101 кандидата на ТС только 50% и 47% пациентов имели нормальную минеральную плотность костной ткани (МПК) в поясничном отделе позвоночника и проксимальных
отделах бедренной кости соответственно. Авторы пришли к выводу, что у лиц с ХСН, ожидающих ТС, на первое место среди остальных факторов риска выходят спровоцированный приемом петлевых диуретиков отрицательный кальциевый баланс, сопутствующие нарушения функции почек и печени, низкое содержание в плазме 25(ОН) витамина Д и 1,25-дигидроксивитамина Д, вторичный гиперпаратиреоз, а также уменьшение пребывания на солнце вследствие резкого снижения подвижности [7].
После ТС частота новых переломов наиболее высокая, что связано с быстрой потерей костной ткани, причем чаще всего переломы происходят в первый год [8]. Среди реципиентов ТС и у прооперированных наиболее часто встречаются переломы позвоночника, которые, по данным E. Shane [9], обнаружены у 18-50% пациентов. Среди 47 лиц, за которыми велось наблюдение, у 17 в течение первого года после ТС развилось 34 перелома, несмотря на оптимальное содержание кальция и витамина Д. Среди лиц женского пола переломы встречались более чем в 2 раза чаще, чем среди мужчин - 54% и 29% соответственно. Наибольшее число переломов (85%) развилось в течение первых 6 месяцев после ТС.
Относительно значения различных препаратов для иммуносупрессии в развитии нарушений метаболизма костной ткани мнения также противоречивы. Традиционно для иммуносупрессии используются ГКС (исходно - в высоких дозах), а также циклоспорин А, такролимус, азатиоприн, мо-фетиламикофенолат (ММФ) и т.д. После ТС иммуносупрессия носит комплексный характер, вследствие чего оценить вклад каждого из компонентов в развитие и про-грессирование нарушений метаболизма костной ткани затруднительно. По данным N. Manito [10], использование ММФ после ТС позволяет существенно уменьшить дозу ГКС и развитие посттрансплантационного ОП. Однако данное исследование было проведено всего у 12 пациентов, что не позволяет экстраполировать его результаты на всех прооперированных [10].
Общеизвестно, что ГКС являются фактором риска потери костной ткани [8]. Нарушения метаболизма костной ткани на фоне терапии ГКС реализуются за счет снижения абсорбции кальция, повышения экскреции кальция с мочой, индукции вторичного гиперпаратиреоза, снижения продукции факторов роста скелета, уменьшения обратного действия лютеинизирую-щего гормона на гонадотропин-рилизинг-
гормон, уменьшения образования половых гормонов, супрессии образования корти-котропных гормонов коры надпочечников, а также андростендиона, который является субстратом для синтеза тестостерона и эстрона, уменьшения остеобласт-медии-рованного образования костей, повышения резорбции костей. Прием ГКС способствует диспропорциональному развитию губчатой и трабекулярной составляющих костной ткани, а также замедляет синтез остеокальцина [11].
С начала 80-х годов ХХ века для иммуносупрессии после ТС стали применять циклоспорин, что позволило не только уменьшить риск развития РОТ, но и несколько снизить дозу ГКС, что вселило некоторую надежду на уменьшение частоты развития и степени выраженности нарушений метаболизма костной ткани после ТС. Однако данная надежда себя не оправдала, и потеря костной ткани остается серьезной проблемой, особенно в первые 2 года после ТС. В дальнейшем для иммуно-супрессии вместо циклоспорина начали применять такролимус, который обладает более выраженным иммуносупрессивным действием, что обусловило дальнейшее снижение дозы принимаемых ГКС. Однако ожидаемого уменьшения потери костной ткани не произошло: уменьшение МПК в группе такролимуса сопоставимо с таковой в группе циклоспорина.
Наиболее значимыми клиническими проявлениями нарушений метаболизма костной ткани являются хронический болевой синдром в позвоночнике, а также проблемы, связанные с переломами костей скелета, развивающимися на фоне минимальной травмы. Все это в совокупности способствует существенному снижению качества жизни, медицинской и социально-экономической эффективности проведенной ТС. По данным D. Dodd [13], повышенный риск возникновения переломов после ТС имеет место у лиц с экстремально низкой МПК и/или документированными переломами до ТС. В то же время результаты исследований [14-17] свидетельствуют о том, что даже практически нормальная МПК до трансплантации не является достаточной защитой для развития посттрансплантационных переломов и их профилактика должна проводиться у всех реципиентов, вне зависимости от исходного значения МПК.
Для определения МПК традиционно используется двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (ДРА). Результат измерения МПК выражают в виде Т-индекса, который соответствует
числу стандартных отклонений индивидуального значения МПК у пациента от среднего значения МПК у молодых здоровых лиц. Клинический диагноз ОП устанавливают, если у пациента Т-индекс не менее чем на 2,5 ст. откл. ниже среднего значения в популяции молодых взрослых [25]. FRAX - это реализованный на web-сайте метод, разработанный Сотрудничающим центром Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) по метаболическим заболеваниям скелета (Университет Шеффилд, Великобритания), в основу которого положены модели оценки вероятности перелома у мужчин и женщин. Эти модели, созданные на основании исследований в популяционных когортах в Европе, Северной Америке, Азии и Австралии, были тщательно проверены в дополнительных популяционных когортах с объемом данных более 1 млн пациентов в год. FRAX интегрируют хорошо проверенные клинические факторы риска, такие как возраст, индекс массы тела, и некоторые дихотомические переменные (например, перелом в анамнезе, курение, лечение кортикостероидами, ревматоидный артрит) как с учетом МПК, так и без нее. В моделях используется регрессия Пуассона для вычисления рисков смерти или перелома в зависимости от исходных данных, а конечный результат выводится в виде 10-летних вероятностей событий (то есть перелома бедра, основного остео-порозного перелома бедра, позвонка, плеча или предплечья). Эти модели более точно настроены для ряда стран, которые предоставили эпидемиологические данные по переломам. Однако значимость использования шкалы FRAX для оценки риска развития переломов у пациентов после трансплантации солидных органов, в том числе и сердца, не изучена.
Продолжаются дискуссии в отношении оптимальных методов профилактики и лечения нарушений метаболизма костной ткани до и после проведения трансплантации. Имеются данные о том, что только использование препаратов витамина Д и кальция малоэффективно для замедления процесса пострансплантационной потери костной ткани [8]. Одно время считалось, что активные метаболиты витамина Д более перспективны, так как они улучшают абсорбцию кальция из кишечника, способствуют снижению секреции паратгормона, способствующего появлению гиперпарати-реоза [18]. В неконтролируемом 12-месячном исследовании установлено, что прием кальцидола (25-гидроксивитамина Д) и кальция способствовал не только умень-
шению потери МПК в пояснично-крестцо-вом отделе позвоночника, но и некоторому приросту значения показателя МПК в шейном отделе у реципиентов трансплантации почки [19]. Однако эффективность данных методов у реципиентов до и после ТС исследованы недостаточно, большинство малочисленны, носят нерандомизированный характер и выполнены у лиц в разные сроки после ТС. Кроме того, большинство проведенных исследований недостаточно мощные для того, чтобы оценить влияние тех или иных вмешательств на частоту развития переломов. Учитывая также неоднородный режим иммуносупрес-сии (по дозе и характеру используемых лекарственных средств), наиболее эффективное вмешательство и режим его приема до сих пор не определены. Есть мнение, что профилактические и лечебные мероприятия должны носить комплексный характер и быть дифференцированными с учетом времени после операции, так как у лиц до выполнения вмешательства, а также в сроки через 6 месяцев, 1 и 3 года потеря и восстановление костной ткани имеют совершенно различные механизмы. Степень влияния общепринятых факторов риска развития ОП у пациентов с ХСН до ТС и в разные сроки после операции также существенно различаются, что диктует необходимость продолжения исследований в этом направлении.
Получены данные, что внутривенное введение золендроната (третье поколение бисфосфонатов) у пациентов после трансплантации почек способствовало нормализации показателей метаболических процессов в костной ткани в течение 6 месяцев лечения [21].
Также у лиц с хронической болезнью почек для профилактики потери костной ткани, диагностируемой по данным морфометрии и биопсии, также эффективной оказалась золендроновая кислота в дозе 4 мг 2 раза в течение первых 3 месяцев после трансплантации почек [22]. Наиболее выраженная потеря костной ткани имела место в первые 6 месяцев поле операции. Улучшение минерализации костной ткани было обусловлено уменьшением остеомаляции. Весьма разочаровывавшим явился тот факт, что выявленные в ранние сроки преимущества золендроновой кислоты не сохранялись в более поздние сроки: через 3 года после трансплантации почек показатели метаболизма костной ткани пациентов из группы активного
лечения и из группы плацебо были сопоставимы.
Эффективность комплексной реабилитации, включавшей медикаментозные и немедикаментозные методы у лиц с переломами на фоне ОП, описаны Л.А. Марченковой [23]. Стимулирующей остеогенез считается механическая нагрузка - силовые упражнения, также описана польза от упражнений на сопротивление, ходьбы, но однозначных рекомендаций по предпочтительным комплексам лечебной физкультуры для предотвращения развития потери костной ткани и переломов нет.
Предотвращение и/или обратное развитие ГКС-индуцированной потери костной ткани после ТС описали R.W. Вга№ и соавт. (2003) при использовании комплексного воздействия, включавшего физические тренировки (ФТ) с сопротивлением и прием бисфосфонатов (алендронат) [24]. К сожалению, данное уникальное в своем роде исследование было очень малочисленным и включало лишь 25 пациентов. Авторы пришли к выводу, что комплексное воздействие, включающее медикаментозный и физический аспекты, является наиболее эффективным в профилактике и лечении ОП у лиц до и после ТС.
Таким образом, при проведении анализа состояния проблемы установлено, что в доступной литературе имеется весьма ограниченное число публикаций, посвященных вопросам профилактики и лечения как ОП, так и переломов костей у пациентов с ХСН как до, так и после ТС.
Цель исследования - разработать метод медицинской реабилитации пациентов с ХСН до и после ТС для профилактики развития и прогрессирования ОП и переломов костей и оценить его эффективность.
Материалы и методы
Включено 99 пациентов с ХСН до и после ТС в возрасте от 31 до 68 лет, в среднем 54,1±9,4 года. Срок проведения ТС составил от 1 до 28 месяцев (в среднем 4,7±7,5). Характеристика включенных в исследование представлена в таблицах 1-3.
Таким образом, в группе после ТС достоверно реже встречались пациенты с ишемической кардиомиопатией. Прочая патология, напротив, выявлялась существенно чаще.
Из 99 пациентов 35 рандомизиро-ваны в основную группу (ОГ), в которой использовался разработанный метод медицинской реабилитации, еще 64 составили контрольную группу (КГ), медицинская реабилитация проводилась традиционно.
Пациенты ОГ и КГ были сопоставимы (р>0,05) по основным клинико-демографи-ческим характеристикам (р>0,05).
Критерии включения: ХСН, рефрактерная к медикаментозной терапии, состояние после проведения ортотопиче-ской ТС, подписание информированного письменного согласия пациентом.
Критерии исключения: деменция; активный воспалительный процесс; транзиторная ишемическая атака; дефекты опорно-двигательного аппарата, делающие невозможным выполнение физической реабилитации; полиорган-
Таблица 1 Общая характеристика (п=99) до и после ТС
Мужчины, п абс. (%) 90 (91%)
Женщины, п абс. (%) 9 (9%)
ИКМП, абс. (%) 50 (51%)
ДКМП, абс. (%) 27 (27%)
Прочее, абс. (%) 22 (22%)
Примечание: ИКМП - ишемиче-ская кардиомиопатия; ДКМП - дилата-ционная кардиомиопатия.
пациентов в «листе о; Общая характеристика с ХСН, находящихся жидания» ТС (п=29)
Мужчины, п абс. (%) 28 (97%)
Женщины, п абс. (%) 1 (3%)
ИКМП, абс. (%) 21 (73%)
ДКМП, абс. (%) 7 (24%)
Прочее, абс. (%) 1 (3%)
Возраст, лет 53,9±10,4
Таблица 3 | Общая характеристика с ХСН после ТС (п=70)
Мужчины, п абс. (%) 62 (89%)
Женщины, п абс. (%) 8 (11%)
ИКМП, абс. (%) 29 (41%)*
ДКМП, абс. (%) 20 (29%)
Прочее, абс. (%) 21 (30%)*
Возраст, лет 53,8±9,6
Примечание: *р<0,05 - достоверность различия пациентов до и после ТС.
ная недостаточность, требующая подключения экстракорпоральных методов детоксикации; кровотечение; острые язвы желудочно-кишечного тракта; сим-птомная гипотензия или синкопальное состояние; опасные для жизни нарушения ритма/проводимости: экстрасистолия высоких градаций, тахиаритмии, некорри-гированная артиовентрикулярная блокада II-III степени, дисфункция водителей ритма I порядка; нестабильная гемодинамика; потребность во внутривенном введении лекарственных средств с положительным инотропным действием и/или во внутривенном введении диуретиков; клинически значимая легочная гипертензия; декомпенсация сахарного диабета (СД); перикардит и/или плеврит, требующие пункции; РОТ 11R и III; противопоказания для приема бисфосфонатов; отсутствие подписанного информированного письменного согласия.
Тест с 6-минутной ходьбой проводился утром натощак. Пациенту объясняли, что ему необходимо пройти в приемлемо быстром для него темпе максимальную дистанцию по размеченному по 1 метру коридору в течение 6 минут. Если пациент останавливался для отдыха, затраченное на это время включалось в общий зачет. Параметры физической активности оценивались в соответствии с Рекомендациями Нью-Йоркской Ассоциации кардиологов (NYHA). Если пациент осваивал в течение 6 минут >551м, это соответствовало 0 функциональному классу (ФК) по NYHA, 426-550 метров -I ФК, 301-425 - II ФК, 151-300 - III ФК, при дистанции <150 метров - IV ФК [12].
ДРА проводилась на аппарате GE Lunar Prodigy Advance (США). Морфометрия пояснично-грудного отдела позвоночника осуществлялась в боковой проекции. Рентгенография грудного и поясничного отделов позвоночника в боковой проекции выполнялись с помощью аппарата «Уни-эксперт 3 плюс» в комплекте AGFACR-15-x в положении пациента на левом боку с выпрямлением сколиотического искривления, при задержке дыхания.
Качество жизни оценивалось при помощи модифицированного Минне-сотского опросника качества жизни для больных с ХСН - MHFLQ.
Расчет 10-летней вероятности переломов осуществлялся с использованием FRAX, данные оценивались по номограмме, рекомендованной Национальной группой по разработке рекомендаций по лечению ОП (NOGG). В результате оценки мог быть получен низкий, средний и высокий риск возникновения будущих переломов.
Количественное определение биохимических показателей выполнялось в сыворотке крови на автоматическом биохимическом анализаторе Olympus - AU 400 (Olympus, Япония) (С-реактивный белок -латексным методом, антистрептолизин-O, С3, С4 - методом иммунотурбидиметрии). Определение 25-гидроксвитамина Д Total (общего) в крови пациентов осуществлялось методом иммуноферментного анализа с финальной флуоресцентной детекцией на аппарате Vidas. Определение содержания паратиреоидного гормона в крови проводили на плашечном ридере «Sunrise» производства Tecan (Швейцария) методом измерения оптической плотности. Содержание ионизированного кальция в крови определялось на анализаторе ABX-800 (Radiometer, Дания). Определение фосфора и кальция в сыворотке крови проводилось на анализаторе Architect 4000 (Abbot, США). Определение остеокальцина и ß-CrossLaps выполнялось на анализаторе Cobas e601 методом электрохемилюминесценции.
Разработанный метод медицинской реабилитации заключался в дифференцированном назначении ФТ в зависимости от наличия переломов, толерантности к физической нагрузке (ТФН), наличия и степени выраженности специфических посттрансплантационных осложнений, а также в индивидуализированном назначении медикаментозного лечения (бисфосфонаты, препараты кальция и витамина Д3) с учетом наличия и степени выраженности нарушений обмена кальция, витамина Д, маркеров костного метаболизма. У всех пациентов с ХСН до и после ТС проводилась дыхательная лечебная гимнастика (ЛГ). У больных, не имеющих переломов, ЛГ проводилась в течение 30 минут однократно или 3 раза по 10 минут 5 дней в неделю. Если были выявлены переломы, оценивалось наличие боли. При наличии болей назначалось симптоматическое лечение, рекомендовалось ношение корсета. ФТ представлены ЛГ в течение 30 минут однократно или по 10 минут 3 раза 5 дней в неделю. Исключались упражнения, причиняющие боль. ФТ малых мышечных групп проводились с кистевыми и ножными эспандерами по 8-10 упражнений, 10-15 повторов в течение 2 не следующих друг за другом дней недели умеренной интенсивности (уровень одышки 5-8 баллов по 10-бальной шкале Борг где 0 баллов - отсутствие одышки в покое в положении сидя, 5-6 - нагрузка, при которой пациент может говорить,
10 - пациент не может говорить). ФТ дозированной ходьбой проводились после выполнения теста с 6-минутной ходьбой, велоэргометрической пробы с нагрузкой (ВЭП) или тредмил-теста. При максимальной ТФН <50 Вт (при ВЭП) или <4 МЕТ (при тредмил-тесте) проходить 3 км в день за 3-4 приема; при ТФН >50 Вт (при ВЭП) или от 4 до 6,9 МЕТ (при тредмил-тесте) проходить 5 км в сутки за 3-6 приемов. ФТ на тренажерах (велотренажер или беговая дорожка в зависимости от предпочтения пациента, наличия у него доступа к тому или иному видов тренажеров) проводились после выполнения ВЭП или тредмил-теста 3 раза в неделю. Подготовительный и заключительный периоды ФТ на тренажерах длился 3 минуты каждый, основной период - 20 минут. Тренирующая мощность подготовительного и заключительного периода составляла 25% от выявленной при ВЭП или тредмил-тесте ТФН, основной части - 50%. При хорошей переносимости продолжительность основной части увеличить на 5 минут, вплоть до достижения 30 минут. После этого увеличить тренирующую мощность основной части 1 раз в неделю на 10 Вт (при ФТ на велотренажере) или на 2 МЕТ (при ФТ на беговой дорожке), но не более максимальной ТФН, выявленной при ВЭП или тредмил-тесте. ФТ на тренажерах при наличии недавних (<3 месяцев) переломов противопоказаны.
Медикаментозное лечение назначалось после комплексного обследования и включало индивидуализированное назначение препаратов золендроновой кислоты, кальция и витамина Д. При выявлении ОП и/или переломов бедренной кости или позвонков по данным рентгенографии или ДРА внутривенно капельно однократно за 10 минут вводить препарат золендроновой кислоты в дозе 5 мг. В течение 12 месяцев рекомендовался прием внутрь комбинированного лекарственного средства, содержавшего кальция карбонат 1250 мг и холекальциферолл (витамин Д3)
10 мкг (400 МЕ).
I тест проводился после подписания информированного письменного согласия,
11 тест - через 6, III - через 12 месяцев.
Статистическая обработка данных проводилась в программах STATSOFT STATISTICA (версия 10.0). Данные представлены в виде среднего значения (М) ± стандартное квадратичное отклонение. Корреляционный анализ проводился с использованием коэффициента корреляции Спирмена. Достоверным считалось значение р<0,05.
Результаты и обсуждение
Большинство включенных в исследование до ТС имели неблагоприятный коморбидный фон - у 67% диагностировано от 1 до 5 сопутствующих заболеваний (в среднем 2,0±1,5). После ТС у 76% обследованных развились специфические посттрансплантационные осложнения, у каждого имело место от 1 до 4 осложнений (в среднем 2,2±0,89), влиявших на проведение медицинской реабилитации. Неблагоприятный коморбидный фон в совокупности с развитием осложнений после ТС обусловливали замедление физической активизации после ТС, то есть создавались условия для развития и/или прогрессирова-ния нарушений метаболизма костной ткани, и являлись существенным ограничением при проведении ФТ как одного из аспектов медицинской реабилитации.
Особенности показателей костного метаболизма, фосфорно-кальциевого, липидного и их взаимосвязь с нарушениями метаболизма костной ткани у пациентов с ХСН до и после ТС исследованы у 73 пациентов (табл. 4).
В целом по группе лица с ХСН до и после ТС характеризуются недостаточным содержанием витамина Д: гиповитаминоз различной степени выраженности (от дефицита до недостаточности) диагностирован у 62 (85%) обследованных. У 37 (50,7%) больных выявлено повышенное содержание ПТГ (см. табл. 4), что отражает нарушения кальциевого обмена. С четом пола и возраста низкий уровень ионизированного кальция отмечался у 15 (20,5%) пациентов, общего кальция - у 11 (15%). Содержание фосфора у большинства (71 из 73) было нормальным, лишь у 2 оно было ниже референтных значений. Содержание остеокальцина у большинства (69 из 73) обследованных было нормальным, у 4 (0,05%) - превышало нормальный уровень. В то же время маркер костной резорбции p-CrossLaps в превышающем референсный уровень количестве диагностирован у 24 (33%) пациентов.
При проведении корреляционного анализа слабая, но достоверная (р<0,05) отрицательная корреляционная связь выявлена между уровнем p-CrossLaps и содержанием общего кальция, ионизированного кальция и витамина Д. Наиболее сильная (коэффициент корреляции г=0,4, р<0,05) положительная корреляция выявлена между уровнем p-CrossLaps и ПТГ. Слабая, но достоверная (р<0,05) отрицательная корреляция выявлена между содержанием ОХ, ТГ и уровнем
p-CrossLaps. Положительная достоверная (р<0,05) взаимосвязь установлена между уровнем ЛПНП и +-CrossLaps, то есть костная резорбция идет сильнее у лиц с высоким содержанием атероген-ных ЛПНП, что открывает перспективы профилактики развития и прогрессиро-вания нарушений метаболизма костной ткани у пациентов с ХСН с помощью ста-тинов, однако эта гипотеза требует проведения дополнительных исследований.
По данным ДРА, у большинства (53 (59%) из 73) обследованных выявлено снижение МПК (у 10 - остеопения, у 43 -остеопороз), нормальные показатели МПК имели место у 30 (41%) человек с ХСН до и после тС.
По данным морфометрии, бессимптомные переломы позвонков диагностированы у 9 из 73 пациентов. При
рентгенографии изменения по типу клиновидной деформации тел позвонков (преимущественно грудного отдела) выявлены еще у 10 больных, то есть при комплексном обследовании бессимптомные переломы позвонков имели место у 19 (26 %) из 73 пациентов с ХСН до и после ТС. При этом у большинства (12 из 19, 63%) переломы развились при нормальных значениях МПК, у 4 (21%) - на фоне ОП, у 3 (16%) - на фоне остеопении.
При проведении корреляционного анализа установлено, что между наличием нарушений метаболизма костной ткани (ОП, остеопения, перелом) имеется положительная корреляционная зависимость с уровнем p-CrossLaps и ТГ (р<0,05), отрицательная корреляция с уровнем общего и ионизированного кальция, ОХ, ЛПВП (р<0,05).
|Я Биохимические показатели у пациентов с ХСН до и после ТС
Показатель Значение, п=73
Паратиреоидный гормон Норма 10,4-66,5 рд/т1 92,7±37,7
Ионизированный кальций Норма 1,15-1,33 ммоль/л 1,18±0,07
Общий кальций Норма: 2,10-2,55 ммоль/л - у лиц 60 лет и моложе 2,20-2,50 ммоль/л - у пациентов старше 60 лет 2,17±0,2
Фосфор Норма 0,74-1,52 ммоль/л 1,1±0,25
25-(ОН) витамин Д Дефицит - <20 нг/мл Недостаточность - 20-29 нг/мл Достаточно - 30-100 нг/мл Потенциальная токсичность - >100 нг/мл 19,7±8,0
Остеокальцин Норма Мужчины: 18-30 лет - 24-70 нг/мл 30-50 лет - 14-42 нг/мл >50 лет - 14-46 нг/мл Женщины: 20-50 лет - 11-43 нг/мл Менопауза - 15-46 нг/мл 25,78±13,78
р-СгоБзЬарБ Норма Мужчины: 30-50 лет - 0,142-0,584 нг/мл 50-70 лет - 0,200-0,704 нг/мл >70 лет - 0,230-0,854 нг/мл Женщины: 20-50 лет - 0,137-0,573 нг/мл Менопауза - 0,226-1,008 нг/мл 0,624±0,284
ОХ, ммоль/л 3,9±1,0
ТГ ммоль/л 1,4±0,6
ЛПНП, ммоль/л 2,3±0,9
ЛПВП, ммоль/л 1,1±1,4
Проанализированы факторы риска развития ОП у пациентов с ХСН до и после ТС (табл. 5).
Риск, вычисленный с помощью FRAX, был ниже в группе без ОП. ОП в 2 раза чаще развивался у лиц, имевших РОТ в послеоперационном периоде, что может свидетельствовать об аутоиммунном компоненте его развития у этой категории пациентов. В то же время прием петлевых диуретиков не способствовал
развитию ОП у больных с ХСН до и после ТС. Напротив, лица без ОП принимали петлевые диуретики в 2 раза чаще, чем имевшие данный вид нарушений метаболизма костной ткани.
Прием такролимуса и ММФ не оказывал влияния на частоту развития ОП (см. табл. 5). Препараты эверолимуса принимал лишь один пациент, поэтому взаимосвязь между его приемом и развитием ОП не оценивалась.
Наиболее выраженное влияние на развитие ОП оказало отсутствие приема статинов: большинство пациентов без него (89%) принимали статины, в то время как в группе имевших ОП статины принимали лишь 16% обследованных.
При проведении корреляционного анализа выявлено, что слабая, но достоверная (р<0,05) положительная корреляционная связь была установлена между процентным соотношением 10-летнего риска развития переломов по FRAX, приемом препаратов кальция и витамина Д3, концентрацией такролимуса в крови. Слабая достоверная корреляционная связь установлена между дозой ММФ, приемом петлевых диуретиков, приемом и дозой статинов.
Для анализа эффективности разработанного метода медицинской реабилитации проанализированы данные пациентов, рандомизированных в ОГ и КГ. Исходно лица, вошедшие в ОГ и КГ, существенно не различались по основным клинико-демографическим показателям (табл. 6).
Препарат золендроновой кислоты (Белкласта) введен в ОГ у 20 пациентов после ТС и у 15 лиц с ХСН, состоявших в «листе ожидания» ТС.
При I тесте, по данным денсито-метрии, остеопения диагностирована у 7 (20%) человек ОГ и у 19 (30%) - КГ ОП имел место у 20 (57%) и 53 (83%) соответственно (р>0,05). По данным морфометрии, переломы позвонков диагностированы у 7 (20%) из 35 пациентов ОГ и у 11 (17%) из 64 лиц КГ р>0,05 (рисунок). Обращает на себя внимание тот факт, что большинство переломов позвонков при I тесте - 4 (57%) из 7 в ОГ и 10 (91%) из 11 в КГ - наблюдали у пациентов, не имевших исходно остеопе-нии и/или ОП. При обследовании через 1 год ДРА проведена у 14 больных ОГ и у 54 - КГ. В ОГ наблюдалась тенденция к уменьшению частоты встречаемости остеопении - от 50 до 43%, ОП не выявлен ни у одного из обследованных, несколько увеличилось число лиц с переломами - 7 (50%) из 14 больных. Переломы без ОП/остеопении выявлены у 5 (71%) из 7 человек ОГ при II тесте. ОП исчез у 4 (29%) из 14 обследованных повторно, остеопения - у одного пациента.
В КГ ДРА через 1 год проведена у 54 лиц. При этом в целом по группе наблюдалась тенденция к уменьшению частоты встречаемости остеопении от 83 до 50%, ОП - от 30 до 15%, но так же, как и в ОГ появилась тенденция к увеличению частоты встречаемости переломов - от 17 до 21%. При этом у 4 (7%) пациентов за 1 год наблю-
м Факторы риска развития остеопороза у пациентов с ХСН до и после ТС
Показатель 1руппа с ОП, п=25 1руппа без ОП, п=53
Рост, см 171,8±7,5 173,7±7,6
Масса тела, кг 82,7±12,0 84,5±14,0
Индекс массы тела 27,9±3,9 27,9±4,6
Окружность талии, см 98,6±11,0 98,3±12,0
Окружность бедер, см 102,4±8,1 101,7±10,3
РЯАХ НР% 1,7±3,5 0,6±1,3*
Месяцев после ТС 8,6±9,1 7,8±7,9
РОТ абс. (%) Я0 Я! ЯП 5 (20%) 1 2 1 6 (11%) 0 2 4
Пульс-терапия 4 (16%) 5 (9%)
Кальциноз клапанов, абс. (%) 1 (4%) 42 (79%)*
Артериальная гипертензия, абс. (%) 16 (64%) 25 (48%)
Сахарный диабет, абс. (%) 15 (60%) 31 (58%)
Заболевание щитовидной желез, абс. (%) 6 (24%) 8 (15%)
Хроническая болезнь почек, абс. (%) 8 (32%) 18 (34%)
Принимают ММФ, абс. (%) 16 (64%) 47 (89%)
Доза ММФ, мг 1333,3±685 1528,±626,6
Принимают такролимус, абс. (%) 19 (76%) 48 (91%)
Доза такролимуса, мг 4,0±2,2 4,3±2,7
Концентрация такролимуса, мг/л 10,0±4,2 8,8±2,7
Прием препаратов, абс. (%): - иАПФ; - петлевые диуретики; - спиронолактон; - препараты кальция и/или витамина Д 17 (68%) 9 (36%) 5 (20%) 17 (68%) 31 (58%) 32 (60%)* 18 (34%) 26 (49%)
Статины Доза статинов, мг/сутки 4 (16%) 15,0±9,8 47 (89%)* 15,0±9,9
Примечание: *р<0,05 - достоверность различия показателей.
И Общая характеристика пациентов ОГ и КГ
Показатель ОГп=35 КГп=64
Пол м/ж, абс. (%) 28 (97%) / 1 (3%) 56 (87%) / 8 (13%)
ИКМП, абс. (%) 20 (57%) 30 (46%)
ДКМП, абс. (%) 10 (29%) 17 (27%)
Прочее, абс. (%) 5 (14%) 17 (27%)
Возраст, лет 52,8±10,7 54,7±8,9
ОТС, абс. (%) 20 (57%) 50 (78%)
ОТС, месяц 4,8±2,9 10,6±8,2
Частота встречаемости нарушений метаболизма костной ткани на этапах динамического наблюдения
дения выявлены новые случаи остеопении, новые переломы позвонков также выявлены у 4 обследованных, не имевших исходно нарушений метаболизма костной ткани.
Заключение
Большинство пациентов с ХСН, нуждавшихся в проведении ТС, имели неблагоприятный коморбидный фон: у 67% включенных в исследование диагностировано от 1 до 5 (в среднем 2,0±1,5) сопутствующих заболеваний. После ТС у 76% обследованных развилось от 1 до 4 (в среднем 2,2±0,89) посттрансплантационных осложнений, влиявших на проведение медицинской реабилитации. Неблагоприятный коморбидный фон в совокупности с развитием осложнений после ТС обусловливали замедление физической активизации после операции, то есть создавались условия для развития и/или прогрессирования нарушений метаболизма костной ткани, и являлись существенным ограничением при проведении физических тренировок как одного из аспектов медицинской реабилитации.
Гипокальциемия выявлена у 20,5% пациентов, гиперпаратиреоидизм - у 50,7%, у 85% обследованных встречался гиповитаминоз Д (дефицит и недостаточность), что обусловило включение препаратов кальция и витамина Д в медикаментозный аспект медицинской реабилитации.
Повышение маркеров резорбции костной ткани p-CrossLaps выявлено у 1/3 обследованных. Достоверная отрицательная корреляционная связь выявлена между уровнем p-CrossLaps и содержанием общего кальция, ионизированного кальция и витамина Д. Наиболее сильная (коэффициент корреляции г=0,4, р<0,05) положительная корреляция выявлена между уровнем p-CrossLaps и ПТГ. Отрицательная корреляция выявлена между содержанием ОХ, ТГ ЛПВП и уровнем p-CrossLaps.
Положительная достоверная (р<0,05) взаимосвязь установлена между уровнем ЛПНП и p-CгossLaps, то есть костная резорбция идет сильнее у лиц с высоким содержанием атерогенных ЛПНП, что открывает перспективы профилактики развития и прогрессирования нарушений метаболизма костной ткани у лиц с ХСН вследствие ишемической кардиомиопа-тии с помощью статинов.
Факторами риска развития переломов у пациентов после ТС явились: возраст, наличие СД, доза ММФ, доза такроли-муса, прием преднизолона, срок после ТС, уровень ПТГ, выраженность реакции РОТ проведение пульс-терапии по поводу развития РОТ, отсутствие приема препаратов кальция, повышенное содержание мочевины крови, гиперхолестеринемия, низкий уровень триглицеридов, повышенный уровень С-реактивного белка.
Факторами риска развития переломов у лиц с ХСН, находившихся в «листе ожидания» ТС, явились: наличие СД, повышенный уровень креатинина в плазме крови, гиперхолестеринемия, высокий уровень триглицеридов плазмы крови, низкий уровень С-реактивного белка.
Разработан метод медицинской реабилитации пациентов с ХСН до и после ТС с нарушениями метаболизма костной ткани, который заключался в дифференцированном назначении ФТ и индивидуализированном медикаментозном лечении. Применение разработанного метода медицинской реабилитации способствовало уменьшению имевшихся исходно нарушений метаболизма костной ткани у 43% обследованных. У лиц, реабилитированных традиционно, напротив, в 21% случаев наблюдалось появление или усугубление остеопении и/или ОП. Использование данного метода способствовало исчезновению ОП как в группе реципиентов, нуждавшихся в ТС, так и у прооперированных пациентов.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Mancini D. // Circulation. - 2010. - Vol.122. -P.173-183.
2. Geissler H., et al. // Thorac. Cardiovasc. Surg. -2005. - Vol.53, Suppl.01. - P.38.
3. Ramsey-Goldman R., et al. // J. Bone Miner. Res. -
1999. - Vol.14, N3. - P.456-463.
4. Frost R.J. // Eur. J. Endocrinol. - 2007. - Vol.156, N3. - P.309-314.
5. Garcia Delgado I., et al. // Med. Clin. (Barc). -
2000. - Vol.114, N20. - P.761-764.
6. Giannini S. // Osteoporos. Int. - 2003. - Vol.14, Suppl.1. - S8-S9.
7. Shane E., et al. // Am. J. Med. - 1997. - Vol.103, N3. - P.197-207.
8. Fratianni C.M., Griffing GT. // Drugs & Diseases. Endocrinology. - Mode of access: https://emedicine. medscape.com/article/128108-overview. - Date of access: 12.03.2019.
9. Shane Е., et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. -1997. - Vol.82, N5. - P.1497-1506.
10. Manito N., et al. // Clin. Transplant. - 2005. -Vol.19, N3. - P.304-308.
11. Julian B.A., et al. // N. Engl. J. Med. - 1991. -Vol.325, N8. - P.544-550.
12. Campistol J.M., et al. // Transpl. Int. - 2005. -Vol.18, N9. - P.1028-1035.
13. Dodd VA., et al. // J. Transpl. Coord. - 1999. -Vol.9, N2. - P.119-123.
14. Grotz W., et al. // J. Am. Soc. Nephrol. - 2001. -Vol.12, N7. - P.1530-1537.
15. Early C., Stuckey L., Tischer S. // Osteoporos Int. - 2016. - Vol.27, N4. - P.1425-1440.
16. Yu TM., et al. // Mayo Clin. Proc. - 2014. - Vol.89, N7. - P.888-895.
17. Sambrook P. // Calcif. Tissue Int. - 1999. - Vol.65, N4. - P.341-343.
18. Talalaj M., et al. // Transplant. Proc. - 1996. -Vol.28, N6. - P.3485-3487.
19. Ringe J.D., et al. // Rheumatol. Int. - 2004. -Vol.24, N2. - P.63-70.
20. Schacht E., Richy F, Reginster JY // J. Musculoskelet. Neuronal Interact. - 2005. - Vol.5, N3. - P.273-284.
21. Haas M., et al. // Kidney Int. - 2003. - Vol.63, N3. - P.1130-1136.
22. Fan S.L., et al. // Kidney Int. - 2000. - Vol.57, N2. - P.684-690.
23. Марченкова Л.А. // РМЖ. Ревматология. -2018. - Т.1, №4. - С.10-14.
24. Braith R.W., et al. // J. Heart Lung Transplant. -2003. - Vol.22, N10. - P.1082-1090.
25. Kanis J.A. On behalf of the World Health Organization Scientific Group. - The University of Sheffield, 2007. - 337 p.
Поступила 31.01.2022 г.
