ТАКТИКА ВЕДЕНИЯ ПАЦИЕНТА С ОСТЕОПОРОЗОМ: ОТ ДИАГНОСТИКИ К ВЫБОРУ ТЕРАПИИ Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

DOI: 10.24411/2071-5315-2019-12157

Остеопопоз

Тактика ведения пациента с остеопорозом: от диагностики к выбору терапии

Н.А. Шостак, Н.Г. Правдюк, А.А. Мурадянц

Кафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова Лечебного факультета ФГАОУВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова" МЗ РФ, Москва

Важным этапом в диагностике остеопороза является исключение состояний, сопровождающихся нарушениями костного метаболизма и переломами. Отличительная особенность остеопоротических переломов — их развитие при минимальной травме (низкоэнергетические переломы). Отбор больных, которым требуется активная терапия, определяется наличием клинических факторов риска, значениями минеральной плотности кости по данным денситометрии и уровнем 10-летнего абсолютного риска переломов по FRAX. Выбор анти-остеопоротического препарата базируется на доказанности его эффективности в предотвращении новых переломов в течение 3—5 лет. Стронция ранелат — высокоэффективный препарат для лечения постменопаузального остеопороза с уникальной способностью одновременно стимулировать образование и замедлять резорбцию кости.

Ключевые слова: остеопороз, низкоэнергетические переломы, двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия, FRAX, антиостеопоротическая терапия, стронция ранелат.

Остеопороз (ОП) — метаболическое заболевание скелета, характеризующееся прогрессирующим уменьшением костной массы и ухудшением качества кости, что приводит к снижению ее прочности и высокому риску переломов [1]. Ежегодно во всем мире по причине ОП происходит 8,9 млн. переломов костей, из которых 4,5 млн. приходится на долю Европы и США [2]. К 2025 г. ожидается более чем двукратное увеличение их количества. Диагноз ОП устанавливается на основании оценки факторов риска и значений минеральной плотности кости (МПК) по данным двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (табл. 1, 2).

Типичными для ОП являются переломы шейки бедра, позвонков и дистального отдела предплечья. К нетипичным для ОП относят переломы черепа, костей лица, пальцев верхних и нижних конечностей,

Контактная информация: Шостак Надежда Александровна, [email protected]

копчика. Отличительной особенностью остеопоротических переломов служит их наступление при минимальной травме (низкоэнергетические переломы), т.е. спонтанно или при падении с высоты не выше собственного роста. Вертебральные переломы могут быть бессимптомными или морфометрическими либо сопровождаться развитием острых и хронических болей в спине (симптоматические или клинические переломы). Основными клиническими признаками вероятных остеопоротических переломов позвонков также являются снижение роста (более чем на 2 см за 1—3 года или на 4 см и более в сравнении с ростом в 25 лет) и увеличение грудного кифоза.

Подтверждением компрессионного перелома позвонков служит обнаружение снижения высоты позвонка более чем на 20% при латеральной рентгенографии поясничного (Ц^Ц^ и грудного (ТЬ4—ТИ12) отделов позвоночника. Произошедший перелом позвонка — это всегда предвестник

Алгоритм диагностики ОП. СО — стандартное отклонение, FRAX — fracture risk assessment tool (инструмент для оценки риска переломов).

новых переломов в течение года. При переломах позвонков риск последующих переломов костей любых локализаций повышается в 3 раза, а риск новых переломов позвонков — в 5 раз. Наличие или отсутствие переломов занимает центральное место в

алгоритме диагностики ОП (рисунок). При наличии низкоэнергетических переломов диагноз ОП может быть установлен без дальнейшего обследования.

Для определения тактики ведения больных важной является клиническая оценка

Таблица 1. Основные факторы риска ОП и переломов

Модифицируемые Немодифицируемые

Системная терапия Возраст старше 65 лет

глюкокортикостероидами более 3 мес Женский пол

Низкая физическая активность Европеоидная раса

Курение Менопауза, в том числе хирургическая

Злоупотребление алкоголем Гипогонадизм (первичный, вторичный) у мужчин

Недостаточное потребление кальция Предшествующие переломы при небольшой травме

Дефицит витамина D Семейный анамнез ОП и переломов, особенно шейки бедра

Индекс массы тела <20 кг/м2 Снижение клиренса креатинина и/или клубочковой фильтрации

и/или масса тела <57 кг Ревматоидный артрит

Склонность к падениям Другие хронические заболевания и/или прием лекарственных

Низкая МПК препаратов, ассоциированные с развитием ОП

Таблица 2. Диагностические критерии ОП по данным двухэнергетической рентгеновской абсорб-циометрии

Костная масса Значения МПК по Т-критерию

Норма -1,0 СО и выше

Остеопения От -1,0 до -2,5 СО

ОП -2,5 СО и ниже

Тяжелый ОП -2,5 СО и ниже + один или несколько остеопоротических переломов

Обозначения: СО - стандартное отклонение.

Остеопопоз

10-летнего риска основных переломов и переломов бедра с помощью FRAX (fracture risk assessment tool — инструмент для оценки риска переломов). Высокий риск переломов имеет место у больных с показателями FRAX >20% по основным переломам и >3% по перелому бедра, что указывает на необходимость немедленного начала антиостеопоротической терапии вне зависимости от показателей МПК. Особое значение этот инструмент приобретает у лиц с нормальной МПК или при ее показателях, соответствующих остеопении, по данным денситометрии, а также в случае недоступности денситометрии.

Важным этапом в диагностике ОП является исключение состояний, сопровождающихся нарушениями костного метаболизма и переломами. У больного со снижением МПК и переломами необходимо исключить следующие остеопатии:

• остеомаляцию;

• злокачественные новообразования кости

или метастазы;

• гиперпаратиреоидную остеодистрофию;

• болезнь Педжета (костную);

• миеломную болезнь;

• несовершенный остеогенез у взрослых.

Дифференциальная диагностика между

различными видами остеопатий базируется на особенностях клинической картины, анамнеза, возрасте больного, наличии заболеваний, негативно влияющих на костный метаболизм, изменений лабораторных показателей (кальция, фосфора, щелочной фосфатазы, паратиреоидного гормона, витамина D3) и на данных рентгенологического исследования скелета (табл. 3, 4) [3—7].

Отбор больных, которым требуется активная терапия, определяется наличием клинических факторов риска (возраст, предшествующие переломы, прием глюко-кортикостероидов (ГКС) и т.д.), значениями МПК по данным денситометрии и уровнем 10-летнего абсолютного риска переломов по FRAX.

Показания для назначения антиостео-поротического лечения у женщин в пост-

менопаузе и у мужчин 50 лет и старше следующие [1]:

• снижение МПК по Т-критерию <—2,5 стандартного отклонения (СО) по данным двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии;

• наличие типичного перелома при минимальной травме или спонтанного перелома при исключении других возможных его причин;

• высокий 10-летний абсолютный риск переломов на основании подсчета FRAX.

Показания для антиостеопоротическо-

го лечения у женщин в постменопаузе и у мужчин 50 лет и старше, которым проводится или планируется длительная (3 мес и более) терапия пероральными ГКС (Американская коллегия ревматологов, 2017), следующие [8]:

• возраст 70 лет и старше;

• низкоэнергетические переломы в анамнезе или на фоне приема ГКС;

• прием высоких доз ГКС (>7,5 мг/сут);

• Т-критерий <—1,5 СО по данным двух-энергетической рентгеновской абсорб-циометрии;

• 10-летний риск основных переломов превышает порог вмешательства.

Показанием для назначения лечения у

женщин в пременопаузе и у мужчин моложе 50 лет является наличие низкоэнергетических переломов в анамнезе или на фоне приема ГКС. Выбор антиостеопоротиче-ского препарата базируется на доказанности его эффективности в предотвращении новых переломов в течение 3—5 лет. К таким препаратам относятся:

• азотсодержащие бисфосфонаты (ален-дроновая, ризедроновая, ибандроновая, золедроновая кислоты);

• деносумаб (RANKL (человеческое ре-комбинантное моноклональное антитело к лиганду рецептора активатора ядерного фактора кВ));

• терипаратид (рекомбинантный парати-реоидный гормон);

• стронция ранелат (препарат с двойным механизмом действия);

Таблица 3. Клинико-рентгенологические признаки различных остеопатий

Остеопатия

Клинические признаки

Рентгенологические признаки

Остеомаляция Боли в костях, ребрах, позвоночнике; выраженные симметричные деформации костей, прогрессирующая проксимальная миопатия

Злокачественные новообразования, метастазы

Гиперпара-тиреоидная остеодистрофия

Выраженный болевой синдром, иногда с признаками компрессии спинного мозга; уплотнение в мягких тканях; деформация кости и патологические переломы

Боль в костях и спине, мышечная слабость, кожный зуд, кальцификация мягких тканей, висцеральные поражения (при тяжелой форме первичного гиперпаратиреоза)

Болезнь Педжета Боли в пораженных костях и смежных суставах (псевдоартрозы), гипертермия кожи над патологическим костным очагом, саблевидно-варусная деформация трубчатых костей нижних конечностей; leontiasis ossea при вовлечении в процесс костей лицевого скелета; кифосколиотическая деформация позвоночника Миеломная Боли в костях (преимущественно болезнь в позвоночнике и ребрах),

патологические переломы, анемический синдром, тромбозы и кровотечения

Несовершенный Многократные переломы длинных остеогенез костей, голубые склеры (из-за

взрослых истончения), тугоухость в 20-30 лет,

несовершенный дентиногенез, гипермобильность суставов

Размытость структуры кортикального и трабекулярного слоя кости (симптом "матового стекла")

Псевдопереломы (зоны перестройки костной ткани Лоозера)

Деформации костей, тел позвонков (двояковогнутые) при отсутствии продольной исчерченности, характерной для ОП Очаг деструкции без четких контуров, с разрушением кортикального слоя, с реактивным склерозом и разнообразными периостальными реакциями Для остеолитических метастазов характерен рентгенографический признак "пустого тела позвонка"

Остеобластические метастазы проявляются симптомом "позвонка из слоновой кости"

Субпериостальная и эндостальная резорбция фаланг кисти и длинных трубчатых костей Образование многочисленных кист, гигантоклеточных бурых опухолей Деформации позвонков по типу "мохнатого свитера" в связи с утолщением и склерозом верхней и нижней замыкательных пластинок Четко отграниченные остеолитические очаги на фоне локального ОП

V-образные участки деоссификации в длинных трубчатых костях

Мозаичный рисунок костной структуры Картина "ваты" в черепе и "позвонка из слоновой кости" в склеротической стадии заболевания

Единичные или множественные "штампованные" литические очаги в костной ткани (плазмоцитомы) Эндостальная резорбция длинных трубчатых костей

Позвоночник: остеолитическое разрушение тел позвонков с частым параспинальным распространением опухоли; компрессионные переломы позвонков

Рентгенопрозрачность скелета, истончение коркового слоя кости и расширение костномозгового канала Множественные переломы и гантелеобразные деформации длинных трубчатых костей

• активные метаболиты витамина Б.

Схемы терапии ОП представлены в табл. 5.

При назначении антиостеопоротиче-ской терапии важно учитывать возможный спектр побочных эффектов (табл. 6).

Остеопопоз

Таблица 4. Скрининговые лабораторные исследования для исключения вторичных причин у пациентов с ОП и переломами

Исследования Клиническое значение

Исследования 1-го уровня

Клинический анализ крови (подсчет форменных элементов) Болезни крови, хронические воспалительные и онкологические заболевания

Скорость оседания эритроцитов Воспалительные, онкологические заболевания

Кальций сыворотки (с пересчетом на альбумин) Повышение: первичный гиперпаратиреоз (при сопутствующем дефиците витамина D уровень кальция может находиться в пределах нормальных значений), малигнизация и другие причины гиперкальциемии Снижение: вторичный гиперпаратиреоз, мальабсорбция

Фосфор сыворотки Повышение: IV стадия хронической болезни почек, вторичный гиперпаратиреоз (ренальный) Снижение: мальабсорбция

Электрофорез белков сыворотки Множественная миелома (выявление М-градиента)

Креатинин сыворотки Повышение: почечная остеодистрофия Снижение: саркопения, кахексия

Щелочная фосфатаза Повышение: остеомаляция, костная болезнь Педжета

Кальций в суточной моче Повышение: мочекаменная болезнь Снижение: мальабсорбция

Исследования 2-го уровня

Паратиреоидный гормон Повышение: гиперпаратиреоз

25-(ОН) витамин D сыворотки Повышение: интоксикация витамином D Снижение: дефицит витамина D, остеомаляция

Тиреотропный гормон <0,3 МЕ/л на фоне повышенной эндогенной выработки тироксина или приема L-тироксина - фактор риска переломов

Ионизированный кальций сыворотки Повышение: гиперпаратиреоз

Антитела (IgA) к тканевой трансглютаминазе Глютеновая энтеропатия

Свободный кортизол сыворотки Сывороточный кортизол после подавления дексаметазоном (1 мг) Повышение надпочечниковой секреции

Сывороточный тестостерон и глобулин, связывающий половые гормоны (у мужчин) Снижение уровня тестостерона - гипогонадизм

Триптаза сыворотки (или ^метилгистамин мочи) - маркеры активации мастоцитов (тучных клеток), ферритинемия Повышение: мастоцитоз

Свободные легкие к- и Х-цепи Миеломная болезнь

Биопсия гребня подвздошной кости с двойной тетрациклиновой меткой и гистоморфометрическим анализом кости Определение типа костной патологии, связанной с хронической болезнью почек, витамин^-резистентная остеомаляция, мастоцитоз, редкие метаболические заболевания скелета

Маркеры костного ремоделирования: формирование кости - костная щелочная фосфатаза, остеокальцин, РШР; резорбция кости - ОТх и СТх в крови, ОТх, пиридинолин и дезоксипиридинолин в моче Определение скорости костного метаболизма (тип ОП), оценка эффективности антиостеопоротической терапии

Обозначения: IgA - иммуноглобулин А, РШР -С-концевой телопептиды коллагена 1-го типа. пропептиды проколлагена 1-го типа, ОТх и СТх - ^концевой и

Таблица 5. Схемы терапии ОП

Препараты Дозы и режим назначений

Бисфосфонаты:

алендронат Внутрь 70 мг (1 таблетка) 1 раз в неделю за 30 мин до еды

ризедронат Внутрь по 5 мг ежедневно или 35 мг 1 раз в неделю

ибандронат Внутрь по 150 мг (1 таблетка) 1 раз в месяц или 3 мг (3 мл) внутривенно каждые 3 мес

золедроновая кислота Внутривенные инфузии 5 мг препарата, разведенного в 150 мл физиологического раствора, в течение 15 мин 1 раз в год

Деносумаб Подкожные инъекции 60 мг 1 раз в 6 мес

Стронция ранелат По 1 саше, растворенному в стакане воды, ежедневно вечером перед сном, не менее чем через 2 ч после приема пищи

Терипаратид Подкожные инъекции 20 мкг 1 раз в сутки ежедневно. Максимальная длительность лечения - 2 года

Активные метаболиты витамина Б:

альфакальцидол Внутрь по 0,5-1 мкг 1 раз в сутки во время еды

кальцитриол Внутрь 0,25 мкг 2 раза в сутки

Таблица 6. Побочные эффекты антиостеопоротической терапии

Препараты Побочные эффекты Комментарии

Бисфосфонаты Эзофагит, гастрит, эрозии и язвы желудочно-кишечного тракта (7-47%); гипокальциемия, почечная дисфункция, остеонекроз челюсти (0,001-0,067%), гриппоподобный синдром (у 12-42% больных в течение 12-48 ч после первой внутривенной инфузии), атипичные переломы • Пероральные бисфосфонаты рекомендуется принимать натощак и только в вертикальном положении; после приема препарата не следует ложиться в течение 30-60 мин • Противопоказаны при скорости клубочковой фильтрации менее 35 мл/мин • На время предполагаемых оперативных стоматологических вмешательств (например, установка имплантатов) от назначения бисфосфонатов следует воздержаться до момента заживления ран

Деносумаб Гипокальциемия, инфекции, остеонекроз челюсти, атипичные переломы Гипокальциемия может быть скорректирована путем приема препаратов кальция и витамина Б в адекватных дозах перед началом терапии

Терипаратид Ортостатическая гипотензия, судороги в ногах, тошнота, гиперкальциемия Гиперкальциемия обычно наблюдается в первые 6 мес лечения

Стронция ранелат Тошнота, диарея, головная боль, венозные тромбоэмболии, повышение риска инфаркта миокарда Рекомендуется оценивать кардиоваскулярный риск до начала терапии и каждые 6-12 мес в процессе лечения

Кальций Метеоризм, запоры, боли в эпигастральной области Гиперкальциемия при дозе кальция >2000 мг/сут

Витамин Б Гиперкальциурия, гиперкальциемия Контроль уровня кальция в крови и моче через 2 и 6 мес от начала терапии

Стронция ранелат - высокоэффектив- одновременно стимулировать образование ный препарат для лечения постменопау- и замедлять резорбцию кости. Стронций зального ОП с уникальной способностью так же, как и кальций, входит в 4-ю груп-

Остеопопоз

пу периодической системы элементов. По физико-химическим свойствам он сходен с кальцием, имеет высокое сродство к костной ткани и избирательно накапливается в скелете: 99% стронция, присутствующего в организме, концентрируется в костях. Стронция ранелат содержит 2 атома стабильного стронция, связанных с органической (ранеловой) кислотой, — такая формула обеспечивает оптимальную биодоступность и переносимость препарата.

В исследовании SOTI (Spinal Osteoporosis Therapeutic Intervention) было продемонстрировано положительное влияние препарата на процессы костного ремоделиро-вания у 1649 женщин c подтвержденным постменопаузальным ОП. Уже через 3 мес лечения стронция ранелатом было отмечено достоверное повышение уровня костно-специфической щелочной фосфатазы, свидетельствующее о стимуляции костеобра-зования, и снижение уровня С-телопептида коллагена 1-го типа — маркера резорбции. После 5 лет лечения стронция ранелатом по результатам гистоморфометрического анализа биопсийного материала был подтвержден стимулирующий эффект препарата в отношении костеобразования (увеличение остеобластических поверхностей на 38% и повышение скорости минерализации в трабекулярной и кортикальной костях на 8 и 11% соответственно в сравнении с плацебо) и подавляющее его влияние на резорбцию (снижение числа эндосталь-ных эрозированных поверхностей, трабе-кулярных остеокластических поверхностей и общего количества остеокластов) [9].

В России в 2016 г. был зарегистрирован новый препарат-дженерик Строметта (стронция ранелат). При сравнительном анализе основных фармакокинетических параметров дженерического и оригинального препаратов стронция ранелата была продемонстрирована их биоэквивалентность: значения всех изученных показателей, характеризующих биодоступность (скорость и степень всасывания) действующего вещества из лекарственной формы, по

показателям максимальной пиковой концентрации препарата и площади под кривой достоверно не различались (p > 0,05). Переносимость обоих сравниваемых препаратов соответствовала профилю безопасности и переносимости лекарственного вещества [10].

Особое внимание было уделено безопасности использования препарата. Обладая доказанной эффективностью в отношении снижения риска переломов различной локализации, стронция ранелат может использоваться для лечения тяжелого ОП у женщин в постменопаузе и у мужчин в возрасте 50 лет и старше, не имеющих в анамнезе ишемической болезни сердца, неконтролируемой артериальной гипертонии, цереброваскулярных заболеваний и патологии периферических артерий, а также склонности к тромбозам и тром-боэмболиям. Традиционно оценка сердечно-сосудистых рисков проводится по шкале SCORE (Systematic COronary Risk Evaluation — систематическая оценка коронарного риска). Интересные данные получены в проспективном наблюдательном европейском когортном исследовании, включавшем 12 046 женщин, в течение 3 лет принимавших стронция ранелат [11]. За 32,0 ± 9,7 мес наблюдения было выявлено только 33 случая инфаркта миокарда, что соответствовало 1,3 на 1000 пациенто-лет. Таким образом, не было получено доказательств увеличения частоты неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов у пациентов, получавших стронция ранелат.

A.F. Donneau, J.Y. Reginster оценили результаты наблюдательных исследований и отметили, что применение стронция ра-нелата у больных ОП не было связано со значимым увеличением числа случаев инфаркта миокарда, а полученные данные по повышению смертности вследствие сердечно-сосудистых осложнений были спорными, что требует дополнительных исследований для их подтверждения [12]. Тот факт, что пациенты, которым назначался стронция ранелат, были старше и,

как следствие, имели более тяжелый ОП, более продолжительный период заболевания, а также больше сопутствующих заболеваний, в том числе ассоциированных с повышенным сердечно-сосудистым риском, авторы посчитали важным для клинической практики, так как в большинстве случаев инфаркт миокарда развивался у тех больных, которым стронция ранелат согласно новым рекомендациям Европейского агентства лекарственных средств не был бы назначен. Рекомендуемая схема приема стронция ранелата - ежедневно в дозировке 2 г (1 саше) через 2 ч после ужина. Стронция ранелат можно сочетать (но не принимать одномоментно) с препара-

тами кальция (1000 мг/сут) и витамина Б (400-800 МЕ/сут). У пожилых женщин и у больных с умеренным нарушением функции печени и почек коррекции дозы не требуется. Продолжительность применения препарата может достигать 10 лет.

Таким образом, стронция ранелат (Строметта) - препарат, регулирующий функцию клеток костной ткани и активность процессов костного ремоделирова-ния, - остается востребованным средством для лечения ОП, несмотря на имеющиеся ограничения к применению.

Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru

The Management of Patients with Osteoporosis: from Diagnosis to Therapy N.A. Shostak, N.G. Pravdyuk, and A.A. Muradyants

An important step in the diagnosis of osteoporosis is the exclusion of conditions accompanied by impaired bone metabolism and fractures. A distinctive feature of osteoporotic fractures is their development with minimal trauma (low-energy fractures). The choice of patients requiring active therapy is based on the presence of clinical risk factors, bone mineral density according to densitometry and 10-year absolute risk of fractures according to FRAX. The choice of anti-osteoporotic drug depends on its efficacy in preventing new fractures within 3—5 years. Strontium ranelate is a highly effective drug for the treatment of postmenopausal osteoporosis with a unique ability to simultaneously stimulate bone formation and slow down bone resorption.

Key words: osteoporosis, low-energy fractures, dual-energy X-ray absorptiometry, FRAX, anti-osteoporotic therapy, strontium ranelate.