CC BY
256
МЕДИКАМЕНТОЗНЫЕ МЕТОДЫ КОРРЕКЦИИ ПОЧЕЧНОЙ ОСТЕОДИСТРОФИИ
Л. в. егшатян1, л. я. рожинская
1 кандидат медицинских наук, младший научный сотрудник ФГБУ «Государственный научно-исследовательский центр
профилактической медицины» Минздрава Российской Федерации;
2 доктор медицинских наук, профессор, заведующая отделением нейроэндокринологии и остеопатий ФГБУ
Эндокринологический научный центр Минздрава Российской Федерации
В статье представлен обзор литературы, обобщающий данные об эффектах медикаментозной терапии на различные показатели почечной остеодистрофии. По данным литературы, для коррекции почечной остеоди-строфии используются следующие группы препаратов: препараты, коррегирующие гиперфосфатемию (фос-фатбиндеры), препараты витамина D, бисфосфонаты и кальцимиметики. Проведены пилотные исследования по оценке эффективности терипаратида и деносумаба на показатели костного метаболизма при хронической болезни почек.
Ключевые слова: почечная остеодистрофия, гемодиализ, севеламер гидрохлорид, карбонат лантана, цина-калцет, кальцитриол, терипаратид, деносумаб.
введение
Почечная остеодистрофия (ПОД) — одно из основных и тяжелых поражений костной ткани, ассоциированное с хронической болезнью почек (ХБП). ПОД характеризуется сложным и многофакторным патогенезом и, в значительной степени, определяет снижение качества жизни и инвалидизацию пациентов с терминальной стадией ХБП. При ХБП встречаются гистологически разные формы ПОД, что диктует необходимость персонализированного подхода в лечении ПОД. В обзорной статье по патологиии костной системы у диализных пациентов мы подробно описали различные формы и классификацию ПОД [1].
ПОД развивается при снижении почечной функции (приблизительно при 50%-ом снижении СКФ [2]). Фактически у всех пациентов с прогрессирующей хронической болезнью почек диагностируется ПОД [3,4]. Основные проявления ПОД являются следствием нарушений метаболизма, минерализации и объема кости [5,6]; поэтому, методы лечения должны быть проанализированы относительно влияния на эти параметры и на осложнения ПОД — переломы костей. В настоящее время доступны три терапевтических группы для коррекции ПОД: фосфатбиндеры, препараты витамина Б или его аналоги и кальцимиметики. Также появились единичные исследования о влиянии тери-паратида на показатели костного обмена при ХБП.
Фосфатбиндеры
Фосфатбиндеры используются в клинической практике в течение последних 30 лет [7,8]. Фосфатбиндеры, содержащие алюминий, использовались в 1970-х 1980-х гг. Они оказались токсичными (могут вызывать нейротоксический эффект, микроцитарную анемию и остеомаляцию), были заменены на препараты, содержащие кальций в 1980-х гг. В начале 1990-х стали использовать фосфатбиндеры, не содержащие кальций и алюминий, так как были выявлены негативные эффекты кальций-содержащих фосфатбинде-ров [3,9-11].
Фосфатбиндеры, на основании алюминия
Эффекты препаратов на основании алюминия на метаболизм, минерализацию и объем костной ткани были оценены в трех исследованиях [12]:
1) поперечное-секционное исследование 120 гемодиа-лизных (ГД) пациентов, включая пациентов с и без окра-
шивания кости на алюминий ^ВА — степень отложения алюминия в костях по данным костной биопсии);
2) продольное исследование 8 ГД пациентов, у которых наблюдалось прогрессивное накопление алюминия в костях по данным биопсии костей через 11 и 16 мес.
3) продольное проспективное исследование 10 ГД пациентов, получивших дефероксамин в течение 9 — 12 мес. для нивелирования накопления алюминия в костях.
В поперечно-секционном исследовании у пациентов с более высоким SВA выявили более низкий метаболизм и объем кости, также различные степени дефекта минерализации. У 8 пациентов с развитием или увеличением SВA при второй биопсии выявлено подавление метаболизма, снижение объема кости и дефект минерализации. При повторной биопсии у пациентов, которые получали деферок-самин, выявлено уменьшение или отсутствие SВA. Метаболизм и объем кости увеличились, и отклонения минерализации улучшились.
Результаты этих независимых клинических исследований демонстрируют, что SВA связана не только с нарушенной минерализацией, но и с подавленным костным обменом. Удаление алюминия из кости с помощью дефероксамина приводит к улучшению минерализации и увеличению метаболизма кости [12]. Механизмы потери костной массы в значительной степени были связаны с непропорционально большим отрицательным эффектом алюминия на формирование, чем на резорбцию костной ткани. это объясняет тот факт, что у пациентов с ХБП и SВA наблюдается не только остеомаляция и адинамиче-ская костная болезнь (АКБ), но также снижение костной массы и остеопороз.
Несмотря на отрицательный эффект, в настоящее время не доказано, что кратковременное использование алюми-ний-содержащих фосфатбиндеров ассоциировано с развитием алюминиевой болезни кости или нейротоксичности. Поэтому при выраженной гиперфосфатемии кратковременное (в течение 4 недель) применение этих препаратов не противопоказано. Однако при назначении алюминий-со-держащих фосфатбиндеров следует исключить прием цитрата кальция, так как цитрат повышает абсорбцию алюминия из кишечника [13] и может ускорить развитие острой алюминиевой интоксикации.
! e-mail:lilit.egshatyan@yandex.ru
ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ
Фосфатбиндеры, на основании кальция
Фосфатбиндеры на основе кальция эффективно снижают уровень фосфора и паратиреоидного гормона (ПТГ), но при этом увеличивают риск гиперкальциемии, внескелет-ной кальцификации [14] и кальцифилаксии [15], так как 20—30% принятого кальция поступает в кровоток, также развития АКБ при подавлении уровня ПТГ
Кроме того, костная ткань при ПОД с низким обменом не способна усваивать кальций [16], что предрасполагает к внескелетной кальцификации. При сравнении ацетата с карбонатом кальция гиперкальциемия встречается реже при лечении ацетатом кальция [17].
Севеламер гидрохлорид и фосфатбиндеры, на основании кальция
Эффекты севеламера на костную ткань были изучены на моделях грызунов.
Mathew и соавт. [18] выявили, что лечение севеламером может увеличить формирование кости и уменьшение выраженности сосудистых кальцификаций на моделях крыс с метаболическим синдромом при ХБП и низким метаболизмом кости. Это ПТГ — независимый эффект.
К^ита1а и соавт. [19] выявили, что у крыс с аденин-ассоциированной ХБП и ПОД наблюдается улучшение гистологии костной ткани после лечения севеламером.
Эффекты севеламера и карбоната кальция на костную ткань были сравнены в проспективном, рандомизированном, открытом исследовании в течение 1 года у ГД пациентов [20]. Изменения в метаболизме, структуре и минерализации были оценены при помощи биопсии кости исходно и через 1 год на фоне терапии. Закончили исследование 68 пациентов (на фоне севеламера — 33; кальция — 35). Группы были сопоставимы по демографическим параметрам, исходно низкий метаболизм был у 59% пациентов. Уровни фосфора, кальция и ПТГ были скорректированы в обеих группах, хотя уровень кальция был ниже, а иПТГ выше в группе севеламера. Не было никаких достоверных изменений минерализации кости по сравнению с исходным ни в одной группе. Метаболизм, оцененный частотой активации, был ниже нормального в обеих группах исходно. Не было никаких достоверных изменений параметров метаболизма, за исключением значительного увеличения поверхности формирования кости на фоне терапии севеламера. Расстояние между трабекулами уменьшилось у 7 из 10 пациентов, которые получали севеламер. Уровень костной щелочной фосфатазы повысился значительно от исходного в группе севеламера, но не кальция.
Эти результаты были подтверждены в исследовании Raggi и соавт. [21] при помощи электроннолучевой томографии. Они показали, что у пациентов, получающих се-веламер, была большая плотность кости по сравнению с пациентами, которые получали кальций-содержащие препараты. Также при приеме севеламера реже встречалась кальцификация сосудов.
карбонат лантана и фосфатбиндеры, на основании кальция
Независимые исследования сравнили эффекты фосфат-биндеров, на основании кальция и карбоната лантана (КЛ) на костную ткань [22-25].
D'Haese и соавт. [22] изучили эффекты КЛ по сравнению с карбонатом кальция на ПОД у 98 диализных пациентов в течение 1 года. В группе карбоната кальция выявлено увеличение доли пациентов с низким метаболизмом кости
№ 2/2014 Остеопороз и остеопатии
— АКБ (исходно — 20%, через год — 30%), с высоким метаболизмом — гиперпаратиреоидная ПОД (исходно — 20%, через год — 23%). Дефект минерализации — остеомаляция исходно был у 3% и отсутствовал через 1 год, тогда как умеренно высокий метаболизм с дефектом минерализации (смешанная ПОД) исходно был у 57% и у 44% через 1 год. Напротив, в группе КЛ на фоне терапии выявлено снижение чрезмерно высокого метаболизма с 15% до 9% и низкого — с 36% до 18%. Выявлено увеличение нормального метаболизма с 6% до 15% и отсутствовал дефект минерализации через год лечения. Авторы отметили, что связанная с алюминием токсичность не была выявлена на фоне лечения КЛ.
Наг1ти1 и соавт. [24] провели открытое, рандомизированное, проспективное исследование с оценкой ПОД у диализных пациентов, получающих КЛ и стандартные фосфатбиндеры (98% основанные на кальции). Биопсия костной ткани исходно и через 1 год сделаны у 65, исходно и через 2 года у 57 пациентов. Во время терапии уровни фосфора были сопоставимы в группах, тогда как уровни кальция были выше, и иПТГ ниже при стандартной терапии. Метаболизм кости был низким исходно у 58% и у 35,5% через 1 год, объем кости был низким исходно у 28% и у 9,4% через 2 года в группе КЛ. Никаких существенных изменений в метаболизме и объеме кости не наблюдалось при стандартной терапии. В группе КЛ у 3-х пациентов выявлен дефект минерализации, у одного исходно была остеомаляция, у 2-х других развился через 2 года. Дефекты минерализации не наблюдались в группе стандартной терапии. Как через год, так и через 2 года было выявлено небольшое увеличение концентраций КЛ в костях; то есть, нет устойчивой связи лантана с костной тканью через 1 и 2 года.
В поперечно-секционном исследовании продолжительностью 4—5 лет с включением 11 пациентов оценили накопление КЛ в костях [25]. Оказалось, что концентрация лантана в костях выше по сравнению с пациентами, которые получили препарат до 2-х лет в других исследованиях, однако не было возможности прямого сравнения показателей. Гистология кости выявила отклонения, подобные тому, что бывает в случайной выборке пациентов при долгосрочном диализе. У 4 пациентов был низкий метаболизм, у 7 — высокий, дефекта минерализации не было. Если бы КЛ имел подобно алюминию эффект, то их можно было бы выявить через 4 — 5 лет, поскольку токсичность алюминия выявляется уже через 11 — 16 месяцев терапии [12]. Эти данные свидетельствуют, что терапия лантана в течение 5 лет не связана с отрицательным эффектом на кость.
Препараты витамина D
Выявлено, что пациенты с ПОД имеют дефицит каль-цитриола (1,25(ОН)2D) и часто кальцидиола (25(ОН^), однако важность дефицита кальцидиола была недооценена в лечении ПОД [24].
В интерпретации эффектов витамина D на костную ткань нужно отдельно рассматривать кальцидиол и кальци-триол. У пациентов с нормальным уровнем кальцитриола, но низким уровнем кальцидиола выявлены дефекты минерализации кости [26].
В большинстве исследований нет информации о статусе кальцидиола. Предполагалось, что дефицит кальци-диола редко возникает у пациентов с ХБП. Однако было проведено исследование, где показана высокая распространенность дефицита кальцидиола у диализных пациентов
[27]. Несмотря на это, очень часто игнорируется дефицит витамина D и не восполняется.
Ежедневный пероральный прием кальцитриола связан с частыми эпизодами гиперкальцемии и подавлением метаболизма кости при ХБП 3 — 5 ст. Пульс-терапия вызывает частые эпизоды гиперкальцемии или гиперфосфатемии. Нет никаких данных по эффектам парикальцитола или доксе-кальциферола на кости. Экспериментальные данные, однако, показывают, что эти два аналога и максакальцитол могут влиять на уровень ПТГ, не подавляя метаболизм кости.
Эффекты кальцитриола на костную ткань при ХБП 3 и 4 ст.
Рандомизированное, проспективное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование эффекта кальци-триола на кость проводилось у 16 пациентов с ХБП мягкого и умеренного течения (клиренс креатинина 20 — 59 мл/ минуты) [28]. Первая группа (n=8) принимала кальцитриол в дозе 0,25-0,5 мкг, вторая (n=8) — плацебо. Биопсия костей была выполнена исходно и через 12 месяцев на фоне лечения. Из 13 пациентов, закончивших исследование, исходно уровень кальцитриола был снижен у 7, а ПТГ повышен также у 7 пациентов. Высокообменная ПОД была у всех пациентов. Лечение кальцитриолом привело к значительному снижению фосфора и щелочной фосфатазы (ЩФ), уменьшению метаболизма кости; однако у 80% пациентов выявлено «сверхподавление» костного метаболизма, что обусловило переход в АКБ.
Эффект альфакальцидола на ПОД был изучен в двойном слепом, рандомизированном, проспективном, плацебо-кон-тролируемом исследовании, проводимом в 17 центрах Европы [29]. Были обследованы 176 пациентов с ХБП мягкого и умеренного течения (клиренс креатинина 15 — 50 мл/минуты) без клинических, биохимических и рентгенографических признаков костной патологии. Гистологически доказанная ПОД исходно была у 132 пациентов. Гистологические параметры были одинаковы у 89 пациентов из группы альфакальцидола и у 87 — плацебо. Альфакальцидол был рекомендован в дозе 0,25 — 1,0 мкг в день в течение 2 лет. В группе плацебо на фоне лечения уровни ЩФ и иПТГ увеличились на 13% и 126%, соответственно, в группе альфакальцидола достоверных изменений не было (р<0.01). Эпизоды гиперкальцемии диагностированы у 10 пациентов на фоне альфакальцидола и у 3 в группе плацебо. По данным повторной биопсии в группе альфакальцидола выявлено значительное улучшение костного метаболизма у 42%, но у 22% диагностирована АКБ, а в группе плацебо выявлено только ухудшение показателей костного метаболизма.
Частота АКБ в исследовании Hamdy и соавт. [29] была меньше, чем в исследовании Baker и соавт. [28]. Причинами этого несоответствия может быть то, что в исследовании Hamdy метаболизм оценивался качественно, тогда, как в исследовании Baker использовалась гистоморфоме-трия. Другое объяснение может быть в том, что потенциал альфакальцидола меньше, чем у кальцитриола. В исследовании Arenas и соавт. [30] показано, что уровни ПТГ значительно повысились при переходе с кальцитриола на альфакальцидол без изменения доз препарата у пациентов, находящихся на долгосрочном диализе.
Эффекты кальцитриола на костную ткань при ХБП 5 ст.
Эффект кальцитриола в дозе 0,5 — 3,5 мкг в день был оценен у 12 ГД пациентов [31,32]. Биопсия костей была
выполнена исходно и через 6 месяцев терапии. Исходно у всех выявлен высокий метаболизм и дефекты минерализации. ЩФ использовалась как лучший маркер предсказания гиперкальцемии. Когда уровень ЩФ приближался к нормальному диапазону, доза кальцитриола уменьшалась. Лечение кальцитриолом привело к уменьшению метаболизма, резорбции и формирования, также к сокращению остеоида и фиброза. Минерализация и показатели архитектоники кости улучшились.
Эффекты кальцитриола на костную ткань при различных режимах назначения
Ежедневный пероральный прием кальцитриола эффективен в отношении вторичного гиперпаратиреоза (ВГПТ) и дефектов минерализации, однако частые эпизоды гипер-кальцемии препятствует его широкому использованию.
Эффективность перорального пульса терапии (ППТ) по сравнению с внутривенным (в/в) введением препарата была изучена у 44 ГД пациентов [33]. Кальцитриол в/в получали 15, ППТ — 19, и в группе плацебо находились 10 пациентов. Дозы в/в и ППТ кальцитриола были сопоставимы: 1,5 — 4,0 мкг 3 раза в неделю. Уровень ПТГ уменьшился быстрее в группе ППТ по сравнению с группой в/в введения. Эпизоды гиперкальцемии чаще выявлялись при ППТ, тогда как в группе в/в введения у большинства пациентов наблюдались высокие уровни фосфора и фос-форно-кальциевого произведения. Вероятно, что лучший контроль уровня ПТГ в течение 9 месяцев ППТ привел к меньшему выведению фосфора из костей, но повышенной абсорбции кальция из пищеварительного тракта, тогда как более медленное снижение ПТГ при в/в введении, возможно, привело к большему выведению фосфора из костей. У 4-х из 15 пациентов при в\в введении и у 5-ти из 9 пациентов при ППТ наблюдалось улучшение гистологии костей со значительным уменьшением объема остеоида, количества остеобластов и остеокластов, фиброза и метаболизма, оцененного частотой активации. У остальных пациентов отсутствовали или были незначительные изменения (<10%). Никаких существенных изменений не было в группе плацебо. Высокая частота гиперкаль-цемии приводила к частым прерываниям ППТ. Данные исследования подтверждают, что в/в и ППТ эффективны в лечении ПОД у пациентов с ХБП 5 ст.; однако значимое улучшение наблюдалось только у < 25% пациентов, и необходим строгий контроль за показателями фосфорно-кальциевого обмена.
Goodman и соавт. [34] изучили эффекты интермити-рующей ППТ и интраперитонеального введения кальци-триола на гистологию костей у 14 детей с ХБП 5 ст. при тяжелом (n=11) или умеренном (n=3) течении ВГПТ, доказанного морфологически. Гистологическое улучшение через 1 год выявлено у 12 пациентов. Тяжелая форма ПОД разрешилась у 10 из 11 пациентов. Формирование кости уменьшилось у всех пациентов до нормального (n=6) или ниже нормального (n=6).
Несмотря на то, что уменьшение уровней ПТГ, ЩФ предполагает развитие АКБ, выявлено уменьшение формирования кости у некоторых пациентов, несмотря на постоянно высокие уровни ПТГ. Авторы предложили возможность непосредственного подавления большими дозами кальцитриола остеобластической активности у пациентов с ВГПТ. Однако также возможно, что циркулирующий ПТГ включает фрагмент ПТГ-7-84, который противодействуют эффектам ПТГ-1-84 на активность остеобластов [35,36].
ОБзОРЫ лИТЕРАТуРЫ
Эффекты аналогов витамина D на костную ткань
В исследованиях на крысах с экспериментально вызванной ХБП показано, что парикальцитол снижает уровень ПТГ без «сверхподавления» метаболизма костей [37]. Эффекты максакальцитола были оценены на моделях собак со сниженной почечной функцией [38]. Подверглись нефрэктомии 60 собак, которым дополнительно был назначен фосфат для повышения секреции ПТГ. Спустя 14 недель гиперфосфатной диеты, половина собак получала максакальцитол (3 раза в неделю) в течение 60 недель. Максакальцитол значительно уменьшил уровень ПТГ, однако наблюдались частые эпизоды гиперкальцемии и гиперфосфатемии. Максакальцитол полностью изменил неправильное формирование кости (остеоид, фиброз), улучшил минерализацию, но на метаболизм повлиял незначительно. Эти результаты свидетельствуют о том, что даже максакальцитол не предотвращает эпизоды гипер-кальцемии, гиперфосфатемии. Важен тот факт, что он не подавил метаболизм, следовательно, имеет более низкий риск развития АКБ.
Эффекты кальцимиметиков на костную ткань
Кальцимиметики (Цинакалцет, Мимпара) являются ал-лостерическими модуляторами кальций-чувствительного рецептора, взаимодействуют с его мембранным сегментом, тем самым повышая чувствительность рецепторов к кальцию, уменьшая синтез и секрецию ПТГ. Препараты себя хорошо порекомендовали в коррекции ВГПТ. Недавно появились данные о влиянии препарата на ПОД.
В двойном слепом, рандомизированном, проспективном, плацебо-контролируемом исследовании оценивали эффект цинакалцета на гистологию костной ткани и маркеры метаболизма у ГД пациентов с ПОД [39]. В исследование включены пациенты с ВГПТ, которые получали цина-калцет или плацебо с параллельным назначением витамина D и/или фосфатбиндеров. Биопсия кости выполнялась исходно и через 1 год лечения. Исходно высокий метаболизм был у 27 пациентов (16 — цинакалцет; 11 — плацебо), низкий у 2-х (1 — цинакалцет; 1 — плацебо), нормальный у 3-х (2 — цинакалцет; 1 — плацебо). В группе цинакалцета через 1 год лечения у большинства пациентов наблюдалось снижение параметров ремоделирования кости: частота активации, скорость костеобразования, площадь фиброза и площадь остеоидной ткани. АКБ выявлена у 3-х пациентов, у двух из них уровень иПТГ был <100 пг/мл. В группе плацебо параметры ремоделирования у пациента с АКБ нормализовались, снизились у 5 и увеличились у 5 пациентов. Исходно и в конце исследования средние значения параметров минерализации (время задержки минерализации, толщина остеоидной ткани и площадь остеоидной ткани) были нормальными в обеих группах. Изменения гистоморфометрических параметров, уровня костной ЩФ и Ы-телопептида коррелировали с уровнями ПТГ. Таким образом, сделан вывод, что лечение цинакалцетом снижает ПТГ, улучшает гистологию и уменьшает метаболизм кости у большинства пациентов с ВГПТ.
В многоцентровом, описательном несравнительном исследовании BONAFIDE оценивали гистоморфометри-ческие параметры ремоделирования кости у диализных пациентов с ПОД высоким костным обменом на фоне цинакалцета с или без сопутствующего назначения препаратов витамина D и/или фосфатбиндеров [40,41]. Через
№ 2/2014 Остеопороз и остеопатии
12 месяцев лечения цинакалцетом наблюдалось снижение гормонально-биохимических параметров фосфорно-кальциевого обмена (ПТГ, кальций, фосфор), средней скорости костеобразования (с 963,8 до 475,4 мкм2/мм2/день, р<0,0001). Влияние терапии на маркеры ремоделирова-ния костей было неустойчивым, но в целом указывало на умеренные благоприятные изменения показателей косте-образования и резорбции. Отмечено увеличение уровня костной ЩФ на 7%, снижение остеокальцина на 22%, сывороточного Ы-телопептида коллагена I типа на 14%, и устойчивой к тартрату кислой фосфатазы на 4%. Также выявлены изменения вторичных гистоморфометрических параметров кости (периметра остеобластов, остеокластов и эрозивной поверхности кости), уменьшение фиброза. АКБ выявлена у 2 пациентов (3%), что было связано с подавлением ПТГ.
Мы также оценили влияние цинакалцета на маркеры костного метаболизма у ГД пациентов с ВГПТ [42]. Через 6 месяцев терапии выявили снижение уровня СТх на 23,4% (р=0,044); ОК на 8,1% (р=0,209) относительно их исходного уровня. Наблюдалось повышение уровня ЩФ на 14%, хотя повышение статистически недостоверное (р=0,716).
Эффекты терипаратида на костную ткань
Терипаратид — это Ы-терминальный фрагмент (1-34 аминокислотные последовательности) паратиреоидного гормона человека, обладающий биологической активностью. Исследования по использованию терипаратида для лечения постменопаузального остеопороза проводились наиболее активно. В доступной нам литературе мы нашли только одно пилотное исследование терипаратида у ГД пациентов.
В открытое проспективное 6-месячное исследование включены 7 ГД пациентов с АКБ, подтвержденной гистологически или с уровнем ПТГ <100 пг/мл (медиана 22 пг/мл), с остеопенией проксимального отдела бедра и\ или поясничного отдела позвоночника и с гипо- или нор-мокальциемией [43]. 6 пациентов были после тотальной паратиреоидэктомии с аутотрансплантацией. Инъекции терипаратида в дозе 20 мкг проводились ежедневно в течение 6 месяцев. Все пациенты получали кальций-содер-жащие фосфатбиндеры и/или кальцитриол во избегание остеомаляции. На фоне терапии выявлено достоверное увеличение минеральной плотности в поясничном отделе (0,88±0,08 против 0,91±0,09 г/см(2), р<0,02), но не в шейке бедра (0,66±0,17 против 0,71±0,189 г/см(2), р=0,18). При назначении терипаратида у постменопаузальных женщин необходимо проведение мониторинга гиперкальциемии, особенно в первое время использования. Однако на фоне терапии у ГД пациентов не было эпизодов гиперкальце-мии. Серологические маркеры костного обмена (табл. 1), показатели кальцификации коронарных артерий через 6 месяцев достоверно не изменились.
Эффекты бисфосфонатов на костную ткань
Бисфосфонаты (БФ) подавляют резорбцию костной ткани и являются стандартной терапией постменопаузаль-ного остеопороза и остеолитического поражения костей. Однако у пациентов с ХБП и ПОД их назначение является дискутабельным. По некоторым авторам [44] БФ могут безопасно использоваться на всех стадиях ХБП, включая диализ и пересадку почки. Их нефротоксичность ассоциирована только со скоростью введения и высокой дозой, чего не наблюдалось при пероральном приеме. У ГД па-
Таблица 1
Показатели пациентов до и через 6 месяцев на фоне терапии терипаратидом
показатель Исходно медиана (±SD) Через 6 месяцев медиана (±SD) р
кальций мг/дл 8,8 (0,67) 8,68 (0,92) 0,61
фосфор мг/дл 5,52 (0,75) 4,23 (0,98) 0,04
25-(OH)-D3 нг/мл 22,0 (16,4) 33,0 (13,6) 0,6
1,25-(OH)2-D3 пг/мл 4,0 (5,0) 15,0 (7,7) 0,18
иПТГ пг/мл 22,0 (38,0) 23,8 (49,1) 0,39
Остеокальцин пг/мл 146,0 (126) 171,0 (225) 0,13
СТХ нг/мл 1,6 (0,88) 1,5 (1,14) 0,31
Костная ЩФ Ед/л 20,0 (31) 20,0 (14) 0,49
циентов рекомендуют введение во время сеанса ГД, и дозу препарата уменьшить на 50% уже при ХБП 4-5 ст. [44].
Назначение БФ рекомендуют некоторые авторы при эпизодах гиперкальцемии, для предотвращения потери минеральной плотности костей после почечной трансплантации, при низкой минеральной плотности костей и/ или кальцифилаксии и сосудистой кальцификации на фоне ХБП. Однако на фоне терапии может быть подавление костного метаболизма и развитие АКБ, в связи с чем, при подозрении на низкообменную форму ПОД, обязательна биопсия костной ткани перед началом терапии БФ [44].
Исследования на животных показывают, что БФ положительно влияют на высокообменную (гиперпаратирео-идную) ПОД [45]. Показано, что такие БФ, как клодронат, памидронат и ибандронат можно использовать у диализных пациентов. Пилотные исследования в клинической практике подтвердили положительный эффект препаратов на гиперпаратиреоидную ПОД, наблюдаемый на моделях животных [44].
В открытом проспективном исследовании оценили влияние ибандроната (2 мг 1 раз в месяц в течение 1 года) на ПОД у 11 ГД пациентов [46]. У всех пациентов исходно минеральная плотность поясничного отдела была <-1,0 по Т-критерию, а ПТГ в два раза выше верхней границы нормы. На фоне терапии ВМЭ достоверно увеличился с 88,9±31,7 мг/мл кальций гидроксиапатита до 93,5±35,4 мг/мл (р=0,032). Т-критерий повысился с -3,08±1,11 до -2,78±1,27 (р<0,01). Средний уровень ПТГ сначала увеличился, далее снизился к концу исследования на 7,99%, но недостоверно. Маркеры костного обмена снизились, уровни кальция и магния остались стабильными в пределах нормальных значений, уровни фосфора были вариабельными в течение всего периода. Доза кальцитриола увеличилась с 1,5 до 1,83 мкг в неделю. Таким образом, у пациентов с ПОД ибандронат повысил ВМЭ и уменьшил костный метаболизм.
Учитывая то, что БФ прочно связываются с костными структурами, длительно задерживаясь в них (10 лет и возможно больше), высвобождаясь с поверхности костного минерала из мест, омывающихся внеклеточной жидкостью, и могут менять скорость ремоделирования костной ткани подавляя резорбцию, они могут вызвать или усилить низкий метаболизм, особенно у пациентов с низким уровнем ПТГ или получающих терапию от ВГПТ.
В исследовании АтегН^ [47] тринадцать пациентов с ХБП 2-4 ст., с диагнозом остеопения или остеопороз получали БФ. У всех 13 пациентов на фоне терапии была диагностирована АКБ по данным биопсии трабекулярной
костной ткани. Одиннадцать биопсий показали уменьшение губчатой (трабекулярной) кости; 8 — уменьшение поверхности остеоида; 8 — уменьшение толщины остеоида и все 13 — низкую или низко-нормальную остеокласт/остеобласт поверхность. Оценка динамического формирования кости продемонстрировала уменьшенный или отсутствующий маркированный остеоид у всех 13 пациентов. Основанное на этих наблюдениях использование БФ при ХБП не может быть рекомендовано.
Учитывая неоднозначность данных, необходимы большие рандомизированные, плацебо-контролируемые исследования, прежде чем рекомендовать использование бисфосфонатов широко у пациентов с ХБП, особенно при отсутствии гистологически подтвержденной высокообменной ПОД [45].
Эффекты деносумаба на костную ткань
Деносумаб — полностью человеческое моноклональ-ное антитело (изотип иммуноглобулина IgG), которое подавляет конечное звено каскада взаимодействий (остеокла-стогенез) путем избирательного подавления связывания лиганда RANK с его рецептором [48]. Деносумаб не выводится почками, следовательно, при ХБП коррекция дозы не требуется [49].
Имеются лишь ограниченные данные по применению деносумаба у пациентов с ХБП. В основном все попытки назначения были приостановлены после однократного введения из-за выраженной гипокальцемии на фоне терапии (синдром «голодных» костей) [50-55].
Sylvie Dusilova Sulkova и соавт. [56] представили клинический случай лечения деносумабом у 30-летней ГД пациентки. Пациентка жаловалась на боли в пояснице. ВГПТ хорошо контролировался кальцитриолом (2005—2008 гг.) или парикальцитолом (5-15 мкг/нед с 2008г). По данным денситометрии от 2008 г. Т-критерий поясничного отдела позвоночника -3,9 и бедренной кости -3,6 SD. В 2008— 2011гг назначался алендронат без эффекта. Деносумаб (60 мг) впервые рекомендован в 2011 г., параллельно с витамином D и кальцием. После первой инъекции деносумаба исчезла боль в пояснице и больше не беспокоила.
На фоне терапии маркеры костного метаболизма значительно уменьшились. Уменьшение было резким вскоре после начала терапии, но в более поздний период наблюдалась нормализация (табл. 2).
Таблица 2
Маркеры костного метаболизма на фоне терапии деносумабом
Кальций Ммоль/л ПТГ Пмоль/л 25(OH)D Нмоль/л Остеокальцин Мкг/л СТх Мкг/л
Рефер. значения 2,15-2,51 1,6-6,9 >75 11-43 0,162-0,436
До 1-ой дозы 2,4 5,5 31,6 154,1 1,6
Через 2 мес. 2,25 30,5 Не опред. 1,9 0,256
До 2-ой дозы 2,45 13,6 30,7 10,5 0,179
До 3-ей дозы 2,68 5,0 113,0 26,3 0,297
До 4-ой дозы 2,63 7,0 60,8 33,9 0,724
Концентрация фосфата не превышала 1,8 ммоль/л. Наблюдались несколько эпизодов бессимптомной гипокаль-цемии с увеличением уровня ПТГ, что корректировалось назначением препаратов кальция и/или парикальцитола.
обзоры литературы
Внескелетной кальцификации не обнаружено. В 2010 г. по данным УЗИ была выявлена гиперплазия левой околощитовидной железы (0,07 мл), в 2013 г. — наблюдалось уменьшение ее объема (0,03 мл). По денситометрии от 2013 г. наблюдалось улучшение в поясничном отделе позвоночника до -2,8 и в бедренной кости до -2,9 SD.
Авторы, получив положительную динамику на фоне лечения и отсутствие клинически выраженной гипокаль-цемии, сделали вывод, что гипокальцемия не должна стать причиной, препятствующей назначению деносумаба у диализных пациентов.
заключение
Консервативная терапия костных проявлений ХБП в последние несколько десятилетий главным образом направлена на нормализацию метаболизма костной ткани. Риски сверхподавления костного метаболизма и вне-скелетной кальцификации стали оцениваться недавно. Фосфатбиндеры, не содержащие кальций, обладают наименьшим риском выраженного подавления костного обмена (Табл. 3), могут улучшить костный баланс и таким образом уменьшить риск внескелетной кальцификации. Препараты витамина Б улучшают минерализацию, но уменьшают метаболизм в разной степени. Объем кости уменьшается при использовании фосфатбиндеров на основании алюминия и может увеличиться при использовании фосфатбиндеров без кальция. Бисфосфонаты значительно уменьшают костный метаболизм, иногда до развития АКБ, но увеличивают объем кости. Данные по использованию терипаратида и деносумаба у ГД пациентов скудны и требуют дальнейшего исследования их эффекта при ПОД.
Таблица 3
Эффект препаратов разных групп на ПОД
Примечания: I — снижение, \ — повышение, •44 — чаще повышение, « — не влияет
summary
The article presents a literature review summarizing the contemporary data on the effects of drug therapy on various parameters of renal osteodystrophy: phosphate binders, vitamin D preparations, bisphosphonates, denosumab, and calci-mimetics. We discuss the results ofpilot study of the efficacy of
№ 2/2014 Остеопороз и остеопатии
teriparatide and denosumab on parameters of bone metabolism in patients with chronic kidney disease.
Keywords: renal osteodystrophy, hemodialysis, sevelamer hydrochloride, lanthanum carbonate, cinacalcet, calcitriol, teriparatide, denosumab.
ЛИТЕРАТУРА
1. Рожинская Л.Я., Егшатян Л.В. Патология костной системы при вторичном гиперпаратиреозе у пациентов с терминальной стадией хронической болезни почек на заместительной почечной терапии (гемодиализ). Журнал «Остеопороз и остеопатии». №1. С 21—25. 2010.
2. Malluche H, Ritz Е, Lange H, et al: Bone histology in incipient and advanced renal failure. Kidney Int 9 :355 -362, 1976.
3. London GM, Marty C, Marchais SJ, et al: Arterial calcifications and bone histomorphometry in end-stage renal disease. J Am Soc Nephrol 15 :1943 -1951, 2004.
4. Adragao T, Ferreira A, Frazao J, et al: Vascular calcifications and bone turnover in hemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant 21:292 , 2006.
5. Malluche HH, Monier-Faugere MC: Renal osteodystrophy: What's in a name? Presentation of a clinically useful new model to interpret bone histologic findings. Clin Neph 65 :235 -242, 2006.
6. Moe S, Drueke T, Cunningham J. et al. Definition, evaluation, and classification of renal osteodystrophy: A position statement from Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Kidney Int 69 :1945 -1953, 2006.
7. Malluche H, Monier-Faugere M: Hyperphosphatemia: Pharmacologic intervention. Yesterday, today, and tomorrow. Clin Nephrol 54 :309 -317, 2000.
8. Malluche HH, Monier-Faugere MC: Understanding and managing hyperphosphatemia in patients with chronic renal disease. Clin Nephrol 52 :267 -277, 1999.
9. Goodman WG, Goldin J, Kuizon BD, et al: Coronary-artery calcification in young adults with end-stage renal disease who are undergoing dialysis. N Engl J Med 342 :1478 -1483, 2000.
10. Malluche HH, Monier-Faugere MC: Risk of adynamic bone disease in dialyzed patients. Kidney Int Suppl 38 :S62 -S67, 1992.
11. Chertow G, Burke S, Raggi P: Sevelamer attenuates the progression of coronary and aortic calcification in hemodialysis patients. Kidney Int 62 :245 -252, 2002.
12. Faugere M, Arnala I, Ritz E, Malluche HH: Loss of bone resulting from accumulation of aluminum in bone of patients undergoing dialysis. J Lab Clin Med 107 :481 -487, 1986.
13. Coburn J, Mischel M., Goodman W: Calcium citrate markedly enhances aluminum absorption from aluminum hydroxide. Am J Kidney Dis 17: 708-711, 1991.
14. Hruska, K, Teitelbaum SL. Renal osteodystrophy. N Engl J Med. 1995; 333(3):166-74
15. Zacharias JM, Fontaine B, Fine A. Calcium use increases risk of calciphylaxis: a case-control study. Perit Dial Int.19:248-252, 1999
16. Fukagawa M, Kazama JJ, Kurokawa K. Renal osteodystrophy and secondary hyperparathyroidism. Nephrol Dial Transplant. 17 (10): 2-5, 2002
17. Conklin, BR, and Bourne HR. Homeostatic signals. Marriage of the flytrap and the serpent. Nature 367: 22-22, 1994
18. Mathew S, Lund R, Strebeck F, et al: Reversal of the adynamic bone disorder and decreased vascular calcification in chronic kidney disease by sevelamer carbonate therapy. J Am Soc Neph 18:122 -130, 2007.
19. Katsumata K, Kusano K, Hirata M, et al: Sevelamer hydrochloride prevents ectopic calcification and renal
Препараты метаболизм Минерализация объем
Алюминий-содержащие фосфатбиндеры 4 4 1
Кальций-содержащие фосфатбиндеры 4 ^
Севеламер гидрохлорид Î
Карбонат лантана Т Î
Кальцитриол, в/в 4 Т
Кальцитриол, ППТ 4 Т
Парикальцитол ? ? ?
Доксеркальциферол ? ? ?
Максакальцитол ^ Т
Цинакалцет 4
Бисфосфонаты 4 Î
Терипаратид ^ ?
Деносумаб 4 ?
osteodystrophy in chronic renal failure rats. Kidney Int 64 :441 -450, 2003.
20. Ferreira A, Frazao J, Faugere M, et al: Effects of sevelamer hydrochloride and calcium carbonate on bone mineralisation and turnover in haemodialysis patients: A one-year randomised, open-label bone biopsy study [Abstract]. Nephrol Dial Transplant 21 :293, 2006.
21. Raggi P, James G, Burke SK, et al: Decrease in thoracic vertebral bone attenuation with calcium-based phosphate binders in hemodialysis. J Bone Miner Res 20 :764 -772, 2005.
22. D'Haese PC, Spasovski GB, Sikole A, et al: A multicenter study on the effects of lanthanum carbonate (Fosrenol) and calcium carbonate on renal bone disease in dialysis patients. Kidney Int Suppl S73 -S78, 2003.
23. Malluche H, Faugere, M-C, Wang G, Finn WF: Lanthanum carbonate and bone: No adverse effects observed after 1 year of treatment in a randomized, comparator-controlled trial [Abstract]. J Am Soc Nephrol 15 :271, 2004.
24. Hartmut H. Malluche, Hanna Mawad. Effects of Treatment of Renal Osteodystrophy on Bone Histology. Clin J Am Soc Nephrol. 3(3): 157-163. 2008.
25. Malluche H, Faugere, M-C, Wang G: No evidence of osteomalacia in dialysis patients treated with lanthanum carbonate up to 5 years [Abstract]. J Am Soc Nephrol 15 :270A, 2004.
26. Malluche H, Goldstein D, Massry S: osteomalacia and hyperparathyroid bone disease in patients with nephrotic syndrome. J Clin Invest 63 :494 -500, 1979.
27. Gonzalez EA, Sachdeva A, Oliver DA: Vitamin D insufficiency and deficiency in chronic kidney disease: A single center observational study. Am J Nephrol 24: 503 -510, 2004.
28. Baker LR, Abrams L, Roe CJ, et al: 1,25(OH)2D3 administration in moderate renal failure: A prospective doubleblind trial. Kid Int 35:661-669, 1989
29. Hamdy NA, Kanis JA, Beneton MN, et al: Effect of alfacalcidol on natural course of renal bone disease in mild to moderate renal failure. BMJ 310: 358 -363, 1995.
30. Arenas M, Muray S, Amoedo M, et al: A long-term comparative study of calcitriol versus alphacalcidol in patients with secondary hyperparathyroidism on hemodialysis. Nefr 26: 226 -233, 2006
31. Goldstein D, Malluche H, Massry S: Long-term effects of 1,25(OH)2D3 on clinical and biochemical derangements of divalent ions in dialysis patients. Contrib Nephrol 18:42 -54, 1980.
32. Malluche H, Goldstein D, Massry S: Effects of 6 months therapy with 1,25 (OH)2D3 on bone disease of dialysis patients. Contrib Nephrol 18 :98 -104, 1980.
33. Monier-Faugere MC, Malluche HH: Calcitriol pulse therapy in patients with end-stage renal failure. Curr Opin Nephrol Hypertens 3: 615 -619, 1994.
34. Goodman W, Ramirez J, Belin T, et al: Development of adynamic bone in patients with secondary hyperparathyroidism after intermittent calcitriol therapy. Kid Int 46: 1160 -1166, 1994.
35. Nguyen-Yamamoto L, Rousseau L, Brossard JH, et al: Synthetic carboxyl-terminal fragments of parathyroid hormone (PTH) decrease ionized calcium concentration in rats by acting on a receptor different from the pth/pth-related peptide receptor. Endocr. 142: 1386 -1392, 2001.
36. Langub MC, Monier-Faugere MC, et al: Administration of PTH-(7-84) antagonizes the effects of PTH-(1-84) on bone in rats with moderate renal failure. Endocrinology 144: 1135 -1138, 2003.
37. Slatopolsky E, Cozzolino M, Lu Y, et al: Efficacy of 19-Nor-1,25-(OH)2D2 in the prevention and treatment of
hyperparathyroid bone disease in experimental uremia. Kid Int 63: 2020 -27, 2003
38. Monier-Faugere M, Geng Z, Friedler R, et al: 22-Oxacalcitriol suppresses secondary hyperparathyroidism without inducing low bone turnover in dogs with renal failure. Kidney Int 55: 821 -832, 1999.
39. Malluche H, Monier-Faugere M, Wang G, et al. An assessment of cinacalcet HCl effects on bone histology in dialysis patients with secondary hyperparathyroidism. Clin Neph. 69:269-278, 2008
40. Behets G et al. Poster at ISN Nexus, Copenhagen, Denmark; September 20-23, 2012
41. Spasovski G et al. Poster at ISN Nexus, Copenhagen, Denmark; September 20-23, 2012
42. Рожинская Л.Я, Егшатян Л.В. Влияние цинакальце-та (мимпары) на почечную остеодистрофию у пациентов, находящихся на программном гемодиализе Остеопороз и остеопатии, №1, стр. 29-33, 2014.
43. Cejka D, Kodras K, Bader T. Treatment ofhaemodialysis-associated adynamic bone disease with Teriparatide (PTH 1-34): a pilot study. Kidney Blood Press Res. 24;33(3):221-226, 2010
44. Torregrosa JV, Ramos AM. Use of bisphosphonates in chronic kidney disease. Nefrologia. 30(3):288-96. 2010.
45. Bergner R. J. Bisphosphonate therapy in renal osteodystrophy-a review. Neph/ 26(3):450-5. 2013
46. Bergner R, Henrich D, Hoffmann M, et al. J Nephrol. Treatment of reduced bone density with ibandronate in dialysis patients. 21(4):510-6. 2008
47. Amerling R, Harbord N, Pullman J. Bisphosphonate use in chronic kidney disease: association with adynamic bone disease in a bone histology series. Blood Purif. 29(3):293-9. Epub 2010.
48. Charopoulos I. et al. Expert Opin. Drug Saf. 10(2): 205_217, 2011
49. Block GA, Bone HG, Fang L et al: A single-dose study of denosumab in patients with various degrees of renal impairment. J Bone Miner Res. 27: 1471-1479. 2012;
50. McCormick BB, Davis J, Burns KD: Severe hypocalcemia following denosumab injection in a hemodialysis patient. Am J Kidney Dis; 60: 626-628. 2012
51. Torregrosa JV: Dramatic increase in parathyroid hormone and hypocalcemia after denosumab in a kidney transplanted patient. Clin Kidney J; 6: 122, 2013
52. Ivanov P, Khedr M: Prolonged hypocalcemia following a single dose of 60 ug denosumab in two patients with CKD4/5 on cinacalcet treatment for tertiary hyperparathyroidism. Clin Kid J 2013
53. ungprasert o, Cheungpasitporn w, Srivali N, et al: Life-threatening hypocalcemia associated with denosumab in a patient with moderate renal insufficiency. Am J Emergency Med; 31: 7561-7562, 2013.
54. Talreja DB: Severe hypocalcemia following a single injection of denosumab in a patient with renal impairment. J Drug Assessment; 1: 33-36. 2012
55. Agarwal M, Csongradi E, Koch AC: Severe symptomatic hypocalcemia after denosumab administration in an end-stage renal disease patient on peritoneal dialysis with controlled secondary hyperparathyroidism. British J Med Medical Research; 3: 1398-1406. 2013
56. Sylvie Dusilova Sulkova, Jiri Horacek, Roman Safranek. Denosumab associated with bone density increase and clinical improvement in a long-term hemodialysis patient. Case report and review of the literature. Acta Medica (Hradec Kralove). 57(1):30-3. 2014
