CC BY
109
УДК 602.44
А. А. Ольхов, А. Л. Иорданский, С. В. Власов, Р. Ю. Косенко,
Ю. С. Симонова, Г. Е. Заиков, А. Ф. Яруллин
МАТРИЦЫ КОНТРОЛИРУЕМОГО ВЫСВОБОЖДЕНИЯ ФУРАЦИЛИНА НА ОСНОВЕ ПЛЕНОК
ПОЛИГИДРОКСИБУТИРАТА, МОДИФИЦИРОВАННОГО ШУНГИТОМ
Ключевые слова: фурацилин, полигидроксибутират, контролируемое высвобождение.
С целью создания биоразлагаемых полимерных материалов для доставки лекарственных веществ тройная система ПГБ-шунгит-фурацилин оказалась весьма перспективной: с ростом содержания шунгита 0-5% происходит уменьшение значений скорости высвобождения ЛВ из композитов в 10 раз. В трехкомпонентных пленках повышение содержания фурацилина в отсутствии шунгита повышает прочность в 1,5 раза; увеличение содержания шунгита в отсутствии фурацилина повышает прочность в 2,5 раза. Предполагаемое нами образование ассоциатов ПГБ-фурацилин-шунгит приводит к значительному увеличению прочности композиционных пленок (в 2-3 раза) по сравнению с исходными и двух - компонентными пленками.
Keywords: furatcilinum, polyhydroxybutyrate, controlled release.
In order to create a biodegradable polymeric materials for drug delivery a triple system -PHB-shungite furatcilinum proved to be very promising: with increasing content of 0-5% shungite decreases the values of release rate of drug substance from composites in 10 times. In the three-component films of elevated levels offuracilinum in the absence of shungite increases the strength by 1.5 times; increase the content of shungite in the absence of furacilinum increases the strength by 2.5 times. The expected associates PHB-furatsilin-shungite leads to a significant increase of the strength of composite films (2-3 times) in comparison with baseline and two - component films.
Введение
В последние десятилетие появилось значительное число работ, посвященных количественному
описанию процессов высвобождения
низкомолекулярных лекарственных веществ из полимерных матриц. Одной из важнейших проблем современной медицины является создание новых методов лечения, основанных на целенаправленном локальном введении лекарственных препаратов в определенное место с заданной скоростью. Основным требованием, предъявляемым к носителю активного вещества, является его деструкция и постепенный вывод из организма. [1,2]
Лекарственные формы (или вещества - ЛВ) с контролируемым высвобождением ( лекарственные формы с управляемым высвобождением, лекарственные формы с программируемым высвобождением) - группа
лекарственных форм с модифицированным высвобождением, характеризуемых удлинением времени поступления ЛВ в биофазу и его высвобождением, соответствующем реальной потребности организма.
Решение проблемы контролируемого высвобождения ЛВ позволит конструировать полимерную матрицу различной степени сложности, задавая тем самым программируемую скорость выделения лекарства в окружающую биологическую среду. Регулирование транспортных процессов в полимерах с учетом их
морфологических особенностей является одной из актуальных проблем физикохимии полимеров. Исследование взаимодействия полимерных
материалов с водой важно по многим причинам, но главными остаются две: это взаимодействие,
которое играет важную роль в процессах,
обеспечивающих жизнедеятельность человека. Оно
влияет на эксплуатационные свойства полимерных материалов.
Механизм адресной доставки ЛВ включает диффузионный процесс его высвобождения из полимерной системы, поэтому исследование взаимодифузии и структуры композита с
транспортными характеристиками ЛВ является необходимым условием создания новых
лекартсвенных средств. [3] . Известно, что на диффузионные свойства полимерных пленок
оказывает существенное влияние морфология и кристалличность компонентов, образующих
композит. Кроме того, при формировании композита очень важна природа наполнителя, меняющего не только структуру самой полимерной матрицы.
Целью настоящей работы являлось
изучение влияния мелкодисперсного шунгита на структуру, механические свойства и кинетику высвобождения лекарственного препарата-
фурацилина из пленок полигидроксибутирата.
Экспериментальная часть
В качестве полимерной матрицы в работе использовали полигидроксибутират (ПГБ) -
биоразлагаемый полимер. Благодаря этим свойствам ПГБ применяется в качестве упаковки, для биомедицинского назначения,
саморассасывающихся волокон и пленок и др.
Основные свойства ПГБ: температура
плавления 173-180 оС, температура начала термодеструкции 150 оС, степень кристалличности 65 - 80%, молекулярная масса 104 - 106 г/моль, предел прочности при растяжении 40 МПа, модуль упругости 3,5 ГПа, удлинение при разрыве 6 - 8%.
Основным недостатком изделий из ПГБ является низкое относительное удлинение за счет
высокой кристалличности и образования крупных сферолитов.
Введение в ПГБ, например,
мелкодисперсных минеральных частиц наполнителя может уменьшить хрупкость за счет образования мелкокристаллической структуры полимера.
В качестве лекарственного препарата в работе использовали антибактериальное средство -фурацилин (ЛВ). Наполнитель - тонкодисперсный шунгит ТУ 2169-001-5773937- природное образование, на 30% состоящее из углерода и 70% силикатов, Загожинского месторождения [4].
Нельзя не отметить высокую вероятность присутствия в шунгитовом углероде заметных количеств фуллеренов, их химических производных и молекулярных комплексов, которые в том числе могут играть роль структурных пластификаторов.
В работе исследовали пленочный препарат матричного типа, который можно использовать наружно при непосредственном наложении на рану или внутренне, например, при вшивании в ткань [5]. Пленка изготавливали следующим образом Порошок ПГБ заливали хлороформом (500
- 600 мг ПГБ на 15-20 мл СНС13) и перемешивали на магнитной мешалке до образования однородной массы ( ~ 10 мин). Затем раствор доводили до кипения и при работающей мешалке вносили фурацилин, а за ним - шунгит, перемешивали еще 10 мин. ). Горячий раствор фильтровали через два слоя капрона и выливали в чашку Петри Б = 9 см, которую помещали в термошкаф при температуре 250С, плотно прикрывали второй чашкой Петри и высушивали до постоянного веса.
Для всех образцов определяли содержание фурацилина, высвобождение фурацилина в воду, плотность образцов, физико-механические
характеристики по соответствующим ГОСТам, ТУ и лабораторным методикам [6].
Результаты эксперимента и обсуждения На рис. 1 показана типичная зависимость величины высвобождения (ОД»/М0 фурацилина от времени при различном содержании шунгита. Из него следует, что все значения десорбции монотонно возрастают со временем высвобождения.
1.0
0.0
О 50 100 150 200 250 300 350
t.min
Рис. 1 - Кинетические кривые высвобождения лекарственного средства из пленок ПГБ при концентрации фурацилина 3 %
Как видно из рисунка, шунгит оказывает заметное влияние на скорость диффузии ЛВ и, следовательно, на его скорость высвобождения. С ростом содержания шунгита происходит значительное падение коэффициентов диффузии, то есть уменьшение скорости выделения лекарственного вещества. Этот эффект может быть связан с иммобилизацией (взаимодействием) молекулы ЛВ с поверхностью шунгита ( с кислородными группами 81-02). Дополнительно можно ожидать, что непроницаемые частицы шунгита представляют барьер для диффузии ЛВ, и, следовательно, скорость транспорта в композите снижается.
На рис. 2а, б изображена зависимость плотности пленок ПГБ от содержания шунгита в отсутствии фурацилина для одностадийных и двухстадийных пленок.
Шунгит, %
Рис. 2а - Зависимость плотности пленок ПГБ от содержания шунгита без фурацилина
Из рисунка видно, что с ростом содержания шунгита происходит прямо пропорциональное увеличение плотности пленок. Возрастание
плотности композиционных пленок обусловлено увеличением в их концентрации более плотного наполнителя.
Шунгит, %
Рис. 2б - Зависимость плотности пленок ПГБ от содержания шунгита при 5 % фурацилина
На рис. 2б Представлена зависимость
плотности пленок ПГБ от содержания шунгита при 5 % фурацилина. Из рисунка видно , что с увеличением содержания шунгита , плотность уменьшается. Снижение плотности можно объяснить синергическим эффектом, возникающим в результате взаимного влияния шунгита и
фурацилина. Данное разрыхление можно объяснить образованием крупных ассоциатов фурацилин-шунгит. Ассоциаты могут возникать за счет адсорбции молекул фурацилина на частицах шунгита, имеющих активную поверхность, в растворителе при формировании композиционных пленок. Ассоциаты могут препятствовать кристаллизации ПГБ и тем самым увеличивать количество разрыхленной аморфной фазы полимера.
При условии постоянства доли шунгита в композитах с увеличением содержания фурацилина плотность меняется подобно кривой на рис. 2б.
Так при введении уже 0,5 % фурацилина происходит уменьшение плотности композиции на 1 %, а затем при дальнейшем увеличении
содержание фурацилина до 5 % плотность пленок снижается на 3 - 4 %. Уменьшение плотности обусловлено, вероятно, разрыхлением структуры ПГБ и образованием ассоциатов фурацилин-шунгит, которые, увеличивая количество аморфной фазы, создают дополнительный свободный объем в полимере - матрице.
Одной из поставленных в работе целей было установление влияния содержания шунгита и фурацилина на прочностные характеристики композиционных пленок. Прочность возрастает от минимального значения 1,71 МПа в отсутствии шунгита до 2,5 МПа, т.е. увеличивается в 1,5 раза. Увеличение прочности, вероятно, обусловлено образованием водородных связей между фурановыми группами ЛВ и ОН- группами ПГБ. Более подробно механизм образования ассоциатов будет изложен далее. У пленок ПГБ увеличение прочности с увеличением содержания шунгита более, чем в 2 раза, что также объясняется образованием мелкокристаллической структуры пленок на стадии приготовления. Как уже отмечалось выше, дополнительное упрочнение также идет за счет образования ассоциатов ПГБ-фурацилин-шунгит.
Присутствие шунгита в композиции приводит к упрочнению пленок ПГБ (рис. 3).
На рис. 3 представлена зависимость
прочности пленок ПГБ от содержания шунгита.
3,5
□ 1 2 3 4 5
Содержание шунгита, %
Рис. 3 - Зависимость прочности пленок ПГБ от содержания шунгита без фурацилина
Увеличение прочности пленок с увеличением содержания шунгита происходит в 2,5 раза. По-видимому, на стадии приготовления пленок шунгит образует более совершенную гетерогенную мелкокристаллическую структуру. Шунгит, являясь центром зародышеобразования, создает множество центров кристаллизации, тем самым, делая структуру пленок более упорядоченной, что способствует повышению прочности. [7]
Рассматривая совместно рис. 3 и 4 можно предположить следующие изменения структуры композита при воздействии на ПГБ шунгита и ЛВ:
По-видимому, в композитах ПГБ- шунгит-фурацилин образуются сложные ассоциаты, то есть, образование водородных связей между кислородсодержащими группами фурацилина и подобными группами ПГБ. В результате образующиеся связи выступают в роли сшивок, локализующихся в аморфных областях полимерной матрицы. Наличие таких сшивок должно приводить к увеличению прочности композиционных пленок. По нашим предположениям, сначала молекулы фурацилина образуют водородные связи с концевыми ОН-группами, а затем адсорбируются другим концом на поверхности шунгита.
Рост числа сшивок не происходит прямо пропорционально, т.к. существует ограничение по количеству концевых групп ПГБ. Данное предположение подтверждено с помощью методов ИК-микроскопии, ДСК и ЭПР.
Заключение
Таким образом, в результате проведенной работы было установлено следующее:
1. С целью создания биоразлагаемых полимерных материалов для доставки лекарственных веществ тройная система ПГБ-шунгит-фурацилин оказалась весьма перспективной.
2. С ростом содержания шунгита 0-5% происходит уменьшение значений скорости высвобождения ЛВ из композитов в 10 раз. То есть шунгит оказывает пролонгированное действие на кинетику высвобождения фурацилина.
3. В трехкомпонентных пленках повышение содержания фурацилина в отсутствии шунгита повышает прочность в 1,5 раза; увеличение содержания шунгита в отсутствии фурацилина повышает прочность в 2,5 раза.
4. Предполагаемое нами образование
ассоциатов ПГБ-фурацилин-шунгит приводит к значительному увеличению прочности
композиционных пленок (в 2-3 раза) по сравнению с исходными и двух - компонентными пленками.
Литературы
1. Платэ, Н. А. Физиологически активные полимеры / Н. А. Платэ, А. Е. Васильев. - М.: Химия, 1986.
2. Фельдштейн, М. М. A stracture-property relationship and quantitative approach to the development of universal transdermal drug delivery system / М. М. Фельдштейн, Н. Н.Платэ In: «Nuclear, Biological, and Chemical Risks» (Eds. Sohn T. and Voicu V.A), Kluver Academic Publ. Dordrecht - Boston - London. - V.25. - 1999. - Р.441-458.
3. Zaikov G. E., Iordanskii A. L., and Markin V. S. // Diffusion of Electrolytes in Polymers. Ser. New Concepts in Polymer Science.VSP Science Press. Utrecht - Tokyo Japan. - 19SS.
- P. 321.
4. Роджерс, К. Растворимость и диффузия. В сб. "Проблемы физики и химии твердого состояния органических веществ". (Пер. с англ.) - М.: Мир, 19б8. -С. 229-32S.
5. Koros, W. J. Barrier Polymers and Structures / W. J. Koros // Ed. ACS Symposium. - series 423. -Washington, DC.: Am. Chem. Soc. - 1990.
6. Симонова, Ю. С. Магистерская диссертация. Москва. МИТХТ. 2008. Рег. № 60, 82 с.
7. Кулезнев, В. Н. Химия и физика полимеров: Учеб. для хим.-тенол. вузов / В. Н. Кулезнев, В. А. Шершенев..-М.: Высш. шк., 1988. - 312 с.
© А. А. Ольхов - ст. науч. сотр. МИТХТ им. М. В. Ломоносова; А. Л. Иорданский - д-р хим. наук, проф. ИХФ им. Н. Н. Семенова РАН; С. В. Власов - сотр. МИТХТ им. М. В. Ломоносова; Р. Ю. Косенко - сотр. ИХФ им. Н. Н. Семенова РАН; Ю. С. Симонова - сотр. МИТХТ им. М. В. Ломоносова; Г. Е. Заиков - д-р хим. наук, проф. Института биохимической физики РАН, chembio@sky.chph.ras.ru; А. Ф. Яруллин - асс. каф. технологии пластических масс КНИТУ.
