CC BY
129
Румянцев В.А.1, Жигулина В.В.2 ©
'Доктор медицинских наук, профессор, кафедра пародонтологии;
2кандидат биологических наук, старший преподаватель, кафедра биохимии с курсом
клинической лабораторной диагностики,
ФПДО Тверская государственная медицинская академия
МАТРИКСНЫЕ МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗЫ, ИХ РОЛЬ В РАЗВИТИИ ПАРОДОНТИТА
Аннотация
Рассмотрены основные характеристики матриксных металлопротеиназ (ММП), их роль в развитии и поддержании воспаления при пародонтите, перспективы использования в клинической диагностике пародонта.
Ключевые слова: матрикс, матриксные металлопротеиназы, заболевания пародонта.
Keywords: matrix, matrix metalloproteinases, periodontal disease.
Воспалительные заболевания пародонта распространены достаточно широко. В России заболеваемость взрослого населения различными формами заболеваний пародонта составляет около 96%. Обнаружена тесная связь между заболеваниями пародонта и соматическими заболеваниями, которые достоверно сочетаются с поражением тканей пародонта. Изучение патоморфологических и патофизиологических механизмов этой связи необходимо для разработки новых подходов к диагностике и лечению [1].
При оценке состояния тканей пародонта отмечают гигиеническое состояние полости рта, интенсивность и распространенность воспалительной реакции, измеряют глубину пародонтальных карманов, убыль зубодесневого прикрепления, определяют подвижность зубов, проводят количественную и качественную оценку десневой жидкости [2].
Основными факторами развития заболеваний пародонта считаются: нарушение микробиоценоза в полости рта; нейрорегуляторные нарушения; изменения гемодинамики, метаболизма соединительной ткани, минерального обмена; дефицит витаминов;
нерациональное питание; травмирующие аномалии прикуса; курение; чрезмерное потребление алкоголя [2].
Ряд исследователей [3] считают, что одним из главных факторов, способствующих развитию и поддержанию воспалительного процесса при пародонтите, является высокий уровень микроорганизмов (условно-патогенных и патогенных). Полагают, что патологические изменения в пародонте возникают при возрастании микробной атаки, вызванной скоплением микроорганизмов (происходит образование биопленки). В основном это спирохеты, подвижные формы кокков, в основном - анаэробные, которые активно размножаются только в глубоких слоях, лишенных кислорода. Снижение специфических и неспецифических механизмов местной и общей защиты практически всегда связано с повышенной активностью микробных скоплений, ведущих к развитию клинически выраженной воспалительной реакции.
Особую роль в развитии и поддержании хронического воспаления играют матриксные металлопротеиназы (ММР) - это Zn2+ и Ca2+- зависимые эндопептидазы - ферменты катаболизма большинства белков внеклеточного матрикса на различных этапах воспалительного процесса. В последние несколько лет к ним проявляют особый интерес ученые для понимания особенностей течения заболеваний пародонта и разработки новых методов их лечения. ММР наряду с другими внеклеточными протеиназами способны осуществлять такие процессы как коагуляция, реализация иммунного ответа, физиологическая перестройка тканей. Они секретируются различными клетками: нейтрофилы, фибробласты, эпителиоциты, макрофаги, гладкомышечные клетки эндотелия сосудов, остеобласты и др. Одна и та же клетка может синтезировать разные ММР [4].
Из клетки ММР секретируются в виде неактивных ферментов - про-ММР. В неактивном состоянии они содержат неспаренные цистеиновые сульфгидрильные группы у С-конца
© Румянцев В.А., Жигулина В.В., 2014 г.
пропептида. В результате активации происходит отщепление пропептида. Активаторами ММР могут выступать протеаза плазмы крови - плазмин, активаторы плазминогена - урокиназа, тканевый активатор плазминогена, катепсин-9, хемотрипсиноподобные ферменты. Каскад реакций отщепления пропептида от предшественников ММР также поддерживается за счет самих активированных ММР. Так, ММР1 может активировать про-ММР7, а ММР7 способна активировать про-ММР9 [5].
Все ММР имеют сходное строение: сигнальный пептид, необходимый для секреции их из клетки; пропептидный участок из 80 аминокислотных остатков, который удаляется в процессе активации профермента; каталитический металлопротеиназный домен, состоящий из 170 аминокислотных остатков, включающий в себя 2 иона Zn2+ и 3 иона Са2+ и имеющий координационные связи с катионом Zn2+ каталитического центра и шарнирным участком. Наряду с этим, все ММР, кроме ММР7, имеют концевой гемопексиновый домен, содержащий центр связывания субстрата [6].
В физиологических условиях на посттрансляционном уровне выделяют два основных пути регуляции активности ММР: протеолитическая активация неактивных ферментов (про-ММР) и взаимодействие с эндогенными ингибиторами. Экспрессия ММР в тканях регулируется скоростью их синтеза и содержанием их главных эндогенных ингибиторов -тканевые ингибиторы металлопротеиназ (Т1МР) [7]. Т1МР - семейство белков, подавляющих активность ММР. Они синтезируются соединительно-тканными клетками, лейкоцитами за счет образования прочных нековалентных комплексов с ММР. В организме человека обнаружено 4 типа Т1МР: Т1МР1, Т1МР2, Т1МР3, Т1МР4. Т1МР снижают активность ММР в соотношении 1:1, при этом связываясь с их активным центром. Т1МР1 играет важную роль в реактивации незрелых клеток пульпы для нормального дентиногенеза, отмечено увеличение количества Т1МР1 при плоскоклеточном раке. Уровень Т1МР1,2 снижается после терапии пародонта. Помимо Т1МР, ингибитором ММР может выступать 2а-макроглобулин [7]. Исследования J.M. Tompson [8] показали, что 17% этилендиаминтетрауксусная кислота ингибирует ММР в течение 1-2 мин. Дисбаланс между ММР и их ингибиторами (по данным A.R. Al-Azri) лежит в основе патофизиологии многих заболеваний желудочно-кишечного тракта и слизистой полости рта. В результате разработки синтетических ингибиторов ММР предоставляется возможность лечения данных пациентов [9].
ММР выступают в роли ключевого медиатора повреждения тканей при пародонтите, в эрозии дентина. Причиной увеличения активности ММР при данной патологии является нарушение баланса между ММР и их ингибиторами - Т1МР [10].
В настоящее время известно несколько классификаций эндопептидаз, относящихся к семейству ММР, в качестве примера рассмотрим одну из них [4]:
1. ММР секреторного типа (растворимые):
- коллагеназы (ММР 1,8,13);
- желатиназы (ММР2,9);
- стромелизины (ММР3,10,11);
- матрилизины (ММР7,26).
2. Мембранно-связанные ММР (ММР14,15,16,17,24,25).
3. Неклассифицированные ММР (ММР12,19,20,21,27).
Из всех матриксных металлопротеиназ на сегодняшний день наиболее изучены коллагеназы: коллагеназа-1 (ММР1), коллагеназа-2 (ММР8), коллагеназа-3 (ММР13). Они участвуют в распаде коллагена I, II, III типа, но и других компонентов внутриклеточного матрикса, включая неколлагеновые белки [4]. Данное свойство обусловлено узкой субстратной специфичностью: располагаясь во внутриклеточном матриксе, они узнают и расщепляют только определенные пептидные связи и поэтому неколлагеновые белки не являются для коллагеназ конкурентами коллагена.
ММР1 (коллагеназа-1, коллагеназа фибробластов) свое название получила из-за способности расщеплять коллаген I типа. Продуцируется в основном фибробластами, но может экспрессироваться макрофагами, кератиноцитами, остеобластами, хондробластами,
эндотелиальными клетками, моноцитами, некоторыми опухолевыми клетками [11]. ММР1
секретируется в латентной форме 52 kDa и конвертируется в форму с молекулярной массой 42 kDa, активация последней происходит с помощью ММР2 или ММР7. Активированная ММР1 расщепляет коллагены I, II, III, VII, VIII, X типа, желатин, казеин, агрекан, энтактин, перлекан, внутриклеточные протеины. ММР1 (наряду с ММР2) участвует в ремоделировании внеклеточного матрикса периодонта. Синтез ММР1 стимулируют различные вещества, в том числе и цитокины: эпидермальный фактор роста, интерлейкины (IL), фактор некроза опухоли а (TNFa), которых ингибируют специфические Т!МР1,2, а также а2-макроглобулин [12].
Имеются клинические исследования [13], подтверждающие участие ММР1 в развитии заболеваний пародонта. Так, при хроническом пародонтите уровень ММР1 в десневой жидкости (ДЖ) был выше, чем у здоровых лиц, лечение привело к снижению его содержания. При пародонтите у подростков 14-17 лет выявлено увеличение количества ММР1 в ДЖ, по сравнению с контролем [14].
ММР8 (коллагеназа-2, нейтрофильная коллагеназа) является маркером нейтрофилов и их предшественников, за что и получила такое название. Фермент синтезируется гранулоцитами при их дифференцировке в костном мозге и далее накапливается в гранулах циркулирующих нейтрофилов. Кроме нейтрофилов, имеются и другие источники ММР8: эпителиоциты, фибробласты десны, моноциты, макрофаги, плазмоциты. Различные вещества, такие как IL1 в, IL8, TNFa, активируют ММР8 в очаге воспаления и стимулируют их высвобождение. В то время сама ММР8 участвует в активировании ММР14, активных форм кислорода, миелопероксидаз, ТГМР1 [15]. Молекулярная масса ММР8 зависит от типа клетки и колеблется от 20 до 85 kDa. ММР8, синтезированная гранулоцитами, имеет молекулярную массу 75-80 kDa, после активации - 65 kDa. ММР8, образованная не гранулоцитами, имеет молекулярную массу 55 kDa, а после активации - 45 kDa. Субстратами ММР8 являются коллагены I, II, III, V, VII, VIII, X типа, протеогликаны, агрекан, фибронектин, брадикинин, ангиотензин I, фибриноген, желатин, про- и антивоспалительные цитокины. ММР8 присутствует в зубном налете, в зубной бляшке, в ткани десны при воспалении, участвует (как и ММР9) в деминерализации дентина (ее количество снижается на внутренней стороне кариозного дентина, возрастает на внешней стороне) [16].
При хроническом пародонтите содержание ММР8 увеличивается и фермент переходит в активную форму, участвуя в деструкции тканей пародонта [15,17,18,19,20]. Пациенты с тяжелой формой пародонтита имеют высокий уровень ММР8 в ДЖ (65 нг/мл) в отличие от ДЖ здоровых лиц (7 нг/мл) [21]. Вместе с тем, повышенное содержание ММР8 в слюне было отмечено у пациентов с нелеченым пародонтитом хронического и агрессивного типов, а в ДЖ -у пациентов с убылью эпителиального прикрепления, у подростков, у детей с синдромом Дауна. Активность ММР8 блокируется ТГМР1,2, а также доксициклином - производным тетрациклинов, который улучшает состояние пародонта и снижает уровень ММР8 в слюне и ДЖ. Необходимо отметить, что ММР8 является маркером хронического пародонтита, вызывающего разрушение альвеолярной кости, нарушение секреции нейтрофилов [15].
ММР13 (коллагеназа-3) секретируется эпителиальными клетками в ответ на действие различных экзогенных факторов, а также фибробластами, макрофагами. В неактивном состоянии она имеет молекулярную массу 60-65 kDa, а после активации - 50-55 и 48 kDa [22]. ММР13 гидролизует коллаген II типа в 10 раз более эффективнее, чем другие ферменты из семейства ММР. Наряду с этим, ММР расщепляет коллагены I, III, IV, IX, XIV типа, желатин, агрекан, фибронектин, остеонектин [22].
Исследования [15] выявило в ДЖ пациентов с пародонтитом ММР13, которая отсутствовала у людей с интактным пародонтом. В ДЖ больных хроническим пародонтитом обнаружили достоверные различия концентрации данного фермента по сравнению с его уровнем у здоровых людей и больных гингивитом. По данным P.N. Tannure и соавт. [23], генетическая изменчивость в ММР 13 снижает риск возникновения кариеса.
К желатиназам относятся ММР2 (желатиназа-А) и ММР9 (желатиназа-В). Желатиназы в отличие от коллагеназ не способны гидролизовать нативный коллаген, они расщепляют желатины (коллаген после денатурации коллагеназами), в связи с этим они и получили свое название [24]. Желатиназы участвуют в деградации фрагментов коллагенов, полученных
действием коллагеназ. Наряду с этим, некоторые исследователи считают, что ММР2 способна расщеплять нативный коллаген I, II, III типа, уступая в скорости коллагеназам. В то же время, ММР9 полностью лишена этой возможности. Вышеуказанные ферменты имеют сходное строение: три фибронектина II типа, встроенных в каталитический домен, необходимые для эффективного расщепления коллагена IV типа, эластина и желатинов. Кроме того, у них одинаковый тип субстратной специфичности и кинетические характеристики: расщепляют фрагменты коллагена I, IV, V, XI типа, эластин, фибронектин, ламинин, агрекан. Предполагают, что желатиназы разрушают ткани периодонта при пародонтите, что подтверждается обнаружением их повышенного количества в ДЖ, которое уменьшается при лечении [24].
ММР2 (желатиназа-А) секретируется в виде предшественника 72 kDa, синтезируется в основном фибробластами, а также остеобластами, одонтобластами [25]. Коллагенолитическая активность ММР2 на клеточной поверхности имеет сходство с активностью ММР1, но в растворе ее активность намного слабее, так как активация ММР2 связана с мембранноассоциированными ММР. Про-ММР2 не активируется большинством протеиназ,
активирующие другие ММР. ММР2 участвует в деминерализации дентина [16]. Данный фермент активируется с помощью автолиза, который имеет концентрационно-зависимый характер, степень которого возрастает в присутствии гепарина. В основе другого механизма активации лежит взаимодействие про-ММР2 с 2 активными ММР 14 и TIМР2. Транскрипция любой ММР зависит и контролируется рядом факторов (цитокинами, различными химическими веществами), поэтому их относят к «индуцируемым» ферментам. Однако, ММР2 является исключением, ее экспрессия происходит по конститутивному пути. Различия в регуляции транскрипции объясняются различиями в строении промоторов ММР [16].
Увеличение уровня ММР2 выявлено у больных хроническим пародонтитом как взрослых, так и подростков в период полового созревания, при кариесе, при плоскоклеточном раке (при расщеплении коллагена IV типа), у детей с синдромом Дауна [14,26,27].
ММР9 (коллагеназа-4, желатиназа-В) была обнаружена в нейтрофилах, макрофагах, фибробластах, одонтобластах [25]. Она экспрессируется в латентной форме 92 kDa и конвертируется в активную форму 68-82 kDa. Она еще лучше, чем ММР2 гидролизует желатин, а также коллагены I, II, III, V, VI, X типа, эластин, агрекан, фибронектин, остеонектин, плазминоген.
По данным С.А. Милехина [28], провоспалительные цитокины, такие как IL1 в, TNFa, стимулируют избыточную продукцию ММР9, недостаточно контролируемую ее тканевым ингибитором (ТГМР1), что способствует усилению проницаемости, нарушению структуры зуба и возникновению кариеса. ММР9 является основной желатиназой при пародонтите в слюне, ДЖ, зубных бляшках, когда обнаруживают ее активные формы, тогда как в норме - только про-ММР9 [29,30]. При пародонтите основной источник ММР9 в ДЖ - нейтрофилы, в меньшей степени - макрофаги. При пародонтите в ДЖ ММР9 была выявлена у 98% больных, при гингивите - у 11% [31], после проведения соответствующей терапии, ее уровень снижался. Основываясь на экспериментальных данных [19,20], было предложено считать ММР9 маркером клинической тяжести пародонтита. Уровень ММР9 возрастает при генерализованном пародонтите [15], красном плоском лишае [32], при плоскоклеточном раке - наиболее частой злокачественной опухоли в ротовой полости. ММР9 считают [26] маркером классификации плоскоклеточного рака.
К классу стромелизинов относятся: ММР3 (стромелизин-1), ММР 10 (стромелизин-2), ММР11 (стромелизин-3). В их строении выделяют сходный с коллагеназами домен, но в то же время они не гидролизуют коллагены I, II, III типа. Данные ферменты секретируются фибробластами десны, хондроцитами, эндотелиоцитами. ММР3 и ММР 10 участвуют в расщеплении неколлагеновых белков межклеточного матрикса (протеогликаны, фибронектин, ламинин, фрагменты коллагенов) и в каскадных реакциях протеолитической активации про-ММР1,8,9. В отличие от ММР11, только ММР3 и ММР10 имеют сходную структуру и субстратную специфичность. ММР3 и ММР 10 выделяются из клеток в виде проферментов, а ММР11, наоборот, активируется внутриклеточно и секретируется из клетки в виде активного
фермента [33]. Кроме того, гены ММР3 и ММР10 локализованы в хромосоме 11, а ген ММР11 - в хромосоме 22.
ММР3 (стромелизин-1, коллагеназа-активирующий фермент) синтезируется
фибробластами десны и не обнаруживается в нейтрофилах. Данный фермент активирует про-ММР1,8,9,13. ММР3 расщепляет коллагены III, IV, V, IX типа, желатин, агрекан, фибронектин, ламинин, энтактин, остеонектин, эластин, казеин, ММР7,8,9,13, ILP, комплекс ММР2/ТГМР2, участвует в деминерализации дентина (в деминерализованном дентине ее содержится 2,73 нг/мл, в минерализованном - 3,280 нг/мл) [34]. ММР-3 обладает стимулирующим действием на пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток, антиапоптозным действием на эти клетки in vitro, используется как противовоспалительный агент для лечения пульпита [4]. Про-ММР3 высвобождается их клетки, имея молекулярную массу 55 kDa, после внеклеточной активации плазмином, триптазой, калликреином и самой ММР3 (автокатализ) превращается в активную форму (45 kDa). Активная ММР3 синтезируется в тканях десны не только при патологических процессах, но и в норме, что не бывает у других ММР [4].
Было установлено [35], что тяжесть пародонтита (как агрессивного, так и хронического) коррелирует с увеличением в ДЖ уровня ММР3.
Характерной особенностью ферментов, относящихся к семейству матрилизинов (ММР7 и ММР26), является отсутствие у них гемопексинового домена.
ММР7 (матрилизин-1) имеет молекулярную массу активного фермента 19-21 kDa. ММР7 синтезируется эпителиальными клетками и активирует несколько про-ММР, в частности про-ММР8. ММР7 - самый простой по доменной организации фермент в семействе ММР. Он гидролизует ряд белков внеклеточного матрикса: коллагены V и X типа, желатин, агрекан, фибронектин, ламинин, энтактин, остеонектин, р4-интегрин, эластин, казеин, трансферрин, плазминоген, ММР 1,2,9, комплекс MMP9/TIMP1, но не расщепляет интерстициальные коллагены (коллагены I, II, III, IV типа). Наряду с этим, ММР7 воздействует на поверхностные молекулы, такие как про-а-дефензин, Fas-лиганд, Е-кадгерин. Повышение активности ММР7 наблюдается при увеличении миграции предшественников эпителиоцитов и при антибактериальной защите эпителия прикрепления. ММР7 не участвует в антимикробной защите организма, однако способен вызывать активацию предшественников антибактериальных пептидов - дефензинов, которые накапливаются в нейтрофилах, эпителиальных клетках, десневом эпителии и защищают ткани от бактерий. У пациентов с гингивитом, агрессивном и хроническом пародонтитом уровень ММР7 в ДЖ был выше, чем у здоровых лиц, при этом различия между группами пародонтологических больных были недостоверными [36].
ММР26 (матрилизин-2) имеет молекулярную массу 28 kDa. Она расщепляет желатин, ингибитор протеиназы ai, ai-антитрипсин, активирует про-ММР9. ММР26 не вызывает деградацию коллагена, ламинина, эластина, плазминогена. Особенностью ММР26 в отличие от других ММР, является способность накапливаться внутриклеточно в больших количествах. Растворимая форма ММР26 найдена в ДЖ у пациентов с пародонтитом. Уровни ММР26 коррелировали с тяжестью воспалительной реакции, что свидетельствует об ее участии в прогрессировании заболеваний пародонта [37].
Мембранно-связанные металлопротеиназы активны только на поверхности клетки. К ним относятся ММР14,15,16,24, которые содержат 4 трансмембранных белка I типа и ММР17,25, содержащие 2 глюкозилфосфотидилинозитолсвязанных белка. Все ММР, кроме ММР 17 активируют про-ММР2 [37].
ММР14 обнаружена на клеточных мембранах фибробластов, макрофагов [38]. Ее экспрессия индуцируется TNFa. Молекулярная масса активной ММР 14 составляет 66 kDa. Она способна расщеплять эндогенный ТГМР2, вызывая активацию про-ММР2. ММР14 также участвует и в активации про-ММР8,13. ММР 14 способна разрушать интерстициальные коллагены (I, II, III типа), хотя не относится к группе коллагеназ, вызывая активацию про-ММР2,8,13. Данный механизм происходит при нарушении баланса в системе ММР14/Т!МР2. Помимо расщепления коллагена, ММР14 участвует в гидролизе не матриксных субстратов: IL8, про-TNFa, ингибитора секреторной протеазы лейкоцитов, ростового фактора соединительной
ткани, что может играть роль в межклеточных взаимодействиях и в регуляции воспаления. Проведенные исследования [35] показали увеличение уровня ММР14 в ДЖ у пациентов с пародонтитом.
ММР25 секретируется нейтрофилами. Про-ММР25 имеет молекулярную массу 57 kDa и превращается в активную форму с молекулярной массой 45-47 kDa. Возрастание количества ММР25 наблюдается в ДЖ при гингивите, хроническом и агрессивном пародонтите, в отличие от здоровых лиц [37].
Из вышесказанного следует, что заболевания пародонта вызываются изменением уровня целого ряда ферментов, относящихся к семейству ММР. Это выражается в обнаружении в слюне пациентов с заболеваниями пародонта активных форм ферментов, в повышении их концентрации, в снижении содержания данных ферментов при лечении заболеваний, что отсутствует у лиц с интактным пародонтом. Данные особенности ферментов имеют важное значение в патогенезе заболеваний пародонта. Как видно из представленного обзора и исследований других авторов, ММР8 и ММР9 являются маркером, как тяжести, так и активности заболеваний пародонта. Представляется интересным провести дальнейшие исследования уровня как в слюне и ДЖ, так и в крови других маркеров - ММР и их тканевых ингибиторов, а также научно обосновать использование полученных данных для оценки степени тяжести, особенностей клинического течения и эффективности терапии заболеваний пародонта.
Литература
1. Л.М. Цепов. Заболевания пародонта: взгляд на проблему. - М.: Медпресс-Информ, 2006. - 192 с.
2. А.И. Грудянов, О.А. Зорина. Методы диагностики воспалительных заболеваний пародонта: Руководство для врачей. - М.: МИА, 2009. - 112 с.
3. Ю.М. Максимовский, Л.Н. Максимовская, Л.Ю. Орехова. Терапевтическая стоматология. - М.: Медицина, 2008. - 653 с.
4. H. Eba, Y. Murasawa, K. Iohara, Z. Isogai - The anti-inflammatory effects of matrix metalloproteinase-3 on irreversible pulpitis of mature erupted teeth // PLoS One. - 2012. - V. 7. - N. 12. - P. 523-525.
5. M. Moilanen, E. Pirila, R. Grenman, T. Sorsa - Expression and regulation of collagenase-2 (MMP-8) in head and neck squamous cell carcinomas // J Pathol. - 2002. - V. 197. - P. 72-81.
6. N. Farrelly, Y.-J. Lee, J. Oliver, C. Dive - Extracellular matrix regulates apoptosis in mammary epithelium through a control on insulin signaing // J Cell Biol. - 1999. - V. 144. - P. 1337-1347.
7. S. Yoshioka, Y. Takahashi, M. Abe, I. Michikami - Activation of the Wnt/p-catenin pathway and tissue inhibitor of metalloprotease 1 during tertiary dentinogenesis // J Biochem. - 2013. - V. 153. - N. 1. - P. 43-50.
8. J.M. Thompson, K. Agee, S.J. Sidow, K. McNally - Inhibition of endogenous dentin matrix metalloproteinases by ethylenediaminetetraacetic acid // J Endod. - 2012. - V. 38. - N. 1. - P. 62-65.
9. A.R. Al-Azri, R.J. Gibson, D.M. Keefe, R.M. Logan - Matrix metalloproteinases: do they play a role in mucosal pathology of the oral cavity? // Oral Dis. - 2013. - V. 19. - N. 4. - P. 347-359.
10. M.A. Buzalaf, M.T. Kato, A.R. Hannas - The role of matrix metalloproteinases in dental erosion // Adv Dent Res. - 2012. - V. 24. - N. 2. - P. 72-76.
11. G.C. Keles, S. Gunes, A.P. Sumer - Association of matrix metalloproteinase-9 promoter gene polymorphism with chronic periodontitis // J Periodontol. - 2006. - V. 77. - P. 1510-1514.
12. L. Zheng, Y. Huang, W. Song, X. Gong - Fluid shear stress regulates metalloproteinase-1 and 2 in human periodontal ligament cells: involvement of extracellular signal-regulated kinase (ERK) and P38 signaling pathways // J Biomech. - 2012. - V. 45. - N. 14. - P. 2368-2375.
13. S.M. Luczyszyn, C.M. de Souza, A.P. Braosi, A.J. Dirschnabel - Analysis of the association of an MMP1 promoter polymorphism and transcript levels with chronic periodontitis and end-stage renal disease in a Brazilian population // Arch Oral Biol. - 2012. - V. 57. - N. 7. - P. 954-963.
14. Z.G. Tsagareli, T.E. Shishniashvili, L.E. Gogiashvili, T.I. Kvachadze - The level of matrix metalloproteinases and type IV collagen in the gingival mucosa under different clinical forms of periodontitis in pre-and pubertal periods and their prognostic value [in Russian] // Georgian Med News. -2012. - V. 206. - P. 25-29.
15. U.K. Gursoy, E. Kononen, S. Huumonen, T. Tervahartiala - Salivary type I collagen degradation end-products and related matrix metalloproteinases in periodontitis // J Clin Periodontol. - 2013. - V. 40. - N. 1. - P. 18-25.
16. A. Mazzoni, D.H. Pashley, F.R. Tay, P. Gobbi - Immunohistochemical identification of MMP-2 and MMP-9 in human dentin: correlative FEI-SEM/TEM analysis // J Biomed Mater Res A. - 2009. - V. 88. -N. 3. - P. 697-703.
17. L. Konopka, A. Pietrzak, E. Brzezinska-Blaszczyk - Effect of scaling and root planing on interleukin-ip, interleukin-8 and MMP-8 levels in gingival crevicular fluid from chronic periodontitis patients // J Periodontal Res. - 2012. - V. 47. - N. 6. - P. 681-688.
18. Y.H. Chou, Y.P. Ho, Y.C. Lin, K.F. Hu - MMP-8 -799 C>T genetic polymorphism is associated with the susceptibility to chronic and aggressive periodontitis in Taiwanese // J Clin Periodontol. - 2011. - V. 38. -N. 12. - P. 1078-1084.
19. N.E. Kushlinskii, E.A. Solovykh, T.B. Karaoglanova, U. Boyar - Matrix metalloproteinases and inflammatory cytokines in oral fluid of patients with chronic generalized periodontitis and various construction materials [in Russian] // Bull Exp Biol Med. - 2012. - V. 153. - N. 1. - P. 72-76.
20. N.E. Kushlinskii, E.A. Solovykh, T.B. Karaoglanova, U. Bayar - Content of matrix metalloproteinase-8 and matrix metalloproteinase-9 in oral fluid of patients with chronic generalized periodontitis [in Russian] // Bull Exp Biol Med. - 2011. - V. 152. - N. 2. - P. 240-244.
21. V. Ehlers, I. Willershausen, J. Kraft - Gingival crevicular fluid MMP-8-concentrations in patients after acute myocardial infraction // Head Face Med. - 2011. - V. 7. - P. 1-6.
22. M. Moilanen, T. Sorsa, M. Stenman, P. Nyberg - Tumor-associated trypsinogen-2 (trypsinogen-2) activates procollagenases (MMP-1,-8,-13) and stromelysin-1 (MMP-3) and degrades type I collagen // Biochemistry. - 2003. - V. 42. - N. 18. - P. 5414-5420.
23. P.N. Tannure, E.C. Kuchler, P. Falagan-Lotsch, L.M. Amorim - MMP13 polymorphism decreases risk for dental caries // Caries Res. - 2012. - V. 46. - N. 4. - P. 401-407.
24. О.А. Зорина, А.А.Кулаков, О.А. Борискина, Д.В. Ребриков - Взаимосвязь генетических полиморфизмов коллагена типа COL1A1, COL2A1 и COL3A1 с типичными формами пародонтита // Медицина и качество жизни. - 2011. - № 2. - С. 33-34.
25. L.N. Niu, L. Zhang, K. Jiao, F. Li - Localization of MMP-2, MMP-9, TIMP-1, and TIMP-2 in human coronal dentine // J Dent. - 2011. - V. 39. - N. 8. - P. 536-542.
26. R. Tamamura, H. Nagatsuka, C.H. Siar., N. Katase - Comparative analysis of basal lamina type IV collagen a chains, matrix metalloproteinases-2 and -9 expressions in oral dysplasia and invasive carcinoma // Acta Histochem. - 2013. - V. 115. - N. 2. - P. 113-119.
27. A. Yamamoto, A. Kasamatsu, S. Ishige, K. Koike - Exocyst complex component Sec8: a presumed component in the progression of human oral squamous-cell carcinoma by secretion of matrix metalloproteinases // J Cancer Res Clin Oncol. - 2013. - V. 139. - N. 4. - P. 533-542.
28. С.А. Милехина. Состояние локального иммунитета и фосфорно-кальциевого обмена у детей с кариесом: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Владивосток, 2012. - 22 c.
29. H. Mahtout, F. Chandad, J.M. Rojo, D. Grenier - Fusobacterium nucleatum binding to complement regulatory protein CD46 modulates the expression and secretion of cytokines and matrix metalloproteinases by oral epithelial cells // J Periodontol. - 2011. - V. 82. - N. 2. - P. 311-319.
30. A. Leone, M.L. Uzzo, F. Rappa - Immunohistochemical expression of apoptotic factors, cytokeratins, and metalloproteinase-9 in periapical and epithelialized gingival lesions // Folia Histochem Cytobiol. - 2012. -V. 50. - N. 4. - P. 497-503.
31. О.А. Зорина, А.А.Кулаков, О.А. Борискина, Д.В. Ребриков - Взаимосвязь полиморфизмов генов ММР2 и ММР9 с развитием заболеваний пародонта // Паллиативная медицина и реабилитация. -2011.- № 2. - С. 49-52.
32. V. Paulusova, J. Laco, I. Drizhal, R. Slezak - Expression of matrix metalloproteinase 9 in patients with oral lichen planus // Acta Medica (Hradec Kralove). - 2012. - V. 55. - N. 1. - P. 23-26.
33. D. Pei, S.J. - Weiss - Furin-dependent intracellular activation of the human stromelysin-3-zymogen // Nature. - 1995. - V. 375. - N. 6528. - P. 244-247.
34. A. Mazzoni, V. Papa, F. Nato, M. Carrilho - Immunohistochemical and biochemical assay of MMP-3 in human dentine // J Dent. - 2011. - V. 39. - N. 3. - P. 231-237.
35. M. Toledano, M. Yamauti, E. Osorio, R. Osorio - Bleaching agents increase metalloproteinases-mediated collagen degradation in dentin // J Endod. - 2011. - V. 37. - N. 12. - P. 1668-1672.
36. G. Emingil, T. Tervahartiala, P. Mantyla, M. Maatta - Gingival crevicular fluid matrix metalloproteinases (MMP)-7, extracellular MMP inducer, and tissue inhibitor of MMP-1 levels in periodontal disease // J Periodontol. - 2006. - V. 77. - N. 12. - P. 2040-2050.
37. G. Emingil, H. Kuula, T. Sorsa, G. Atilla - Gingival crevicular fluid matrix metalloproteinase-25 and -26 levels in periodontal disease // J Periodontol. - 2006. - V. 77. - P. 664-671.
38.
A. Oyarzun, R. Arancibia, R. Hidalgo, C. Penafiel - Involvement of MTI-MMP and TIMP-2 in human periodontal disease // Oral Disease. - 2010. - V. 16. - P. 388-395.
