CC BY
13© Коллектив авторов, 2014
Матриксные металлопротеиназы и клинико-функциональный статус курильщиков с персистирующеи бронхиальной астмой*
В.В. ГНОЕВЫХ1, Т.П. ГЕНИНГ2, Ю.А. ПОРТНОВА1, Т.В. АБАКУМОВА2, А.Ю. СМИРНОВА1, Д.Р. ДОЛГОВА2
'Кафедра пропедевтики внутренних болезней, 2кафедра физиологии и патофизиологии ФГБОУ ВПО «Ульяновский государственный университет» Минобрнауки РФ
Matrix metalloproteinases and clinical and functional status in smokers with persistent asthma
v.v. gnoevykh1, t.p. gening2, yu.a. portnova1, t.v. abakumova2, a.yu. smirnova1, d.r. dolgova2
1Department of Internal Propedeutics and 2Department of Physiology and Pathophysiology, Ulyanovsk State University, Ministry of Education and Science of the Russian Federation
Резюме
Цель исследования. Оценка роли матриксных металлопротеиназ (ММП) в формировании клинико-функционального статуса у курящих больных персистирующей бронхиальной астмой (БА).
Материалы и методы. Обследовали 16 здоровых курильщиков (контрольная группа), 22 здоровых некурящих волонтера (ГВ), а также 16 больных эндогенной (n=6) и смешанной (n=10) персистирующей БА (основная группа) с различным контролем заболевания. Применяли следующие методы исследования: спирометрия, определение сопротивления дыхательных путей и фракции окиси углерода в выдыхаемом воздухе; чрескожное 30-минутное мониторирование оксигенации крови и тест с 6-минутной ходьбой; иммуноферментный анализ для определения уровня матриксных ММП.
Результаты. Увеличение продолжительности и интенсивности курения усиливает у больных БА воспаление дыхательных путей и продолжительность оксигенации крови в диапазоне очень низких значений. Сочетанное негативное влияние табакокурения и основного заболевания приводит к клинически значимому ухудшению вентиляционной способности легких и основных уровней оксигенации крови; возникающее при этом снижение контроля БА коррелирует с увеличением продолжительности лечения. Выявлены предикторы снижения среднего уровня оксигенации крови (ММП-9, фракции окиси углерода в выдыхаемом воздухе и сопротивление дыхательных путей) и факторы, отрицательно влияющие на уровень одышки и усталости у курильщиков с БА.
Заключение. Маркерами, отражающими интенсивность воспаления дыхательных путей у курильщиков с персистирующей БА, могут служить уровни FeCO и ММП-9 в сыворотке крови.
Ключевые слова: матриксные металлопротеиназы, бронхиальная астма, оксигенация крови, воспаление дыхательных путей.
Aim. To assess the role of matrix metalloproteinases (MMP) in the clinical and functional status of smoking patients with persistent asthma.
Subjects and methods. Examinations were made in 16 healthy smokers (a control group), 22 healthy nonsmoking volunteers (a volunteer group), and 16 patients with endogenous (n=6) and mixed (n=10) persistent asthma (a study group) with varying disease control. The investigators used the following techniques: spirometry; determination of airway resistance and FeCO in the expired air; 30-minute percutaneous monitoring of blood oxygenation and 6-minute walk test; enzyme immunoassay for matrix metalloproteinase levels.
Results. The longer duration and higher intensity of smoking increase airway inflammation in the asthmatic patients and the length of blood oxygenation within the very low range. The combined negative influence of tobacco smoking and the underlying disease leads to a clinically significant decrease in pulmonary ventilation ability and basic levels of blood oxygenation, the occurring asthma control reduction being correlating with the longer duration of treatment. The investigators revealed the predictors of lowering the mean level of blood oxygenation (MMP-9, FeCO, and airway resistance), as well as the factors that negatively influence the level of dyspnea and fatigue in asthmatic smokers.
Conclusion. The serum levels of FeCO and MMP-9 may serve as markers reflecting the intensity of airway inflammation in smokers with persistent asthma.
Key words: matrix metalloproteinases, asthma, blood oxygenation, airway inflammation.
*Исследование выполнено в рамках реализации проектов: «Разработка инновационной технологии определения индивидуальной чувствительности пульмо-кардиальной системы к табакокурению у лиц молодого возраста с хронической брон-хообструктивной патологией» (УМНИК 2010), «Разработка и коммерческое применение персонализированной бронхоли-
БА — бронхиальная астма
ГВ — группа здоровых некурящих волонтеров
ЖЕЛ — жизненная емкость легких
ИК — индекс курения
КГ — контрольная группа
ММП — матриксная металлопротеиназа
тической терапии» (УМНИК 2013) фонда содействия развитию малых форм предприятий в научно-технической сфере; аспирантского гранта УлГУ (2013) «Персонализированная оценка чувствительности дыхательной системы к табачному дыму у курильщиков с хронической бронхообструктивной патологией».
МОС25 50 75 — мгновенная объемная скорость при выдохе 25, 50 и 75%'ФЖЕЛ
МОС25—75 — мгновенная объемная скорость на уровне 25—
75% ФЖЕЛ
ОГ — основная группа
ОФВ1 — объем форсированного выдоха за 1-ю секунду
ОФВ1/ФЖЕЛ — индекс Генслера ХОЗЛ — хронические обструктивные заболевания легких
ТШХ — тест с 6-минутной ходьбой СОНЬ — карбоксигемоглобин
ФЖЕЛ — форсированная жизненная емкость легких FeCO — фракция окиси углерода в выдыхаемом воздухе
ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких SpO2 — насыщение гемоглобина кислородом
Курение — один из важнейших факторов риска развития хронических обструктивных заболеваний легких (ХОЗЛ), в том числе бронхиальной астмы (БА). Взаимное негативное воздействие ХОЗЛ и табачного дыма на дыхательные пути и функциональное состояние пульмо-кар-диальной системы исследовано во многих работах [1—7].
Важную роль в патогенезе ХОЗЛ играет дисбаланс в системе протеолиз—антипротеолиз [8]. Повреждение ма-трикса связано с действием протеаз, вырабатываемых преимущественно эпителиалиоцитами и клетками, участвующими в реакциях воспаления в ответ на действие табачного дыма [9]. Часть протеаз относят к семейству ма-триксных металлопротеиназ (ММП).
ММП-2 синтезируются многими нормальными и опухолевыми клетками в виде предшественников. ММП-9 обнаружены в нейтрофилах, макрофагах, фибробластах, хондроцитах и Т-лимфоцитах. В литературе освещены отдельные вопросы участия ММП в возникновении и про-грессировании таких заболеваний легких, как хроническая обструктивная болезнь (ХОБЛ), туберкулез, БА и рак легкого [10—14].
Известно, что ММП участвуют в разрушении всех компонентов внеклеточного матрикса паренхимы легких с развитием и прогрессированием обструктивного синдрома и эмфиземы легких. В ряде работ, в которых исследовались зависимые от гипоксии механизмы регуляции ММП [15—17], показано, что при тяжелой гипоксии определяется высокий уровень ММП-9; это позволяет предполагать участие активных форм кислорода в регуляции активности ММП на посттранскрипционном уровне.
Повышение содержания ММП-9 обнаружено в альвеолярных макрофагах курящих, в бронхоальвеолярном смыве и мокроте, а также в альвеолярных макрофагах больных ХОБЛ [18—22]. При БА в ряде немногочисленных работ выявлено достоверное повышение концентрации про-ММП-1 [9]. Однако проблема, посвященная оценке уровня ММП у больных БА, особенно у курильщиков, остается малоизученной.
Цель исследования — оценить роль ММП в формировании клинико-функционального статуса у курящих больных персистирующей БА.
Сведения об авторах:
Генинг Татьяна Петровна — зав. каф. физиологии и патофизиологии медицинского фак., проф.
Портнова Юлия Анатольевна — асс., заочн. асп. каф. пропедевтики внутренних болезней медицинского фак. Абакумова Татьяна Владимировна — доц. каф. физиологии и патофизиологии медицинского фак.
Смирнова Анна Юрьевна — ст. преподаватель каф. пропедевтики внутренних болезней медицинского фак.
Долгова Динара Ришатовна — с.н.с. лаб. молекулярной и клеточной биологии НИТИ УлГУ
Материалы и методы
Выборку составили 16 здоровых курильщиков (контрольная группа — КГ), группа здоровых некурящих волонтеров (ГВ), а также 16 больных эндогенной (n=6) и смешанной (n=10) перси-стирующей БА (основная группа, или группа БА — ОГ) с различным уровнем контроля заболевания, который определяли с помощью Asthma Control Test и согласно рекомендациям группы международных экспертов [3]. Неконтролируемое течение БА имелось у 63%, частично контролируемое — у 31% пациентов основной группы. У 22 здоровых некурящих волонтеров измерен уровень окиси углерода в выдыхаемом воздухе с определением карбоксигемоглобина. Средний возраст лиц КГ, ОГ и ГВ соответствовал молодой возрастной группе (25—44 года) по классификации ВОЗ. Половой состав групп оказался сопоставимым — соотношение мужчин и женщин составило в КГ 12:4, в ОГ — 14:2, в ГВ — 18:4.
Статус табакокурения оценивали, пользуясь общепринятыми российскими рекомендациями [4]. Методы исследования функционального состояния пульмо-кардиальной системы включали спирометрию (Spirosift-3000, «Fukuda Denshi Corp.», Япония); определение сопротивления дыхательных путей методом кратковременного прерывания воздушного потока («Spirovit SP-1», Швейцария); чрескожное 30-минутное мониторирование оксигенации крови во время и после выкуривания сигареты и нагрузочный тест с 6-минутной ходьбой — ТШХ («Spirodoc», Италия). Интенсивность воспаления дыхательных путей, индуцированного курением и основным заболеванием, и уровень карбок-сигемоглобина оценивали по фракции окиси углерода в выдыхаемом воздухе («Micro CO monitor», «Smoke Check Monitor», Великобритания). Уровень ММП-2 и ММП-9 в сыворотке крови определяли с помощью наборов реактивов для прямого иммуно-ферментного анализа: Human/Mouse/Rat MMP-2 total и Human MMP-9 total («Quantikine», «R&D Systems», США) методом количественного твердофазного иммуноферментного анализа типа сендвич на автоматическом универсальном ридере Plate Screen («Hospitex Diagnostics», Италия).
Обработка результатов исследования включала методы описательной и сравнительной статистики, корреляционный и регрессионный (с пошаговым включением) анализы. Различия между группами считали достоверным при р<0,05.
Результаты
Статус табакокурения больных БА и здоровых курильщиков характеризовался высокой интенсивностью (индекс курения — ИК=229±28,3 балла в ОГ и 149±20,1 балла — в КГ; р=0,056), большей (р<0,05) продолжительностью курения в основной группе и сходной (5,9±0,64 балла в ОГ и 5,4±0,52 балла — в КГ; р=0,696) привычкой к никотину. Показатель пачко-лет составил в КГ 18±3,9, в ОГ — 28±5,7 (р=0,056). Умеренно выраженная общая зависимость (5,6±0,65 балла в ОГ и 4,1±0,48 — в КГ;р=0,11)
Контактная информация:
Гноевьа Валерий Викторович — зав. каф. пропедевтики внутренних болезней медицинского фак., проф.; тел.: +7(842-2)48-2814; e-mail: valvik@inbox.ru
от курения по Фагерстрему сочеталась с более выраженным (8,7±0,72 балла в ОГ и 7,9±0,60 — в КГ;р=0,539) психологическим ее компонентом.
Мониторинг потребления табака у курящих лиц контрольной группы (по результатам СО-метрии выдыхаемого воздуха в утреннее время до начала курения) выявил преобладание категории малокурящих, составивших 38% из общего числа обследованных. Интенсивно курящих в этой группе не было, курящих и лиц с нормальным уровнем фракции окиси углерода в выдыхаемом воздухе ^еСО) в КГ было одинаковое число (31%).
Мониторинг потребления табака в основной группе выявил преобладание категории курящих (38%). Малокурящих оказалось 25%, а интенсивно курящих — 6% Нормальное значение FeCO констатировано у 31% курильщиков с персистирующей БА.
В основной группе выявлена зависимость между уровнем ММП-9 и такими важнейшими характеристиками статуса курения, как ИК (г=0,60; р<0,05) и показатель пачко-лет (г=0,53; р<0,05). Таким образом, более интенсивное и продолжительное курение способствует возникновению и поддержанию воспаления дыхательных путей.
Исследование интенсивности воспаления дыхательных путей, индуцированного табакокурением и/или основным заболеванием, по уровню СО в выдыхаемом воздухе ^еСО) выявило увеличение (р<0,05) данного показателя с 2,2+0,01 у здоровых некурящих волонтеров до 7,8±1,13 ррт у здоровых курильщиков и тенденцию (р>0,05) к дополнительному приросту FeCO до 8,9+1,39 ррт у курильщиков с персистирующей БА.
Уровень карбоксигемоглобина при этом вырос с 0,4+0,01% у здоровых некурящих волонтеров до 1,25+0,18% у здоровых курильщиков с тенденцией (р>0,05) к дополнительному приросту у курящих больных БА (1,43+0,22%). Известно, что повышение уровня кар-боксигемоглобина, возникающее как при табакокурении, так и при персистирующем воспалении дыхательных путей даже у некурящих больных БА, приводит не только к стойкому вытеснению кислорода из связи с гемоглобином с образованием карбоксигемоглобина (СОНЬ), но и к «кислородному обкрадыванию тканей». При этом кривая диссоциации оксигемоглобина при росте СОНЬ смещается влево, ухудшая процесс отдачи О2 из крови в ткани.
Таким образом, наиболее выраженное «кислородное обкрадывание тканей», по-видимому, возникает у больных БА, испытывающих сочетанное воздействие курения
и воспаления. Интенсификации воспаления дыхательных путей способствовал выявленный нами рост уровня ММП-9 в ОГ (с 1,2±0,19 в КГ до 2,9±0,70 нг/мл; р<0,05). Уровень ММП-2 в ОГ (34,5±1,38) достоверно (р=0,06) не отличался от такового в КГ (30,8±1,58 нг/мл) у курильщиков.
Нарушения вентиляционной способности легких об-структивного типа (объем форсированного выдоха за 1-ю секунду — 0ФВ1<80%) обнаружены у 73% курящих больных БА и лишь у 25% курильщиков контрольной группы (р=0,012 по двустороннему критерию Фишера). По сравнению с таковыми у здоровых курильщиков оказались достоверно снижены все основные спирометрические показатели: жизненная емкость легких (ЖЕЛ), форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ), ОФВ1, мгновенная объемная скорость при выдохе 25% (МОС25), 50% (МОС50), 75% (МОС75) ФЖЕЛ и мгновенная объемная скорость выдоха на уровне 25—75% ФЖЕЛ. Отмечена тенденция к более выраженному негативному влиянию сочетанного воздействия курения и БА на максимальную вентиляцию легких (табл. 1).
Сочетанное негативное влияние персистирующего воспаления дыхательных путей и табакокурения привело к полной или частичной потере контроля над течением БА у 94% больных. Неконтролируемое течение БА преобладало и встретилось у 63% пациентов. Частично контролируемое течение заболевания мы отметили у 31% больных ОГ, а полностью контролируемое течение — лишь у 1 пациента из 16 обследованных. Степень контроля БА коррелировала (р<0,05) с данными Asthma Control Test (r=0,86). Уровень контроля БА зависел от всех важнейших спирометрических показателей и способствовал увеличению продолжительности стационарного лечения (табл. 2).
Таблица 2. Взаимосвязи уровня контроля БА с основными спирометрическими параметрами и продолжительностью пребывания больных БА в стационаре
Показатель r р
ЖЕЛ,% 0,54 <0,05
ФЖЕЛ, % 0,76 <0,05
ОФВ1, % 0,73 <0,05
офв17фжел, % 0,56 <0,05
Длительность пребывания в стационаре -0,61 <0,05
Примечание. r — коэффициент корреляции Спирмена.
Таблица 1. Вентиляционная способность легких в выборке курильщиков
Показатель КГ БА
М m M m р (тест Манна Уитни)
ЖЕЛ, % 99,3 2,76 77,1 5,48 0,004
ФЖЕЛ, л 4,0 0,20 2,7 0,20 0,000
ОФВ1, % 88,3 3,18 62,9 5,95 0,006
ОФВ/ФЖЕЛ, % 92,1 1,08 76,5 2,96 0,000
МОСЙ, % 83,1 2,80 48,3 7,09 0,001
МОС50, % 90,1 4,44 55,1 9,59 0,007
МОС75, % 151,4 10,26 75,2 11,75 0,000
МОСт5—75, % 96,5 3,80 60,9 9,61 0,005
МВЛ 83,2 7,96 57,8 8,27 0,063
Примечание. Здесь и в табл. 3, 5: М — среднее значение показателя; т — ошибка средней.
Таблица 3. Состояние оксигенации крови в выборке курильщиков во время и после выкуривания сигареты
Показатель КГ М т БА М т р (тест Манна—Уитни)
ТОНЬ, % 1,25 0,180 1,43 0,221 0,616
SpO2base-корр., % 96,5 0,25 94,1 0,67 0,001
SpO2min-корр., % 91,1 0,84 91,0 0,75 0,830
SpO2max-корр., % 97,6 0,26 96,1 0,51 0,006
SpO2ср-корр., % 95,8 0,31 93,7 0,73 0,014
SpO2 (95—100%), с 1766,3 22,10 1201,5 167,96 0,032
SpO2 (90—94%), с 33,8 22,10 545,6 147,95 0,032
SpO2 (85—89%), с 0,0 0,000 52,9 46,17 0,564
SpO2 (95—100%), % 98,3 1,23 66,8 9,33 0,023
SpO2 (90—94%), % 1,8 1,23 30,3 8,22 0,023
SpO2 (85—89%), % 0,0 0,00 2,9 2,57 0,564
Т90 (<90%),% 0,18 0,123 2,86 2,51 0,965
ЧСС, макс 127,4 8,21 104,1 4,80 0,045
Примечание. SpO2base-корр., шт-корр., тах-корр. — исходное, минимальное, максимальное и среднее насыщение кислородом гемоглобина в периферической крови, корригированное по уровню карбоксигемоглобина; СОНЬ — карбоксигемоглобин; SpO2 (95—100, 90—94, 85—89%) — продолжительность и процент оксигенации крови в приведенных диапазонах за 30-минутный период наблюдения; Т90 (<90%) — процент указанного уровня насыщения гемоглобина кислородом; ЧСС — частота сердечных сокращений.
Таблица 4. Корреляции между средней оксигенацией крови, воспалением и сопротивлением дыхательных путей в обследованной выборке
Показатели г СО (в) р R И2 Р
Уровень SpO2ср-корр. при 30-минутном мониторировании оксигенации крови ММП-9 -0,29 0,16 СДП -0,32 0,11 FeCO -0,65 0,12 0,017 0,006 0,000 0,82 0,68 0,000
Примечание. г — коэффициент корреляции; СО (в) — стандартная ошибка коэффициента корреляции; R — коэффициент множественной регрессии; И2 — коэффициент детерминации.
Персистирующее воспаление дыхательных путей и обструктивные нарушения вентиляционной способности легких закономерно привели к ухудшению важнейших параметров оксигенации крови у курящих больных БА по сравнению с таковыми в КГ. Табакокурение за счет многофакторного негативного влияния на дыхательные пути (гиперсекреция слизи, мукостаз, нарушения мукоцилиар-ного клиренса и нейтрофильное воспаление дыхательных путей, активация ММП и др.), образования большого количества СОНЬ и смещения кривой диссоциации оксиге-моглобина усилило негативные изменения важнейших характеристик оксигенации крови. Основные результаты 30-минутного мониторирования SpO2, зарегистрированные в КГ и ОГ во время и после выкуривания сигареты, представлены в табл. 3.
Обнаружена взаимосвязь (р<0,05) ИК и корригированных по СОНЬ уровнями оксигенации крови: SpO2base-корр. (г=0,52) и SpO2max-корр. (г=0,52). Показатель пачко-лет коррелировал (р<0,05) с SpO2base-корр. (г=0,62), SpO2max-корр. (г=0,56) и SpO2ср-корр. (г=0,54). Примечательно, что интегральный показатель пачко-лет в ОГ оказался взаимосвязан (г=0,53) с продолжительностью SpO2 в диапазоне низких значений оксигенации крови (85—89%).
С помощью многофакторного линейного регрессионного анализа с пошаговым включением в обследованной
выборке выявлены предикторы, оказавшие наиболее выраженное негативное влияние на средний уровень оксиге-нации крови по результатам 30-минутного чрескожного мониторирования SpO2 во время и после выкуривания сигареты: ММП-9, уровень окиси углерода в выдыхаемом воздухе и сопротивление дыхательных путей (табл. 4).
Исследование физической работоспособности с помощью теста с ТШХ не выявило достоверных различий между КГ и ОГ по пройденному расстоянию. Сочетанное, более продолжительное воздействие табачного дыма и ассоциированного с БА воспаления, более выраженные об-структивные нарушения внешнего дыхания и оксигена-ции крови, выявленные нами в ОГ, негативно (р=0,000) повлияли на выраженность одышки и усталости, а также на состояние оксигенации крови как перед ТШХ, так и после него (табл. 5).
В группе больных БА выявлена связь (р<0,05) между выраженностью одышки перед проведением ТШХ и индексом Генслера (г=—0,74), усталостью в конце ТШХ (г=0,86), минимальным уровнем оксигенации крови во время указанного нагрузочного теста (г=—0,51) и показателем пачко-лет (г=0,53); между выраженностью одышки после проведения ТШХ с индексом Генслера (г=—0,65), усталостью в конце ТШХ (г=0,90), уровнем сопротивления дыхательных путей (г=0,51) и длительностью курения (г=0,62). Кроме того, в основной группе обнаружена взаи-
Таблица 5. Результаты сравнительного анализа выраженности одышки, усталости и состояния оксигенации крови в выборке во время нагрузочного ТШХ
Показатель
КГ
БА
М
M
р (тест Манна—Уитни)
Одышка: исходно в конце ТШХ Усталость: исходно в конце ТШХ SpO2) %: исходно в конце ТШХ SpO2max, % SpO2ср., %
0,0 0,0
0,0 0,0
97,1 96,7
98.5
96.6
0,00 0,00
0,00 0,00
0,18 0,88 0,17
0,32
2,8 3,8
1,7 2,3
95,6 94,6 96,8 95,1
0,80 0,93
0,59 0,69
0,37 0,58 0,41
0,40
0,000 0,000
0,000 0,000
0,004 0,003 0,002 0,009
мосвязь (р<0,05): усталости перед проведением ТШХ и ОФВ1 (г=—0,53), уровнем исходного насыщения гемоглобина кислородом перед проведением указанного теста (г=—0,61) и показателем пачко-лет (г=0,59); между уровнем усталости после ТШХ и индексом Генслера (г=—0,60), уровнем исходного насыщения гемоглобина кислородом перед ТШХ (г=—0,52) и длительностью курения (г=0,80).
Корреляционный анализ, проведенный в обследованной выборке курильщиков, выявил прямую связь (р<0,05) между уровнем ММП-9 и выраженностью одышки до ТШХ (г=0,37) и в конце ТШХ (г=0,39), усталости до ТШХ (г=0,40) и в конце ТШХ (г=0,40), а также показателем пачко-лет (г=0,42).
Заключение
Маркерами, отражающими интенсивность воспаления дыхательных путей у курильщиков с персистирующей БА, могут служить уровни FeCO и ММП-9 в сыворотке крови. Увеличение продолжительности и интенсивности курения у больных БА усиливает воспаление дыхательных путей (негативную роль в этом процессе играет в том числе увеличение концентрации в сыворотке крови ММП-9)
и продолжительность оксигенации крови в диапазоне очень низких значений: SpO2 (85—89%). Сочетанное негативное влияние табакокурения и основного заболевания у курильщиков с БА приводит к клинически значимому ухудшению вентиляционной способности легких и основных уровней оксигенации крови; возникающее при этом снижение контроля над БА, подтвержденное двумя независимыми методами, коррелирует с увеличением продолжительности лечения больных данной категории; выявлены предикторы ухудшения среднего уровня оксигенации крови во время «острого» курения (по данным 30-минутного мониторирования) — ММП-9, FeCO и сопротивление дыхательных путей. Выявлены факторы, отрицательно влияющие на уровень одышки у курильщиков с персистирующей БА до и после нагрузочного ТШХ: индекс Генслера, усталость до ТШХ или в конце ТШХ, минимальный уровень оксигенации крови во время указанного теста или уровень сопротивления дыхательных путей, показатель пачко-лет или длительность курения соответственно. В выборке курильщиков выявлена взаимосвязь уровня ММП-9 и выраженности усталости до ТШХ и в конце ТШХ, а также одышки до ТШХ и в конце нагрузочного ТШХ.
ЛИТЕРАТУРА
1. Букреева Е.Б., Богушевич С.А., Дементьев Е.А. Экзогенные и эндогенные факторы формирования хронической обструк-тивной болезни легких. Бюл Сиб мед 2003; 1: 75—78.
2. Гамбарян М.Г. Факторы риска обструктивной болезни легких, их взаимосвязь и прогностическая значимость. Пульмонология 2006; 3: 2—76.
3. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы. (Global Initiative for Asthma, GINA), 2009 г. (http://www.ginasthma.org.).
4. Чучалин А.Г. Сахарова Г.М., Новиков К.Ю. Практическое руководство по лечению табачной зависимости. Рус мед журн 2001; 9: 904—911.
5. Гноевьа В.В. Математическое моделирование ранних нико-тинассоциированных дисфункций пульмо-кардиальной си-
стемы на начальных этапах развития ХОБЛ. Пульмонология 2007; 2: 63—67.
6. Гноевых В.В., Смирнова А.Ю., Портнова Ю.А. и др. Клиническое значение повышенной чувствительности дыхательной системы к табачному дыму у больных персистирующей бронхиальной астмой. Рос мед журн 2012; 4: 13—16.
7. Смирнова А.Ю., Гноевых В.В., Шалашова Е.А. и др. Клиническое значение дисфункций пульмокардиальной системы у курильщиков с персистирующей бронхиальной астмой. Рос мед журн 2011; 4: 9—13.
8. Невзорова В.А., Тилик Т.В., Гилифанов Е.А. и др. Роль ма-триксных металлопротеиназ в формировании морфофунк-ционального дисбаланса воздухоносных путей при хрониче-
ской обструктивной болезни легких. Тихоокеанс мед журн 2011; 2: 9—13.
9. Фомина В.В. Роль системы матриксных металлопротеиназ в патогенезе профессиональных заболеваний органов дыхания: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М 2010; 24.
10. Dalal S., Imai K, Mercer B. et al. A role for collagenase (matrix mettaloproteinase-1) in pulmonary emphysema. Chest 2000; 117: 227S—228S.
11. Minematsu N., Nakamura H., Taneto H. et al. Genetic polymor-phim in matrix metalloproteinase-9 and pulmonary emphysema. Biochem Biophys Res Commun 2001; 289 (1): 116—119.
12. Russell R.E., Culpitt S.V., DeMatos C. et al. Release and activity of matrix metalloproteinase-9 and tissue inhibitor of metalloprotein-ase-1 by alveolar macrophages from patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Cell Mol Biol 2002; 26: 602—609.
13. Ганусевич И.И. Роль матриксных металлопротеиназ (ММП) при злокачественных новообразованиях. Характеристика ММП, регуляция их активности, прогностическое значение. Онкология 2010; 1: 10—16.
14. Vignola A.M., Riccobono L., Mirabella A. et al. Sputum metallo-proteinase-9/tissue inhibitor of metalloproteinase-1 ratio correlates with airflow obstruction in asthma and chronic bronchitis. Am J Respir Crit Care Med 1998; 158: 1945—1950.
15. Candelario-Jalil E., Yang Y., Rosenberg G.A. Diverse roles of matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases in neuroinflammation and cerebral ischemia. Neuroscience 2009; 158 (3): 983—984.
16. Miyazaki Y., Hara A., Kato K. The effect of hypoxic microenvironment on matrix metalloproteinase expression in xenografts of human oral squamous cell carcinoma. Int J Oncol 2008; 32 (1): 145—151.
17. Osinsky S., Ganusevich I., Bubnovskaya L. Hypoxia level and matrix metalloproteinases-2 and -9 activity in Lewis lung carcinoma: correlation with metastasis. Exp Oncol 2005; 27: 202—205.
18. Shapiro S.D., Ingenito E.P. The pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease: advances in the past 100 years. Am J Respir Cell Mol Biol 2005; 32: 367—372.
19. Beeh K.M., Beier J., Kornmann O., Buhl R. Sputum matrix metal-loproteinase-9, tissue inhibitor o metalloprotmease-1, and their molar ratio in patients with chronic obstructive pulmonary disease, idiopathic pulmonary fibrosis and healthy subjects. Respir Med 2003; 97: 634—639.
20. Finlay G.A., Russell K.J., McMahon K.J. et al. Elevated levels of matrix metalloproteinases in bronchoalveolar lavage fluid of emphysematous patients. Thorax 1997; 52: 502—506.
21. Imai K., Dalai S.S., Chen E.S. et al. Human collagenase (matrix metalloproteinase-1) expression in the lungs of patients with emphysema. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163: 786—791.
22. Russell R.E., Thorley A., Culpitt S.V. el al. Alveolar macrophage-mediated elastolysis: roles ofmatrix metalloproteinases, cysteine, and serine proteases. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2002; 283: L867—873.
Поступила 13.11.2013
