CC BY
97
ТОМ 4
НОМЕР 4
201 1
КЛИНИЧЕСКАЯ
ОНКОгематология
СЪЕЗДЫ, КОНФЕРЕНЦИИ, СИМПОЗИУМЫ
Материалы XV Российского онкологического конгресса. «Поддерживающая терапия в онкогематологии — лечение инвазивных микозов» (ноябрь 2011 г., Москва)
С 15 по 17 ноября 2011 г. в Москве прошел XV Российский онкологический конгресс. Гематологическая секция «Поддерживающая терапия в онкогематологии — лечение инвазивных микозов» проводилась 16 ноября. Председателями секции были д-р мед. наук, проф. Е.А. Османов и д-р мед. наук, проф. В.Б. Ларионова.
СОВРЕМЕННАЯ СТРАТЕГИЯ ЛЕЧЕНИЯ ИНВАЗИВНЫХ МИКОЗОВ В ОНКОГЕМАТОЛОГИИ
За последние десятилетия заболевания, обусловленные микроскопическими грибами, стали важной клинической проблемой. Широкое распространение новых медицинских технологий (инвазивных диагностических и лечебных процедур, цитостатической и иммуносупрессивной терапии, трансплантации и др.), а также успехи в лечении бактериальных инфекций привели к увеличению популяции пациентов со сниженным иммунитетом и высоким риском инвазивных (глубоких) микозов. Количество инвазивных микозов прогрессивно увеличивается у больных в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) и других органов и тканей.
Д-р мед. наук, проф. Н.Н. Климко
Например, у реципиентов аллогенной ТГСК частота инвазивных микозов составила 23 %, аутологичной ТГСК — 11 %.
У онкогематологических больных основными возбудителями инвазивных микозов служат Aspergillus spp., Candida spp., мукормицеты и Cryptococcus spp.
Инвазивные микозы характеризуются тяжестью клинических проявлений и очень высокой летальностью (23—95 %). Развитие инвазивного микоза значительно увеличивает продолжительность госпитализации и стоимость лечения.
В связи с этим возрастает роль мероприятий, предупреждающих
развитие инвазивных микозов и позволяющих диагностировать их на ранней стадии. В последние годы появились эффективные методы диагностики (тест на галактоманнан, jS-D-глюкан), разработаны методики определения устойчивости возбудителей инвазивных микозов к противогрибковым лекарственным средствам. Это позволяет проводить раннюю целенаправленную терапию.
Повышению эффективности
лечения способствует внедрение в
клиническую практику новых противогрибковых лекарственных средств, которые стали препаратами выбора для лечения инвазивного аспергиллеза (во-риконазол), кандидоза (каспофунгин, микафунгин) и мукормикоза (поза-коназол).
Наконец, в результате контролируемых клинических исследований разработаны новые подходы к профилактике, эмпирической терапии и лечению инвазивных микозов у онкогематологических больных. Они представлены как в Российских национальных рекомендациях (Диагностика и лечение микозов в ОРИТ, 2010; Противогрибковая профилактика при трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток, 2010), так и в международных рекомендациях (European Conference on Infections in Leukemia ECIL3 2009, ESCMID Diagnostic and Management Guideline for Candida diseases, 2011).
Ранняя диагностика и применение новых противогрибковых лекарственных средств в соответствии с современными рекомендациями позволяют существенно повысить эффективность лечения инвазивных микозов у онкогематологических больных.
356
XV Российский ониологический конгресс
СПОРНЫЕ ВОПРОСЫ диагностики ИНВАЗИВНЫХ микозов В ОНКОГЕМАТОЛОГИИ
Диагностика инвазивных микозов у больных со сниженным иммунитетом сохраняет свою актуальность. Наряду с увеличением частоты этих инфекций произошли изменения в их структуре. Так, при анализе 192 случаев инвазивных микозов, зарегистрированных в нашем центре за период с 2006 по 2010 г., выявлено преобладание инвазивного аспергиллеза (61 %), далее следовали кандидемии (24 %), крипто-коккоз (13 %), мукормикоз (2 %).
При диагностике инвазивного аспергиллеза обращают внимание на наличие факторов риска, индуцирующих развитие инфекции; результаты микологического (микроскопия образцов, посев, серологические данные), гистологического и радиологического исследований. К основным факторам риска относят нейтропению длительностью 10 дней и более, применение глюкокортикостероидов, аллогенную трансплантацию костного мозга, лечение депрессантами Т-клеточного иммунитета (циклоспорин, алемтузумаб и др.). Образцами для исследования при подозрении на аспергиллез служат мокрота, жидкость бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ), содержимое придаточных пазух носа, биоптат легкого. Все образцы следует подвергать флюоресцентной микроскопии и проводить посев на специальные среды. Среди возбудителей инвазивного аспер-
Д-р мед. наук, проф. Г.А. Клясова
гиллеза преобладают A. fumigatus и A. flavus.
Любое из исследований не лишено недостатков. Так, мокрота крайне редко бывает у больных с нейтропе-нией, БАЛ можно провести не у всех больных из-за тяжелого состояния или тромбоцитопении, к тому же, чувствительность данного исследования при наличии инвазивного аспергиллеза не превышает 50 %. Биопсия легких также имеет ограничения в реализации и относится к поздним методам диагностики инвазивного аспергиллеза. В гистологических препаратах аспер-гиллы трудно дифференцировать от Fusarium spp., Scedosporium spp. и некоторых других мицелиальных грибов. Для дифференциальной диагностики следует проводить иммуногистохимическое исследование с антителами к аспергиллам.
К ранним методам диагностики инвазивного аспергиллеза относят определение антигена Aspergillus spp. — галактоманнана (полисахаридный водорастворимый компонент клеточной стенки гриба). Антиген исследуют в крови, жидкости БАЛ и спинномозговой жидкости (СМЖ). Положительные значения антигена в жидкости БАЛ составляют 1 и выше, в других образцах — от 0,5 и выше оптической плотности.
К инвазивному кандидозу относят случаи выделения Candida spp. из стерильных в норме образцов (кровь, биоптаты органов и тканей, перикардиальная жидкость, жидкость из брюшной полости, СМЖ). К факторам риска инвазивного кандидоза относятся пребывание больного в отделении реанимации, осложнения после абдоминальных операций, наличие центрального венозного катетера, применение глюкокортикостероидов и антибио-
тиков, парентеральное питание, гранулоцитопения. Вероятность выделения дрожжевых грибов из крови невысока, даже при диссеминированном кандидозе она составляет 35—50 %, повторные посевы крови повышают вероятность получения положительных результатов. У больных с длительной лихорадкой и факторами риска посевы крови следует брать неоднократно: ежедневно по три образца крови в течение 2—3 дней. Проводят идентификацию вида и определение чувствительности к противогрибковым препаратам Qandida spp., выделенных из крови и иных стерильных биосубстратов.
В гематологической практике криптококкоз возникает при лимфомах, реже — при трансплантации костного мозга. К факторам риска относят применение глюкокортикостероидных и иммуносупрессивных препаратов. Возбудителями криптококкоза служат дрожжевые грибы Cryptococcus spp., преимущественно Cryptococcus neoformans. Грибы, как правило, выявляют в гемокультуре или в посеве СМЖ (при микроскопии в капле туши или при культуральном исследовании), также могут быть обнаружены в секрете простаты, биопсийном материале. Высокой чувствительностью и специфичностью обладает тест на криптококковый полисахаридный антиген, который определяют в крови, СМЖ, моче.
Диагностика мукормикоза представляет большие трудности, т. к. для нее требуются биоптаты органа или тканей (область поражения). Проводят полное исследование биоптатов, включающее флюоресцентную микроскопию калькофлу-ором белым, посев с идентификацией вида грибов, гистологическое исследование.
www.medprint.ru
357
XV Российский онкологически й конгресс
ЛУЧЕВАЯ ДИАГНОСТИКА ИНВАЗИВНЫХ МИКОЗОВ
Инвазивные микозы — относительно частое осложнение при лечении онкогематологических больных. Диагностика инвазивных микозов сопряжена с объективными трудностями. Развитие патологического процесса в легочной ткани можно предполагать у любого пациента с нейтропенией при повышении температуры тела или появлении респираторных жалоб. Это служит основанием для проведения рентгенографии грудной клетки и анализа мокроты.
Основные задачи рентгенографии следующие: выявление воспалительной инфильтрации, оценка локализации и распространенности патологического процесса; определение тактики дальнейшего обследования, в т. ч. показаний к проведению КТ и инвазивных диагностических процедур; оценка динамики воспалительного процесса, выявление осложнений и остаточных изменений после перенесенной пневмонии.
В последние годы в диагностике внутрибольничных пневмоний все шире применяется КТ. Это обусловлено недостаточной информативностью рентгенографии как в выявлении патологических изменений в легких у больных с фебрильной нейтропенией, так и в дифференциальной диагностике обнаруженных изменений. Прежде всего, это касается очаговых диссеми-наций и изменений в легких по типу «матового стекла», а также увеличения лимфоузлов средостения. Для оценки органов грудной полости используется как стандартное КТ-исследование, так и специальные методики: высокоразрешающая КТ, КТ-ангиография, полипозиционное исследование и экспираторная КТ. Одновременно с исследованием органов грудной полости КТ позволяет изучить другие анатомические области, в частности головной мозг, околоносовые пазухи, печень, в которых также могут возникать патологические изменения.
Наиболее частым этиологическим фактором инвазивного микоза
Д-р мед. наук, проф. И.Е. Тюрин
выступает аспергиллез, в частности Aspergillus fumigates. Изменения в легких определяются способом распространения инфекции. При ангиоинвазивном аспергиллезе наблюдают два типичных варианта изменений в легких. Первый из них связан с инвазией относительно крупного легочного сосуда и формированием в дистальной части сосудистого русла инфицированного инфаркта легкого. Он имеет характерные рентгенологические признаки: участок уплотнения расположен субплеврально, широким основанием прилежит к висцеральной плевре, имеет однородную структуру без воздушных просветов бронхов в нем. Второй тип изменений обусловлен формированием микотического инфильтрата вокруг относительно мелкого сосуда с признаками его инвазии при морфологическом исследовании. В этом случае очаг расположен в толще легочной ткани, обычно имеет округлую форму, однородную структуру и окружен типичной перифокальной инфильтрацией по типу «матового стекла» (симптом «ободка», или halo sign).
Дальнейшее развитие связано с появлением в микотическом очаге полости распада, которая в начальной стадии имеет форму серпа или полумесяца (crescent sign), а затем занимает весь объем очага или большую его часть. Быстрое формирование полости распада, иногда вместе с увеличением размера очага, на фоне лечения инвазивного микоза служит положительным прогностическим признаком и свидетельствует об эффективности проводимой терапии. Одновременно наблюдается исчезновение симптома «ободка».
Дальнейшее развитие очага связано с постепенным уменьшение его размера и сокращением воздушной полости. Описанные два типа изменений в легких, особенно при наличии типичных симптомов «ободка» и серповидной полости, считаются весьма характерными, хотя и не патогномо-ничными КТ-признаками инвазивного аспергиллеза.
Бронхоинвазивный аспергиллез характеризуется двумя вариантами рентгенологической картины. Первый из них обусловлен прямым поражением трахеи или крупного бронха с формированием в их стенке микотического инфильтрата. При КТ и бронхоскопии отмечается сужение просвета со-
ответствующей части дыхательных путей и локальное утолщение стенок. Второй вариант представляет собой бронхопневмонию с появлением в легочной ткани очагов инфильтрации в сочетании с признаками инфекционного бронхиолита: расширение мелких внутридольковых бронхов и появление типичных Y- и V-образных фигур, обозначаемых как симптом «дерева в почках» (tree in bud). Эти признаки наименее специфичны, они требуют верификации характера патологического процесса.
Инвазивный аспергиллез в группе больных с фебрильной нейтропенией необходимо дифференцировать с другими видами инвазивных микозов, такими как кандидоз и мукормикоз (зигомикоз) и кокцидиомикоз. Первый из них имеет неспецифические признаки в виде очаговой диссеминации или участков инфильтрации легочной ткани, нередко с симптомом «ободка». Остальные виды микозов отличаются сочетанием инфильтративных изменений в легких с формированием полостей распада и нередким увеличением лимфоузлов средостения. Все проявления инвазивных микозов приходится дифференцировать с туберкулезом легких.
Наиболее значима с практической точки зрения возможность в большинстве случаев дифференцировать при КТ инвазивные микозы от пневмоцистной пневмонии. Последняя имеет весьма характерные рентгенологические признаки, наиболее важные из которых диффузное уплотнение легочной ткани по типу «матового стекла» в начальной стадии процесса, нередко с географическим их распределением, и появление тонкостенных воздушных кист в заключительной стадии. Эти изменения могут иметь большое сходство с вирусными пневмониями, прежде всего обусловленными вирусами герпеса.
В дифференциальной диагностике необходимо учитывать, что частота бактериальных и вирусных инфекций, осложняющих течение основного заболевания у онкогематологических больных, существенно выше частоты инвазивных микозов. Семиотика бактериальных пневмоний мало отличается от рентгенологической картины внебольничных пневмоний, характеризуется наличием плевропневмонического или бронхопневмонического инфильтрата. Наличие
358
Клиническая онкогематология
XV Российский ониологический конгресс
полости распада в инфильтрате или очаге обычно свидетельствует о бактериальной природе воспалительного процесса. Вирусные пневмонии чаще проявляются диффузным двусторонним поражением легких мелкоочагового характера или изменениями по типу «матового стекла». Однако в целом рентгенологическое исследование, включая КТ, не позволяет установить этиологию воспалительного процесса в легких. К исключениям следует отнести классические варианты ангиоинвазивного аспер-гиллеза, пневмоцистных пневмоний,
деструктивные формы туберкулеза легких. В остальных ситуациях данные рентгенографии и КТ способствуют разграничению групп возбудителей, например бактериальных и вирусных. При этом этиологическая диагностика внутри каждой из этих групп по данным рентгенологического исследования на практике мало осуществима.
Таким образом, лучевая диагностика инфекционных осложнений у онкогематологических больных начинается с выполнения обзорной рентгенографии и КТ. В случае, если
изменения в грудной полости отчетливо видны при обычной рентгенографии, дальнейшее наблюдение за динамикой процесса может осуществляться по данным обычного рентгенологического исследования. Если изменения в легких определяются только при КТ, то дальнейшая оценка динамики проводится по результатом этого исследования. С учетом данных КТ принимается решение о проведении бронхоальвеолярного лаважа и, при необходимости, инвазивных диагностических процедур под лучевым наведением.
www.medprint.ru
359
