CC BY
8
УДК 615.9 : 669.85/86J-057
МАТЕРИАЛЫ О ДЕЙСТВИИ НА ОРГАНИЗМ ОКИСЛОВ
РЕДКОЗЕМЕЛЬНЫХ МЕТАЛЛОВ
Г ^ %
Кандидаты медицинских наук Н. В. Мезенцева,
О. Я. Могилевская, Т. А. Рощина
__ф
Кафедра гигиены труда I Московского ордена Ленина медицинского института
В последние годы на страницах отечественных и зарубежных журналов появились статьи о фармакологических и токсикологических свойствах соединений редкоземельных металлов (РЗМ).
Так, в 1957 г. Thies исследовал антикоагулянтные свойства органического препарата церия (ceranie) — параамидобензосульфокислота церия — и установил, что при внутривенном введении 2—272% его раствора кратковременно понижается свертываемость крови.
Steffee, Melville и Riess изучали токсические свойства хлоридов, нитратов и других солей редкоземельных металлов и установили, что все они обладают общетокси-ческим действием и в дозах, колеблющихся в пределах 300—500 мг/кг веса, вызывают гибель мышей и морских свинок. В СССР токсичность смеси фторидов и окислов редкоземельных металлов исследовал И. В. Рощин.
В наши дни соединения редкоземельных элементов приобрели значение не только с фармакологической точки зрения, но и в отношении промышленной токсикологии и гигиены труда. Это связано с резким увеличением использования соединений РЗМ в народном хозяйстве и перспективами- их внедрения в промышленность в ближайшем будущем. При этом особенно широкое применение находят окислы РЗМ, о действии которых на организм известно очень мало.
Все 15 элементов, относящихся к группе РЗМ, уже при обычной температуре окисляются на воздухе, образуя окислы типа Мег03, а некоторые из них (церий, празеодим и др.) — типа МеОг, представляющие собой порошкообразные вещества. С повышением температуры (например, при процессах, связанных с нагревом РЗМ) интенсивность образования окислов резко усиливается. Практически как при работе с окислами, так и при нагреве самих редкоземельных металлов создается возможность поступления в воздух рабочих помещений аэрозолей их окислов, которые могут проникать в органы дыхания работающих. Поэтому понятен вопрос о возможности токсического или какого-либо другого вредного действия указанных окислов на работающих.
Исходя из запросов промышленных предприятий, кафедра гигиены труда института поставила задачу — выяснить возможность и характер действия на организм окислов некоторых редкоземельных металлов.В частности, предстояло исследовать действие окислов РЗМ при попадании их в организм типичным в условиях производств путем: через дыхательный тракт. Для исследования были взяты следующие образцы окислов РЗМ: окись гадолиния — Gd203, диспрозия — Dy203, европия — ЕигОз, самария — S1112O3, иттрия УгОз, лантана — La203, окись неодима — Nd203 и двуокись церия — Се02.
Все образцы были высокодисперсными порошками (до 90% частиц имели размеры менее 2 р,), очень слабо растворимые в воде и биологических средах, без радиоактивных примесей.
Для установления параметров токсичности в остром опыте исследуемые окислы в виде взвеси в стерильном физиологическом растворе вводили мышам в желудок или внутрибрюшинно во все возрастающих дозах. Установлено, что при введении внутрнбрюшинно в дозе 5000 мг/кг, а в желудок—10 000 мг/кг при всех 7 названных окислах животные остаются живы и никаких нарушений в их поведении и состоянии обнаружить не удается. В этом отношении окислы РЗМ резко отличаются от их солей — хлоридов и цитратов. В табл. 1 приведена величина LD50 для окислов РЗМ
(собственные данные) и для их солей (данные Graca, Davison й Feavel).
%
7 Гигиена и санитария, № 5 97
Таблица
Величина LDb0 (в мг/кг) для раз! ых соединений РЗМ (при внутрибрюшинном
введении)
1
Элемент
Хлориды
Цитраты
Церий1 . Лантан . Неодим . Диспрозий Гадолиний Европий . Самарий .
352,32± 30,38 332,07±28,66 346,62+27,56 342,8Э±23,43 3/8,65+29,8/ 38/,33±66,65 335,38 + 22,52
149,52± 10,62 82,66±8,35 140,00±11,07 113,12 + 9,71 153,00± 12,50 183,67+13,75 164,25+ 14,16
1 Для церия Се02, для остальных металлов Ме203.
\
Таким образом, окислы редкоземельных металлов значительно менее токсичны, чем их соли, опасность острого токсического действия их невелика и они могут быть отнесены к числу веществ со слабо выраженным токсическим действием.
Опыты 2-й серии заключались в исследовании действия окислов 4 РЗМ: диспрозия, гадолиния, европия и самария на морских свинках в подостром опыте. Животные получали названные соединения рег об в виде сметанообразной массы, замешанной на подслащенном крахмальном клейстере. Ежедневная доза составляла 2000 мг/кг. За время затравки (1!/2 месяца, через день) каждая свинка получила 16—18 г
вещества.
На протяжении всего срока затравок проводилось наблюдение за общим состоя нием и поведением животных, определялась динамика веса, клиническая картина
крови, протромбиновый индекс. Исходя из литературных данных о возможности развития морфологических изменений в печени при внутривенном и внутрибрюшинном введении солей редкоземельных элементов, мы проводили также некоторые биохимические исследования функционального состояния печени. Через каждые 2 недели у животных определяли аминокислоты мочи (по Поппу — Стивенсону), а по окончании затравки — общий белок сыворотки крови (с помощью рефрактометра), азот аминокислот сыворотки крови (упрощенным нингидриновым методом Узбекова) и щелочную фосфатазу сыворотки крови (методом Хиггенса и Талалая, видоизмененным Прокофьевой, Ржехиной и Свечни-ковой). Статистическая обработка проводилась методом малой выборки и методом связанных чисел.
Каждым окислом затравливали 5 свинок; 15 животных служили контролем. Сопоставление данных исходного фона, контроля и подопытных животных позволило установить отсутствие существенных изменений в периферической крови, содержания аминокислот в моче и сыворотке крови, содержание белка сыворотки крови и протромбинового индекса.
Изменялась лишь активность фосфатазы сыворотки крови при затравке 2 окислами — диспрозием и гадолинием.
Несмотря на статистическую достоверность данных (Р = 0,01), к изменению активности щелочной фосфатазы следует относиться с большой осторожностью, так как показатель взят при однократном исследовании и результатами динамических наблюдений мы не располагаем. Интегральным показателем, отражающим состояние животных при действии токсических веществ, является динамика их веса. Полученные данные показали, что задержка в прибавке веса имелась лишь при затравке гадолинием; диспрозий вызвал отставание в весе лишь у отдельных животных, при затравке самарием животные прибавляли в весе наравне с контрольными.
После окончания затравки животные были забиты, по каждой группе установлены весовые коэффициенты внутренних органов и проведено гистологическое исследование последних. Никаких особенностей по сравнению с контролем не обнаружено.
На основании исследований мы пришли к выводу, что и в подостром опыте при введении рег об окислы редкоземельных металлов не оказали выраженного токсического действия и могут быть признаны малотоксичнымн соединениями.
Задачей 3-й серии опытов было выяснение действия пы.1й окислов редкоземельных металлов на органы дыхания. На современном этапе развития техники, когда стало практически возможным выделение и использование окислов каждого из 15 редкоземельных элементов в отдельности, представляет интерес изучение действия каждого из них на организм и, в частности, на органы дыхания. Для этого мы использовали интратрахеальный метод введения взвесей пыли, позволяющий точно дозировать вводимое вещество и получить сравнительную характеристику действия разных соединений на дыхательные пути.
Каждый из 7 исследованных окислов редкоземельных металлов был введен 10 белым крысам в дозе 50 мг. Все животные остались живы и находились под наблюдением 5 и 9 месяцев (по 5 крыс на каждый срок). На протяжении всего периода наблюдения определяли динамику веса подопытных и контрольных крыс. Отмечено некоторое отставание в весе подопытных крыс при воздействии пыли почти всех исследованных окислов.
Весовые коэффициенты органов у подопытных крыс мало отличались от контрольных, за исключением весового коэффициента легких при введении иттрия, гадо-
Таблица 2
Весовые коэффициенты легких при затравке разными окислами РЗМ
Вещество
Весовой коэффициент легких (средние данные по группе)
л
^
о
а н
Е С
в Я
о с
* о
Окись
» » » » »
диспрозия гадолиния иттрия . неодима . европия . самария церия . .
0,92 0,92 0,92 0,92 0,92 0,92 0,92
1,12 1,88 1,92 1,27 2,5 2,2 1,23
Примечание. " Статистическая обработка данных показала достоверность данных для иттрия, гадолиния, европия и самария.
линия, европия и самария, которые были в 2 раза больше, чем у контрольных животных, и значительно отличались от таковых в других подопытных группах (табл. 2).
Морфологическое исследование внутренних органов крыс, забитых через 5 и 9 месяцев после интратрахеального введения, позволило обнаружить изменения только в легких и бронхиальных лимфатических узлах. При этом степень и характер сдвигов были неодинаковы при введении различных окислов.
Рис. 1. Пылевые гранулемы округлой формы через 9 месяцев после интратрахеального введения крысам
У203.
Окраска гематоксилин-эозином. Увеличение 6X6.
Рис. 2. Пылевая гранулема вблизи бронха через 5 месяцев после интратрахеального введения крысе
0у203.
Окраска по ван Гизону. Увеличение 10X10.
Наиболее выраженными и сходными между собой были изменения у крыс, которым вводили окись иттрия, диспрозия, гадолиния, самария и европия. Уже через 5 месяцев эти окислы вызывали интенсивное образование клеточно-пылевых узелков (рис. 1, 2, 3), состоящих из скоплений пыли и различных клеточных элементов: гистиоцитов, мелких круглых клеток и фибробластов. Узелки были окружены капсулой из соединительнотканных волокон. В крупных узелках последние располагались также внутри. Местами узелки сливались, образуя сплошные безвоздушные поля, занимающие большие участки. Узелки располагались перибронхиально, периваскулярно, в межальвеолярных перегородках. Местами в легочной ткани наблюдались эмфизематозные участки. У части животных можно было отметить кистовидно расширенные бронхи с метаплазией эпителия в плоский, многослойный.
7*
99
Выводы
I
1. Окислы редкоземельных металлов (Dy, Gd, Y, Eu, Sm, Nd и Ce) обладают слабо выраженным общетоксическим действием в остром и подостром опытах.
2. Пыль указанных окислов при длительном действии вызывает выраженные изменения в легких подопытных животных. Степень и характер изменений различны при действии пыли различных окислов. При этом некоторым из них свойственно умеренное фиброгенное действие.
3. Данные экспериментов свидетельствуют о необходимости проведения профилактических мероприятий при работах, связанных с возможным выделением пыли окислов редкоземельных металлов.
ЛИТЕРАТУРА
Металлургия редкоземельных металлов. М., 1962.—Мог и л ев ска я О. Я., Р а й-х л и н Н. Т. Тезисы докл. 18-й Научной практической конференции по проблемам гигиены труда и промышленной санитарии. М., 1962, стр. 11.—Рощин И. В. Гиг. труда, 1961, № 7, стр. 41.—Т hies Н., Ther. d. Gegen., 1957, N 11, S. 411.—Steffee H., Arch, of Ind. Health, 1959, v. 20, p. 414.—Graca J. G., Davison F. C., Feavel J. B.f Arch, environn. Hlth, 1962, v. 5, p. 437.—M e 1 v i 11 e G. S., Riess R. W., Ibid., 1961, v. 2, p. 178.
Поступила 27/111 1963 г.
/
В лимфатических узлах также наблюдались скопления пыли, клеточные узелки и гиперплазия лнмфоидных клеток. Через 9 месяцев описанные изменения были несколько более резкими, склонность к прогрессированию процесса при действии пыли разных окислов была выражена в разной степени. Очень незначительны были морфологические изменения при введении окиси церия: они ограничивались лишь очаговым утолщением межальвеолярных перегородок за счет клеточной пролиферации. Даже у животных, забитых через 9 месяцев после введения, не обнаружено явлений
Рис. 3. Пылевые гранулемы в легочной ткани крыс через 5 месяцев После интратрахеального введения
Gd20з.
$
Окраска гематоксилин-эозином. Увеличение 10X10.
фиброза. Окись неодима заняла как бы промежуточное положение по степени вызываемых ею морфологических изменений в легких. У животных, получивших через 5 и- особенно через 9 месяцев развивались пылевые гранулемы, сходные по клеточному составу с образующимися при действии lt203, Dy203, Gd203, Sm203 и
однако в этих гранулемах явления склероза в легочной ткани были выражены
очень слабо.
Таким образом, 3-я серия опытов позволила выявить специфическое действие пыли различных окислов редкоземельных металлов на легочную ткань. При этом пыль некоторых из исследованных окислов оказывала умеренно выраженное фиброгенное действие.
Полученные результаты расходятся с данными Schepers, который- отрицает фиброгенное действие смеси окислов редкоземельных металлов.
