CC BY
9
УДК 614.777:547.553
Л. X. Цыгановстя, Л. И. Волохова, В. М. Воронин
МАТЕРИАЛЫ К ОБОСНОВАНИЮ ПРЕДЕЛЬНО ДОПУСТИМОЙ КОНЦЕНТРАЦИИ В ВОДЕ ВОДОЕМОВ ДВУХ АРОМАТИЧЕСКИХ ДИАМИНОВ
Институт общей и коммунальной гигиены им. А. Н. Сыснна, АМН СССР, Москва
4,4-Диаминоднфенилсульфон (ДДС) и 5[6(амино)2-п-аминофенил]-бенз-имидазол (ДАФБИ) являются перспективными продуктами синтеза высокопрочных искусственных волокон специального назначения. В технологическом процессе производства этих волокон имеется возможность поступления ДДС и ДАФБИ в сточные воды.
ДДС (С12Н12Ы2502) и ДАФБИ (С18Н12Ы4) — порошкообразные вещества без запаха, слабо растворимые в воде, хорошо растворяющиеся в органических растворителях; молекулярная масса ДДС 248, ДАФБИ 230, температура плавления соответственно 117 и 235°С.
На основании экспериментальных данных Н. Г. Иванова и Л. В. Мельниковой ЬО50 для ДДС составляет 1400 мг/кг. Он обладает выраженными кумулятивными свойствами — коэффициент кумуляции 0,7 (величина, обратная коэффициенту кумуляции по Ю. С. Кагану).
Токсикометрические параметры ДАФБИ : ЬО50 для белых крыс 5,0± ±0,24 г/кг, для белых мышей 5,5 г/кг, он обладает выраженными кумулятивными свойствами—коэффициент кумуляции 1,7.
Данных о токсических свойствах ДАФБИ в литературе нет, имеются лишь немногочисленные сведения о токсичности некоторых производных бензимидазола. Производные бензимидазола оказывают своеобразное фармакологическое действие, направленное на нервную и сердечно-сосудистую системы: 2-метилбензимидазол, 5-аминобензимидазол, 2-бензил-бензимида-зол угнетают двигательную активность; влияние на сердечно-сосудистую систему проявляется гипотензивным эффектом (Р. О. Амиров и Э. Б. Абдулова). Некоторые из них (меркаптобензимидазол) вызывают нарушение функции печени и гематологических показателей (Н. В. Мезенцева). Таким образом, оба вещества могут быть отнесены к малотоксичным, но высококумулятивным, поэтому для целей гигиенического нормирования ПДК этих веществ в воде водоемов была необходима экспериментальная оценка токсичности их при длительном пероральном поступлении.
ДДС и ДАФБИ практически без запаха, растворимость в воде очень ограничена— 15 мг/л при 20°С и 2-часовом встряхивании, причем пробы с концентрацией 15 мг/л не имеют специфического запаха, отличающегося от запаха воды. В связи с этим пороговая концентрация по влиянию на запах и привкус воды выше 15 мг/л. Раствор ДАФБИ в концентрации 15 мг/л на свету через 24 ч приобретал сиреневатое окрашивание, при содержании 1,5 и 0,15 мг/л ДАФБИ подобного окрашивания не отмечено при наблюдении в течение 20 дней.
При анализе материалов о влиянии ДДС и ДАФБИ на процессы самоочищения водоемов установлено, что во всех изученных концентрациях (15, 1,5 и 0,15 мг/л) они не оказывали тормозящего действия на процессы биохимического потребления кислорода и нитрификации.
Для изучения в хроническом токсикологическом эксперименте дозы выбирали исходя из расчетного уравнения, предложенного С. А. Шиган. В эксперименте изучены следующие концентрации ДДС и ДАФБИ: 0,05, 0,5 и 5 мг/кг.
О токсическом действии этих доз судили как по специфическим показателям (образование метгемоглобина в крови), так и по комплексу интегральных, взятых из литературных материалов о токсикодинамике суль-фонов и производных бензимидазола, а также с учетом результатов ранее
Динамика активности трансаминаз сыворотки крови крыс (в ммоль/л за 1 ч инкубации) (М±т) Таблица 1
Врсыя исследования, месяц
Группа тель Фон 1-й 2-й 3-й 4-й 5-й 6-Й
1-Я 2-я 3-я 4-я 5-я 6-я 7-я эеРТ ЭвОТ 1 SgPT 1 SgOT 1 SgPT 1 ЭвОТ 1 БйРТ SgOT SgPT 1 SgOT 1 SgPT 1 SgOT 1 58РТ 1 SgOT 1,53±0,13 0,14(0) 1,56+0,07 1,19(0) 1,57+0,06 0,03(0) 1,76±0,09 2,08(0) 1,58+0,1 0,07 (0) 1,78±0,14 1,85 (0) 1.56+0,23 1,45+0,04 3,32+0,29 0,73 (0) 2,14±0,11 0,38(0) 2,3+0,12 5,73 (с) 1,91+0,09 1,38(0) 2,51±0,13 4,02 (с) 2,26±0,07 0,39(0) 3.11±0,07 2,2+0,13 1,92±0,1 0,08 (0) 2,62+0,09 0,16(0) 1,97+0,06 0,38(0) 2,50+0,07 1,59 (0) 1,81±0,06 1,03(0) 2,07+0,12 4,28 (с) 1,17±0,12 0,07 (0) 1,55+0,1 0,39(0) 1,27+0,09 0,73 (0) 1,69+0,13 1,3(0) 1,37+0,11 1,38(0) 1,8±0,05 3.1 (с) 1,16±0,11 1,49±0,08 1,94+0,15 0,23(0) 2,11+0,18 0,16(0) 1,46+0,07 3,64 (с) 2,19±0,28 0,13(0) 1,35+0,11 3,69 (с) 1,59+0,07 3,23(с) 1,88±0,05 0,8(0) 2,37±0,09 0,28(0) 1,63±0,21 0,31 (0) 2,2+0,08 0,41 (0) 1,68±0,14 0,14 (0) 2,21 ±0, Об 0,37(0) 1,71±0,18 2,3±0,23 1,8+0,18 0,04(0) 2,77±0,12 0,85 (0) 1,94+0,27 0,33(0) 2,71+0,14 0,57 (0) 2,02+0,22 0,63(0) 2,54+0,09 0,03 (0) 1,16±0,18 0,33(0) 1.65+0,14 0,09(0) 0,99+0,13 1,01(0) 1,72±0,08 0,82(0) 1,08±0,13 0,68(0) 1,88+0,07 2,53 (Ь) 1,27±0,24 1,63±0,06 1,13+0,04 0,45 (0) 1,39+0,06 0,72(0) 1,06+0,05 0,35 (0) 1,61 ±0,04 4,53 (с) 1,27+0,22 0,63 (0) 1,93+0,08 6,3 (с) 1,7+0,17 (0) 1,93+0,04 (0) 1,93+0,11 1,43 (0) 2,26+0,06 2,1 (а) 1,23+0,08 3,51(с) 2,04+0,08 0,72(0) 1,7±0,1 1,93+0,12 1,30+0,08 0,08 (0) 1,82±0,06 0,23(0) 1.11±0,15 1,0(0) 1,64±0,11 1,59 (0) 0,99+0,11 1,72(0) 1,59+0,03 3,89 (с) 1,38+0,15 0,53(0) 1,63±0,07 0,17(0) 2,07+0,15 4,16 (с) 1,49±0,05 1,17(0) 2,22±0,29 2,99 (Ь) 1,74±0,07 1,14(0) 1,28+0,11 1,61±0,08 1,78+0,16 0,08(0) 1.53+0,11 0,67(0) 1,75+0,09 0,04 (0) 1,62±0,11 0,79(0) 2,1+0,24 0,93(0) 1,79±0,09 2,5 (Ь)
4-я 58РТ 1.93+0,09 2,64+0,06 1,98+0,01 2,15+0,15 1,82+0,26 2,55+0,24 1,16+0,05 1.33+0,05 1,31 + 1,14 1,84+0,05 1,76±0.28 1,53+0,05
Примечание. Здесь и в табл. 2 и 3 число животных в каждой группе равно 7; степень дост оверностн 95% («), 90% (Ь) 99,9% (с); 0- недостоверно.
Таблица 2
Динамика активности LDH сыворотки крови белых крыс (ммоль/л за 1 ч инкубации)
Группа Показатель Фон Время исследования
10-Й день 1-й месяц 2-й месяц 3-й месяц 4-й месяц 5-й месяц 6-й месяц
1-Я 2-я 3-я 4-я 5-я 6-я 7-я 4-я М±Ш t М±т t М+т t М±т М±т t М±т t М±т t М±т 6,77±1,19 0,04(0) 6,8+0,39 0,03 (0) 6,69±0,24 0,21 (0) 6,8+0,54 4,33+0,14 0,51 (0) 4,46+0,09 1,34 (0) 4,28±0,16 0,19(0) 4,25±0,11 4,82+0,29 0,88 (0) 4,53±0,!8 2,3 (Ь) 5,03±0,21 0,38 (0) 5,14±0,19 4,69+0,35 0,35 (0) 4,29±0,13 1,99 (0) 4,68±0,19 0,47 (0) 4,82±0,19 Динамика со; 3,89±0,18 1,32 (0) 3.99+0.09 2,94 (Ь) 4,14±0,07 4,5 (с) 3,6±0,08 3,82±0,13 0.93 (0) 3,92±0,13 1.72 (0) 3,85±0,11 1,29(0) 3,68 ±0,07 держания метгем 2,27±0,04 1,25 (0) 2.48±0.09 0,72 (0) 2,4±0,07 0,08 (0) 2,38±0,07 3,02±0,28 2,14 (0) 2,62±0.22 1.5 (0) 2,96±0,16 3,18 (с) 2,39±0,07 оглобина (в г%] 2,16±0.03 0,93(0) 2,13±0,07 1,04 (0) 2,3±0,07 0,05(0) 2,31±0,15 2,72±0,21 1,65 (0) 3,13±0,14 3,83 (с) 3,16±0,28 2,86 (Ь> 2,29±0,1б в крови крыс ( 1,54±0,06 1.16(0) 1,83±0,11 2,95 (Ь) 2,0±0,1 4,31 (с) 1,43±0.07 2,05±0,06 0,28(0) 2,06±0,11 0,32(0) 2,49±0,20 2,11 (0) 2,01±0,13 М±т) 1,83±0,09 0,17 (0) 2.1 ±0,07 1,13(0) 2,23±0,09 1.77 (0) 1,87±0,19 1,64±0,06 0,88(0) 1,55±0,08 0,09(0) 1,82±0,07 2.5 (Ь) 1,56±0.07 2,13±0,06 0,95(0) 2,0±0,11 1,68 (0) 2,51±0.03 4,6 (с) 2,21 ±0,05 3,68±0,33 0,98(0) 4,49±0,18 6,1 (с) 4,5±0,24 4,8 (с) 3,35±0,07 Таблица 3
Группа Фон Время исследования
10-й день 1-й месяц 2-й месяц 3-й месяц 4-й месяц 5-й месяц 6-й месяц
1-Я 2-Я 3-Я 4-я 5-я 6-я 7-я Прим 0,52±0,12 0,59±0,13 0,47±0,14 0,71±0 0,55±0,П 0,49±0,09 0,55±0,12 е ч а н и е. Физиолс 0,07 ±0,04 0,24±0 0,67 ±0,26 0,85±0,05 0,59±0,16 0,92±0,43 1,19±0,14 >гнческие пределы сод 0,19±0,07 0,63±0,15 1,14±0,08 0,60±0,09 0,38±0,49 0,62±0,16 0,91±0,1 ержалия метгемоглоби 0,35±0,10 0,19±0,08 1,5±0,19 0,62±0.07 0,62±0,08 0,38±0,08 1,01±0,07 на ■ крови белых кр 0,73±0,09 0,47±0,15 1,04±0,08 0,68±0,07 0,79±0,05 0,63±0,07 1.42±0,17 ыс 0,16 — 0,84. 0,21±0,08 0,11 ±0,07 0,84±0,08 0,51 ±0,05 0,39±0,06 0,26±0,02 0,39±0,09 0.40±0,04 0,52±0,11 0,72±0,07 0,53±0,08 0,39±0,06 0,24±0,02 0,49±0,12 0.39±0,11 0,79±0.07 0,94±0,12 0,73±0,07 0,37±0,08 0,33 ±0,12 0,55±0,21
проведенного хронического ингаляционного эксперимента (Л. X. Цыга-новская и соавт.).
Большое внимание было уделено изучению функционального состояния печени как органа, где протекают основные процессы метаболизма и детоксикации чужеродных химических веществ, особенно при пероральном поступлении. Функциональное состояние печени оценивали по активности ферментов переаминирования (аспартат- и аланин-трансаминазы), а также по состоянию окислительно-восстановительных процессов (активности лак-татдегидрогеназы). На основании данных литературы о сенсибилизирующих свойствах ароматических гетероциклических соединений проведена оценка иммунологических сдвигов в организме животных (реакция лейкоагломера-ции и лабиальный тест). В хроническом эксперименте определяли состояние высшей нервной деятельности путем изучения условнорефлекторной деятельности животных. Эксперимент выполнен на 98 белых крысах-самцах, разделенных на 7 групп. Животные 1—3-й группы получали ежедневно масляный раствор ДДС в дозах соответственно 0,05, 0,5 и 5 мг/кг, животные 5—7-й групп — масляный раствор ДАФБИ в тех же дозах. Крысы 4-й группы служили контролем и получали растительное масло.
При анализе динамики массы тела животных существенных различий между животными опытных и контрольной групп не выявлено. Только к концу эксперимента у животных, получавших наибольшую дозу ДДС и ДАФБИ, установлено статистически достоверное отставание в приросте массы тела.
Изучение активности трансаминаз сыворотки крови позволило установить некоторое снижение активности аланин-трансаминазы (SgPT) у у животных 2-й, 3-й и особенно 6-й и 7-й групп. Активность аспартат-транс-аминазы (SgOT) у этих животных была повышена, причем это было более выражено у крыс, подвергавшихся воздействию ДАФБИ (табл. 1). Как видно из табл. 1, активность трансаминаз у животных, получавших наименьшую дозу ДДС (1-я группа) и ДАФБИ (5-я группа), практически не отличалась от контрольной.
При оценке динамики активности одного из ферментов окислительно-восстановительной группы — лактатдегидрогеназы (LDH) — установлена одинаковая закономерность при воздействии ДДС и ДАФБИ: снижение активности LDH в ранние сроки эксперимента (10-й день), а затем достоверное повышение ее у животных, получавших наибольшие дозы ДДС и ДАФБИ (табл. 2). Подобное изменение активности LDH наблюдалось и в эксперименте при ингаляционном поступлении этих веществ. Активность LDH у животных 1-й и 5-й групп достоверно не отличалась от контрольной. Поскольку в ДАФБИ и ДДС активными функциональными группами являются ароматические амины, можно было ожидать, что одним из специфических проявлений их действия будет метгемоглобинообразование. Изучение количества метгемоглобина в крови подопытных животных позволило установить его увеличение уже на 10-й день эксперимента при воздействии обоих веществ (табл. 3). Наиболее выраженным повышение этого показателя было у животных, получавших высшие дозы (3-я и 7-я группы); более высокий по сравнению с физиологической нормой и показателями контрольных животных уровень метгемоглобина сохранялся у них до конца эксперимента. Степень выраженности метгемоглобинообразования при воздействии ДДС и ДАФБИ, как видно из табл. 3, была примерно одинаковой.
Выявление состояния сенсибилизации у животных при пероральном введении ДДС и ДАФБИ проводили в динамике путем постановки реакции лейкоагломерации и лабиального теста. Последний, по данным Freund и Stone, является информативным при изучении сенсибилизации у крыс. Однако у животных всех опытных групп ни один из тестов не дал положительных результатов. Это согласуется с данными изучения сенсибилизирующих свойств ДДС и ДАФБИ при ингаляционном поступлении, когда состояние сенсибилизации определялось по широкому набору показателей
(РПГА, реакции помутнения Уанье, лейкоагломерации, дегрануляции тучных клеток) и также не были выявлены изменения, отличающиеся от отмеченных в контроле.
Влияние ДДС и ДАФБИ на состояние условнорефлекторной деятельности подопытных животных исследовали после 4 мес интоксикации по скорости появления и закрепления условного рефлекса, длительности латентного периода, силе и проценту положительных условных рефлексов. При анализе данных обращает на себя внимание ухудшение способности животных 2, 3, 6, 7-й групп устанавливать новые временные связи, что нашло отражение в достоверном увеличении числа сочетаний, необходимых для появления и закрепления условного рефлекса (13,0±4,4 для 2-й группы, 22±1,26 для 3-й группы, 17,0±1,5 для 6-й группы, 25,0±3,8 для 7-й группы против 7,0 ±1,06 в контроле), а также в изменении косвенных показателей: удлинении латентного периода, уменьшении величины условного рефлекса, снижении частоты положительного условного рефлекса. У животных 1-й и 5-й групп при сопоставлении с контролем существенных признаков изменения условнорефлекторной деятельности не отмечено.
При сравнении изменений характера условнорефлекторной деятельности крыс под влиянием ДДС и ДАФБИ установлена большая их выраженность при применении последнего, что согласуется с литературными данными о фармакодинамике производных бензимидазола, в высоких дозах оказывающих угнетающее действие на центральную нервную систему (Р. О. Амиров и Э. Б. Абдулова).
По окончании эксперимента проведено морфологическое исследование печени, почек, желудка и кишечника. Выявлены некоторые изменения в печени (единичные мелкие участки ткани с нечеткой структурой печеночных клеток, имеющих пикнотические ядра) под влиянием ДДС, а также в слизистой оболочке желудка (наличие желез с признаками пикноза ядер обкладочных клеток) под влиянием ДАФБИ. Все эти нарушения обнаружены у животных, получавших наибольшие дозы веществ.
Результаты экспериментов по оценке влияния на санитарный режим водоемов свидетельствуют о том, что ДДС в максимальной по растворимости концентрации (15 мг/л) не оказывает влияния на органолептические свойства воды и процессы самоочищения водоемов. ДАФБИ в количестве 15 мг на 1 л воды вызывает ее окрашивание, чего не наблюдается при уровне его 1,5 мг/л. По влиянию на санитарный режим водоемов (биохимическое потребление кислорода, процессы нитрификации, развитие сапрофитной микрофлоры) недействующей является концентрация 15 мг/л. В хроническом эксперименте установлено неблагоприятное действие ДДС и ДАФБИ в дозе 5 мг/кг, что выразилось в стойком изменении функционального состояния печени, нарушении окислительно-восстановительных процессов со сдвигом их в сторону энергетически менее выгодного анаэробного гликолиза, о чем можно судить по повышению активности лактатдегидрогеназы. В крови этих животных обнаружено более высокое по сравнению с физиологической нормой и показателями животных других групп количество мет-гемоглобина. Эта же доза вызывала выраженные изменения в характере условнорефлекторной деятельности. Доза 0,5 мг/кг как ДДС, так и ДАФБИ может рассматриваться как пороговая по токсическому действию, поскольку при ее воздействии отмечены сдвиги некоторых показателей. ДДС и ДАФБИ в дозе 0,05 мг/кг не вызывали достоверно значимых по сравнению с контролем изменений ни одного из изученных в эксперименте показателей. В пересчете эта доза составляет 1 мг/л, т. е. она ниже концентраций ДДС и ДАФБИ, не действующих на санитарный режим водоемов.
Выводы
1. ДДС не влияют на общесанитарный режим водоемов в концентрации 15 мг/л, недействующей концентрацией ДАФБИ по этим показателям является 1,5 мг/л.
2. ДДС и ДАФБИ в дозах 5 и 0,5 мг/кг неблагоприятно действуют на организм животных при длительном пероральном поступлении. Все изменения наиболее выражены при воздействии дозы 5 мг/кг.
3. ДДС и ДАФБИ в дозе 0,05 мг/кг не вызывают достоверных изменений, свидетельствующих о неблагоприятном действии на организм, по всем использованным в эксперименте показателям.
4. ПДК обоих ароматических диаминов в воде водоемов может быть рекомендована на уровне 1 мг/л, лимитирующим признаком является санитар-но-токсикологический.
ЛИТЕРАТУРА. Амиров Р. О., Абдулова Э. Б. — Азербайджан. мед. ж., 1966, № 11, с. 59—63. — Иванов Н. Г., Мельникова Л. В.— В кн.: Токсикология новых промышленных химических веществ. М., 1975, вып. 14, с. 118—125. — Мезенцева Н. В. — В кн.: Токсикология новых химических веществ, внедряемых в резиновую и шинную промышленность. М., 1968, с. 180— 184. — Цыгановская Л. X., Волохова Л. И., Воронина Л. А. и др. — В кн.: Методические и теоретические вопросы гигиены атмосферного воздуха. М., 1976, с. 57—60. — Шиган С. А. — Гиг. и сан., 1976, № 11, с. 15—19. — Freund J., Stone S. Н. — J. Immunol., 1956, v. 76, p. 138—145.
Поступила 16/11 1978 г.
DATA FOR SUBSTANTIATION OF THE MAXIMUM PERMISSIBLE
CONCENTRATIONS IN WATER BODIES OF TWO AROMATIC DIAMINES
L. Kh. Tsyganovskaya, L. I. Volokhova, V. M. Voronin
As a result of studying the effect of 4,4-diaminodiphenylsuIfone (DDS) and 5 [6(amino)2-p-amlnophenyl) benzimidazole (DAPBI) on the sanitary regimen of water bodies the authors-found that the ineffecient concentration in respect to a number of indices (organoleptic properties of water, bioshemical consumption of oxygen and nitrification, development of saprophytic microogranisms) for DDS amounted to 15mg/l and that for DAPBI equalled 1.5mg/l. The unfavorable general toxic action of these substances in doses of 5 and 0.5 mg/kg were noted in a chronic test carried out in animals. DDS and DAFBI in a dose of 0.05 g/kg caused no significant changes in comparison with the control in respect to all indices used in the test. This dose, amounting to 1.0mg/l as estimated, is recommended to be taken as the maximum permissible concentration of these substances in water bodies.
УДК 012.64.014.46:632.95
Проф. Ю. С. Каган, В. М. Воронина, доктор мед. наук Г. Аккерман
ВЛИЯНИЕ ФТАЛОСОФА НА ЭМБРИОГЕНЕЗ И ЕГО МЕТАБОЛИЗМ В ОРГАНИЗМЕ БЕЛЫХ КРЫС И ИХ ЭМБРИОНОВ
Всесоюзный научно-исследовательский институт гигиены и токсикологии пестицидов, полимерных и пластических масс, Киев; Академия наук ГДР, Исследовательский центр молекулярной биологии и медицины, Центральный институт питания, Потсдам-Реебргокке
В качестве заменителя персистентных хлорорганических пестицидов в сельском хозяйстве рекомендован фосфорорганический инсектоакарицид фталофос. Данные литературы об изучении влияния фосфорорганических пестицидов на эмбриогенез свидетельствуют о наличии эмбриотоксических или тератогенных свойств у некоторых представителей этого ряда: метилмеркап-тофоса, тиофоса, карбофоса, хлорофоса и метафоса (В. А. Гофмеклер и Б. Б. Хуриев; Е. Н. Левковская; Виёгеаи и Б^М).
Мы изучили влияние фталофоса на эмбриогенез белых крыс с учетом особенностей его химического строения (наличие в молекуле фталимидной группировки, входящей также в структуру известного тератогенного вещества талидомида).
Целью работы являлось получение данных о зависимости эмбриотоксических свойств фталофоса от дозы и времени воздействия, изучение метаболизма пестицида в организме белых крыс и эмбрионов. Эти сведения необходимы для регламентации применения фталофоса в сельском хозяйстве.
