CC BY
4Примененный комплекс неинвазивных тестов по изучению микроэкологического состояния слизистых верхних дыхательных путей можно рекомендовать в качестве высокоинформативных методов донозо-логической диагностики заболеваний органов дыхания у пожарных.
Выводы. 1. Воздействие неблагоприятных производственных факторов приводит у практически здоровых пожарных к нарушению микроэкологического состояния слизистых верхних дыхательных путей. 2. Постоянными представителями микробного сообщества слизистой зева у пожарных являются ОС-гемолитические, негемолитические стрептококки и непатогенные неиссерии. Склонность к совместному обитанию проявляют последние два. Постоянными участниками микробиоиеноза носовой полости определены коагулазоотрииательные стафилококки. Склонность к совместному сосуществованию они демонстрируют с коринебактериями. У большей части стафилококков выявлена антилизоиимная активность разной степени выраженности, причем у половины значимая для внутриклеточного переживания микроорганизмов. Определена высокая степень общей бактериальной обсеменен-ности слизистых верхних дыхательных путей. 3. Выявлены сниженная активность местных факторов противоинфекционной резистентности, а также цитоморфологические нарушения состояния слизистых верхних дыхательных путей.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Батуро А.П., Давыдова Е.В., Мокроносова М.А. и др. // Клип. лаб. диагностика. — 2001. — № 11. — С. 31.
УДК 616.15-057.36:615.9
2. Бондаренко В.М., Грачёва Н.М., Мацулевич Г.В. Дисбактернозы кишечника у взрослых. — М., 2003.
3. Бочков И.А., Сёмина H.A., Лизько II.II. и др. // Эпидемиология и инфекционные болезни. — 1998. — № 3. — С. 26—29.
4. Бухарин О.В., Валышев A.B., Елагина H.II. и др. // Жури, микробиол. — 1997. — № 4. — С. 115—117.
5. Быкова H.A., Агаджанян A.A.. Бапчепко Г.В. П Лаб. дело. — 1987. — № 1. — С. 33—35.
6. Домбровский A.M., Бодрягина A.B. // Жури, микробиол. — 1986. — № 12. — С. 38—43.
7. Красноюловцев В.П. Дпсбактерпоз кишечника. — М.,: Медицина, 1989.
8. Литовская A.B., Егорова II.В., Толкачева H.H. И Мед. труда. — 1998. — № 1. — С. 13—16.
9. Петровская В.П., Л/ярко О. П. //В кн.: Микрофлора человека в норме и патологии. — М.: Медицина, 1976. — С. 105—111.
10. Покровский B.1I. II Вест... РАМН. — 2000. — № 11. — С. 3—6.
11. Приказ № 535 МЗ СССР «Об унификации микробиологических (бактериологических) методов исследования, применяемых и клпппко-дпагпостпчсс-ких лабораториях лечебно-профилактических учреждений». — М., 1985.
12. Сытник С.И. // Антибиотики и химиотерапия. — 1989. — Т. 34, № 6. — С. 466—472.
13. Усвяцов Б.Я., Паршута Л.П.. Бухарин О.В. и Жури, микробиол. — 2000. — № 5. — С. 65— 69.
14. Чернова O.A. // В кн.: Персистсиция микроорганизмов. — Куйбышев, 1987. — С. 22—30.
Поступила 05.10.05
Ю.И. Черняк, Д.А. Грассмап, А.А. Шелспчиков
МАРКЕРЫ ВОЗДЕЙСТВИЯ И ЭФФЕКТА ДИОКСИНОВ У ПОЖАРНЫХ, УЧАСТВОВАВШИХ В ЛИКВИДАЦИИ ПОЖАРА НА АО «ИРКУТСККАБЕЛЬ»
Ангарский филиал — ПИИ медицины труда и экологии человека ГУ НЦМЭ ВСПЦ СО PAMII, г. Ангарск: Бруклинский колледж городского Университета Нью-Порка, г. Пью-Порк: Институт проблем экологии и эволюции им. А.II. Ссверцова РАН, г. Москва
В представленной работе содержатся данные, указывающие па связь между активностью CYPIA2, уровнем диоксинов и экспрессией диоксин чувствительных генов у пожарных, участвовавших в ликвидации пожара па кабельном заводе.
Ключевые слова: пожарные, диоксины, цито.хром Р450 (CYP), маркеры.
Yu.I. Chernyak, D.A. Crassman, A.A. Sheleplchikov. Markers of impact and cffccls of dioxines in firemen who participated in fire extinguishing at «Irkutskcabcl» plant. The article contains data tracing connection between CYP1A2 activity, dioxines level and dioxine-scnsilive genes expression in firemen who participated in fire extinguishing at cabel plant.
Keywords: firemen, dioxines, cytochrome P450 (CYP). markers.
В условиях реальных химических катастроф пли пожаров имеет место воздействие многокомпонентных комплексов, состав которых во время их ликвидации детально изучить не представляется возможным из-за широкого спектра образующихся соединении и аналитических возможностей лабораторий. При этом подходы к выбору маркеров воздействия и эффекта могут быть продиктованы как информацией о составе смесей, предполагаемых вариантах синтеза из них других соединений, так и характером впоследствии выявляемых нарушений здоровья у экспонированного персонала.
Все вышеизложенное в полной мерс может быть отнесено к пожару на АО «Иркугсккабсль» в 1992 г. и участвовавшим в его ликвидации пожарным. Присутствие диоксинов в воздействовавшем на пожарных комплексе токсичных веществ обосновывает возможность проведения исследований спустя значительное время после названного события.
Материалы н методики. В рамках российско-американского проекта проведено обследование 165 пожарных, участвовавших в ликвидации пожара на АО «Иркутсккабсль» в г. Шелехове в декабре 1992 г. Пожарные были разделены на четыре группы, сформированные на основании проявления сппдромокомплекса в виде токсической энцефалопатии с органическими расстройствами психики и сенсорной полнпевропатнеи с вегетативными нарушениями конечностей [3]. Первую группу составили пожарные, госпитализированные вскоре после пожара с симптомами острого отравления и последующим быстрым развитием сппдромокомплекса. У пожарных, госпитализированных вскоре после пожара, с симптомами острого отравления и последующим быстрым развитием сппдромокомплекса выявлено достоверное увеличение одного из метаболитов антипирина в моче, 3-гндрок-спмстилаптппирппа (ЗНМАР) относительно других групп. Учитывая, что в образовании ЗНМАР преимущественную роль играет индуцируемый диоксином СУР1А2, обнаруженный факт свидетельствовал об активации в печени данной нзоформы цн-тохрома Р450 [6]. При этом активация СУР1А2 у пожарных названной группы наблюдалась па фоне увеличения возраста, хотя известно, что в норме у мужчин метаболизм антипирина с возрастом снижается. Оценка соотношения продуктов реакций конъюгации в моче пожарных, характеризующих состояние 2-й фазы биотрансформации ксенобиотиков в печени, в условиях динамического наблюдения позволила обосновать, что выявленные изменения являются следствием компенсаторных процессов, вызванных индукцией диоксничувствптельных пзо-форм цптохрома Р450 [8]. У четырех из пяти пожарных названной группы наблюдается выраженная корреляция между ЗНМАР и суммарным токсическим эквивалентом диоксинов (ТЕР) в липпдах сыворотки периферической крови [6]. Рапсе также сообщалось о снижении уровня полпхлорироваппых дпбензо-м-диоксинов и дпбензофуранов (ПХДД/
ПХДСЮ) в крови пожарных, прошедших обследование с интервалом в два года в одной лаборатории [9, 12]. Выявленное снижение явилось весомым аргументом за то, что диоксины были получены в результате однократного воздействия по гремя пожара на кабельном заводе, их причастности к наблюдаемым у пожарных эффектам и степени выраженности последних. Вторую группу составили пожарные с симптомами острого отравлепня или без них, у которых синдромокомплекс проявился позднее; третью — пожарные с симптомами острого отравлепня или без них, у которых синдромокомплекс вообще не был выявлен. Четвертую группу составили пожарные, которые не принимали участия в ликвидации «шелеховского» пожара. Перед началом обследования с каждым пожарным было оформлено информированное согласие па участие в обследовании.
Количество диоксинов в сыворотке. При выборе кандидатов для анализа на диоксины руководствовались следующими требованиями: их возраст должен быть более 35 лет, масса тела должна находиться в интервале 10—90 процеитнля для полной когорты, а также иметь образцы лимфоцитов периферической крови с адекватным количеством РНК для проведения анализов экспрессии генов. Затем из числа потенциальных кандидатов методом случайной выборки были определены кандидаты на анализ, а также порядок обращения к ним, который строго соблюдался. Примерно 60 мл крови из вены было получено от каждого участника п обработано в соответствии с протоколом CDC [10]. 7 ПХДД, 10 ПХДФ И 12 нолпхлорированных бп-фепила (ПХБ) были проанализированы в каждом образце. Перед экстракцией в пробу вносили смесь изотопиомеченпых внутренних стандартов ПХДД/ ПХДС13/ПХВ (Wellington Laboratories Inc.). Результаты анализа представлены в виде концентрации определяемых веществ в сыворотке, в пересчете на содержание липидов в единицах WHO-TEQ.
Антинириновый тест. Антипирин в дозе 18 мг/кг веса тела принимался натощак, н пробы мочи собирали в течение суток в емкость, содержащую 200 мг Na2S203 для стабилизации метаболитов. Собранная моча тщательно перемешивалась, после чего из нее отбирались два образца по 1 мл, которые далее аиалнзи(>овалпсь либо хранились при —20 °С. Пробы мочи анализировали па антипирин и его метаболиты методом ВЭ?1\Х на жидкостном хроматографе «Милнхром-А02» (ЭкоНова, Россия). Колонка 2 X 75 мм, Silasorb SPH С18, 5 мкм. Детектирование проводили при длине волны 244 им. Д\я получения градиента смешивались два раствора: элюеит А) смесь метанола и 0,05 М фосфатного буфера, рН 6,7 (10 : 90) и элюент В) 90 /о метанол; скорость потока 200 мкл/мпп; температура колонки 45 °С [11]. Подготовку проб для жидкостной хроматографии проводили, как это описано ранее с использованием [З-глюкуропидазы 1 уре I 1-3 из Helix pomatia (Sigma) для провсдс-
ния ферментного гидролиза конъюгированных метаболитов [4, 19]. Процедуру экстракции метаболитов выполняли в два этапа. Одну часть образца использовали для экстракции 4-гидроксиантипирина (4НАР) и норантипирина (NAP). Вторую часть образца использовали для оптимальной экстракции 3-гидроксиметилантипирина (ЗНМАР) и антипирина (АР).
Анализ экспрессии генов. Для измерения генной экспрессии AhR, CYP1A1 и CYP1B1 от каждого обследуемого было получено по 30—35 мл цельной крови [15]. Процедуру выделения лимфоцитов осуществляли методом градиентного центрифугирования с Histopaque 1077 (Sigma). Фракцию лимфоцитов дважды отмывали в растворе Хенкса (HBSS, Sigma), после чего по 300 мкл лимфоцитов помещали в 2 мл стерильные пробирки с закручивающимися крышками (Fisher Scientific) и добавляли 5-кратный объем РНК стабилизирующего реагента RNAlater (Ambion). В таком виде образцы лимфоцитов хранили при 4 "С до и во время транспортировки в лабораторию биологического мониторинга Бруклинского колледжа, где их отмывали от RNAlater центрифугированием, после чего хранили при —70 С. РНК изолировали из лимфоцитов, используя набор RNAeasy mini prep (Qi-agen). Для количественного определения РНК осуществляли обратную транскрипцию (cDNA Archive). ПЦР в реальном режиме времени [20] выполнялась на приборе ABI 7500 с использованием праймеров от производителя оборудования.
Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием пакета прикладных программ STA IISTICA 5.0. При сравнении групп использовали однофакторный дисперсионный анализ — метод AN OVA Краскела- Уо. \лиса, при попар-
а 500
о
et
и 400
и
Й 300
о
200
ном сравнении групп — U критерий Манна-Уитни с учетом поправки Бонферронн для коррекции уровня значимости р [5]. Для анализа связи двух признаков вычислялись коэффициенты корреляции Спирмена. Многофакторный регрессионный анализ проводился с использованием пакета прикладных программ SPSS 11.5.0.
Результаты. Выполнены анализы на диоксины в образцах сыворотки крови 20 пожарных (по 5 человек из каждой группы). На рис. 1 представлен относительный вклад ПХДД, ПХДФ и ПХБ в сыворотке крови каждого обследованного пожарного. Как и предполагалось, удалось выявить высоко экспонированных диоксинами пожарных. У 11 из 20 пожарных суммарные токсические эквиваленты (TEQ) превышают 100 пг/г липидов. Из них у 5 пожарных TEQ выше 200 пг/г липидов и у 2 превышает 400 пг/г липидов. Средний уровень содержания диоксинов у них составил 153 пг/г липидов сыворотки крови. Выявленные уровни превышают те, что наблюдаются при типичном воздействии окружающей среды в случаях ее загрязнения [17], но известны для профессионально экспонированных популяций [18]. У пожарного группы 3 (ID 71) обнаружен самый высокий уровень I EQ — 477 пг/г липидов, и при этом он продолжает работать пожарным. Следует отметить, что уровень диоксинов у пожарных 1-й группы был незначительно выше, чем в других группах. При этом необходимо заметить, что пожарные этой группы давно (с 1993 —1995 гг.) не работают в качестве пожарных. Содержание ПХДД у «шеле-ховских» пожарных (группы 1 — 3) было выше (р = 0,03), чем в контрольной группе — 99,5 (4,3— 424,3) и 27,1 (0,3 — 98,7) соответственно. Прошло более 11 лет, и вклад этого пожара уже не
23 100 160 162 60
ПХБ (верх) □ ПХДФ (середина) ■ ПХДД (низ)
■ÜII ¡¡ill ■!'!
■
I
I
111 39 А 31 114 143 73 IM) 33 71 38 152 51 156 157
Группа 1 Группа 2 Группа 3 Группа 4
Содержание ПХДД, ПХДФ и ПХБ в сыворотке крови пожарных
100 о
Рис. 1.
может быть точно определен из-за снижения уровней диоксинов в сыворотке.
В табл. 1 представлены данные о возрасте, наличии инвалидности и пропорции курящих в четырех обследованных группах пожарных и когорте целом. Обследованные группы 1 и 2 значительно старше, чем в группах 3 и 4.
Исследование метаболизма антипирина у пожарных позволило установить, что отличия между группами курящих и некурящих пожарных (сравнение 4 групп) имели похожий вид, что указывало на наличие эффекта, отличного от курения. Принципиально, что в рамках этого этапа обследования обнаружены отличия для ЗНМАР, выраженные в абсолютных единицах (рис. 2). Причиной того по отношению к группе 1 могла явиться более высокая чувствительность пожарных группы 1 на воздействие диоксинов. Как объяснение различия с группой 3 может быть больший возраст, а также
признание того, что пожарные группы 3 продолжают подвергаться воздействиям токсикантов, индуцирующих СУР1А2.
В табл. 2 представлены корреляции между метаболитами антипирина и уровнями диоксинов в ли-пидах сыворотки 31 пожарного, у которых такие измерения оказались возможными. Существенной связью, обнаруженной у 27 некурящих пожарных, явилась отрицательная корреляция между процентным соотношением выведенного антипирина к его принятой дозе и ПеХДД. Среди конгенеров диоксина ПеХДД сопоставим с ТХДД по биологическому эффекту ( ГЕР = 1) и обладает большим периодом полувыведения (до 16 лет) [13]. Это означало, что диоксины активировали СУР1А2, что сопровождалось ускоренным метаболизмом антипирина, а значит, уменьшением его содержания в моче. Установление корреляций у 24 курящих между ЗНМАР (в обоих видах представления данных) с
Характеристики обследованных пожарных
Таблица 1
Полная когорта Когорта, п = 158 Группа 1, п = 15 Группа 2, п = 45 Группа 3, п = 53 Группа 4, п = 45 Р2
Возраст, лет1 41,7 (7,2) 47,3 (7.7)м 44.6 (6,5)34 39.9 (6.6) 39.0 (6,6) 0.000
Инвалидность, п, % 56 (35 %) 13 (87 %) 41 (91 %) 2 (4 %) 0 (0 %) 0.000
Курящие в настоящее время, п, % 83 (52 %) 8 (53 %) 28 (42 %) 27 (53 %) 27 (60 %) NS
М ± SD.
2 АЫОУА Краскела-Уоллиса, р < 0,05.
' 4 Относительно группы 3 и группы 4, соответственно: р < 0,0083, У критерий Манна-Уитни с учетом
поправки Бонферрони.
% 80 70 60 -j 50 40 -30 -20 10 Н 0
ANOVA, р = 0,001
за
ANOVA, р - 0,030
ЗНМАР1
Сум.
ANOVA, р = 0,003
ЗНМАР22
В Группа 1 (п - 6) И Группа 3 (п = 25)
□ Группа 2 (п = 26)
□ Группа 4 (п = 18)
' М ± Б О суммы метаболитов и ЗНМАР в % к АР дозе. " М ± БО ЗНМАР в % к сумме метаболитов, принятой за 100. *, + относительно группы 2 или группы 3 соответственно: р < 0,0083, У-критерий Манна-Уитни с учетом поправки Бонферрони.
Рис. 2. Процентное содержание метаболитов антипирина у некурящих пожарных
Таблица 2 Корреляция метаболитов антипирина и уровней диоксинов у пожарных
АР или метаболиты Курение ПеХДД ПХБ TEQ
ЗНМАР1 Да -0,279 0,444* 0,434*
АР1 Нет -0.482* 0.188 -0,119
4НАР2 Да 0,117 -0,490* -0.471*
ЗНМАР2 Да -0,302 0,452* 0,443*
Таблица 3 Параметры моделей, полученных с помощью множественного регрессионного анализа
Метаболиты о/ в моче, /о Диоксины t Р R2
ЗНМАР" TEQ 2,317 0,026 0,118
ЗНМАР' TEQ 2.190 0,034 0.107
4НАР" ПХБ -2.348 0.024 0.130
4 НАР' TEQ -2,995 0,005 0,183
1 ЗНМАР или АР в % к АР дозе.
4НАР пли ЗНМАР в % к сумме метаоолптов, припятои за 100.
Приведены значения г коэффициентов ранговой корреляции Спнрмсна для 24 курящих и 27 некурящих пожарных, * р < 0,05.
ПХБ, а также с ТЕР чрезвычайно интересно. I а-кие данные следует рассматривать как результат комбинированного действия диоксинов и курения. Следует отметить, что использование для хранения и транспортировки образцов крови, отобранной для анализа в 1998—2002 гг., полипропиленовых пробирок могло значимо повысить уровни ПХБ и, следовательно, ТЕР [16].
Проблема исключения влияния возраста, индекса массы тела, курения и группы (на основании времени проявления синдромов) как независимых признаков па связь между показателями аптппирино-вого теста и основными коигенерамп диоксинов была решена для 51 пожарного с помощью много-факторного регрессионного анализа (табл. 3). Результаты анализа указывают па то, что суммарный ГЕС} является значимым прогностическим признаком для ЗНМАР как при абсолютном, так и относительном представлении данных: р = 0,026 и 0,034 соответственно. Обратная связь между 4НАР, выраженного как процент от суммы метаболитов АР, с суммарным 1 (р = 0,005) являлась следствием увеличения пропорции ЗНМАР в сумме метаболитов антипирина. При этом основные группы конгенеров диоксинов, ПХДД, Г1ХДФ и ПХБ не оказывали значимого влияния на зависимые признаки, которыми выступали метаболиты АР. Единственным исключением явилась значимость ПХБ (с обратным знаком) для 4НАР, выраженного в процентах от суммы метаболитов АР.
Для 54 пожарных, у которых были проведены антнпприновый тест и оценка экспрессии диоксин-чувствительных генов, АНЯ, СУР1А1 и СУР1В1, показана высокая степень корреляции между абсолютным содержанием ЗНМАР и показателями генной экспрессии (табл. 4). Таким образом, удалось обнаружить не только связь между активностью СУР1А2 и суммарным уровнем диоксинов в периферической крови пожарных, по и связь активности этой диоксинчувствительноп изоформы интохрома Р450 с экспрессией АЫЧ, играющего первостепенную роль в реализации токсичности диоксинов, а
1 ЗНМАР в % к АР дозе.
4НАР или ЗНМАР в % к сумме метаболитов, принятой за 100.
н = э1, — коэффициенты множественной детерминации.
Прогностические признаки: группы диоксинов, возраст, индекс массы тела, курение, а также принадлежность (па основании времени проявления симптомов) к группе пожарных.
I а б л п ц а 4
Корреляция между маркерами эффекта диоксинов — показателями экспрессии диоксипчувствитсль-ных генов и активностью СУР1А2 (ЗНМАР)
Показатель экспрессии Маркер эффекта и = 54
г р
AhR ЗНМАР' 0,295 0.030
AhR CYP1A1 0,401 0.003
AhR CYPlßl 0,497 0.000
CYP1A1 ЗНМАР1 0,395 0,008
CYP1A1 CYPlßl 0,410 0,002
CYPlßl ЗНМАР1 0,267 0.051
ЗНМАР в % к АР дозе.
11рпведспы значения г коэффициентов ранговой корреляции Спнрмсна.
также с экспрессией СУР1А1, имеющего аналогичный СУР1А2 механизм индукции [14].
Полученные результаты позволяют воспроизвести последовательность событий между эффектами, непосредственно связанными с экспрессией дпокепп-чувствптельных генов, с последующими системными п функциональными нарушениями у пожарных. Обусловленная диоксином экспрессия АЬ-рспсптора вызывает активацию фосфорнлнроваиия белков, нарушение процессов пролиферации и дифферепппров-ки, демпелпчпзацию в ЦНС, оказывает влияние па апоптоз. Следствием перечисленных изменений являются, в частности, пммуиодсирссспвпостъ, пито-токсичпость, поражения центральной (энцефалопатии) и периферической (полнпевропатпп) нервной системы, сосудистые нарушения [7]. Ограниченная способность к метаболизму диоксинов приводит к его накоплению в организме и возможности реализации токсических эффектов па здоровье. Имеются данные о том, что диоксины вызывают разнообразные стойкие субъективные и объективные не-
прологпческис расстройства, сформировавшиеся у пожарных [2]. При этом необходимо отметить, что в условиях воздействия комплекса токсичных веществ диоксины значительно усиливают реализацию токсических свойств многих классов химических соединений, например, полпцикличеекпх ароматических углеводородов.
В заключение следует отметить важность использованных подходов, поскольку они учитывают высокую межиидивидуальпую вариабельность чувствительности к воздействию токсикантов, а также генетический полиморфизм ферментов бпотрапсфор-мацпп ксенобиотиков [1].
Выводы. 1. Пожарные, принимавшие участие в ликвидации пожара на АО «Пркут-еккабель>->, представляют собой высоко экспонированную диоксинами когорту. 2. Использование в качестве маркеров эффекта воздействия диоксинов показателей активности и экспрессии CYP1A у лиц, имевших экспозицию диоксинами в /}рошлом, дает очень важную дополнительную информацию о степени возможного контакта с диоксинами, позволяет судить о взаимосвязи генотипа с патологией и имеет важное прогностическое значение. 3. В целом полученные материалы расширяют наши представления о механизмах патогенеза и позволяют определить пути к формированию групп риска, принципам профотбора и диагностики интоксикаций комплексом токсичных веществ, с од ер ж а щ им диоксины.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. / уляеаа А.Ф., Ванилин В.А., Л Я.ХОШ1Ч Ii. и. Ферменты бнотрансформашш ксенобиотиков и химическом канцерогенезе: Апалпт. обзор. — Ионием-
бирск: Изд-во ГПНТБ СО РАН, 2000.
2. Епифаниен A.B., Румак B.C., Софронон Г.А., Т.хань Нам II. // 13 кн.: Диоксины суперэкотокси-капты XXI п. Отдаленные последствия применения «Оранжевого агсита»/дпоксппа армией США во Вьетнаме (проблемы общей и тропической экотокси-кологни). — М.: Изд-по ВИНИТИ, 2003. — Ииф. вып. № 8. — С. 48—84.
3. Лахмаи О..Л., Mamopoua II.П., Амирова З.К. и др. //В кн.: Тезисы докладов Всеросс. коиф. «Диоксины и родственные соединения: экологические проблемы, методы контроля». — Уфа, 2001. — С. 215—219.
4. Ра хманов П.А., Семенюк А.В., Слынько II.М. и др. // Хнм.-фарм. жури. — 1989. — № 3. — С. 351—354.
5. Реброва ОАО. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. — М.: Медиа-Сфера, 2003.
6. 11ерняк 10.11., Портяная 11.11., Меринова А.П. и др. // Гоксикол. вести. — 2002. — № 2. — С. 5—10.
7. Черняк 10.11., Портяная II.П.. Меринона А.П. // Там же. — 2003. — № 6. — С. 34—39.
8. Черняк Ю.И., Портяная II.П., Шульгина II.А. и др. // Мел. труда. — 2003. — № 3. — С. 39—42.
9. Ат'иооа Z., filaloroua N.. Kruglov Е. el al. 11 Organohalogen Compounds. — 2003. — Vol. 64. — P. 199—202.
10. Chernyak Y., Crassman ]., Broclsky E. et al. / / Ibid. — 2004. — Vol. 66. — P. 2481—2487.
11. Cherrujak Y.I., Crassman J.A., Mer'mova A.P. et al. // Ibid. — 2005. — Vol. 67. — P. 2422— 2426.
12. Cherrujak Y.I., Mer'mova A., Taranenko N. ct al. // Ibid. - 2001. — Vol. 53. — P. 415—418.
13. Flesch-Jaiujs D.. Becher II.. Cum P. et al. // J. Toxicol. Environm. Health. — 1996. — Vol. 47.
— P. 363-378.
14. Crassman J.A., Masten S.A., Walker N.J., Lu-cier C.W. Ц En virontn. Health Perspect. — 1998.
— Vol. 106 (Suppl. 2). — P. 761—775.
15. Crassman J.A., Needham L.L., Maslen S./l. el al. // Organohalogen Compounds. — 2002. — Vol. 59. — P. 183—187.
16. Karmaus W7., Riebow J.E. // Environm. Health Perspect. — 2004. — Vol. 112, No. 6. — P. 643—647.
17. Orloff K.J., 11 civil I D., Mctcalf S. et al. //J. Exposure Anal. Environm. Epidem. — 2001. — Vol. 11. — P. 352—358.
18. Sweeney A/.//., Calvert C.M., Egelaml C.A. ct al. // Tcratog. Carcinog. Mutagen. — 1997 — 1998.
— Vol. 17, No. 4—5. — P. 241—247.
19. T cunissen M.W.E., Meerburg-Van Der Torren J.E., Vermeulen N.P.E.. Brenner D.D. //J. Chromatography. — 1983. — Vol. 278. — P. 367—378.
20. Walker N.J. U J. Biochem. Mol. Toxicol. — 2001. — Vol. 15, No. 3. — P. 121—127.
Поступила 05.10.05
