CC BY
0УДК: 618.14-002:615.357 DOI: 10.29039/2224-6444-2023-13-4-27-34
МАРКЕРЫ ВОСПАЛЕНИЯ И ГОРМОНАЛЬНЫЙ ФОН В МАТОЧНЫХ СМЫВАХ ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ВАРИАНТАХ ЛЕЧЕНИЯ ЖЕНЩИН С НЕАТИПИЧЕСКОЙ ГИПЕРПЛАЗИЕЙ ЭНДОМЕТРИЯ
Карапетян О. В.1, Коваленко Е. П.2, Анисимова Л. В.2, Алиев Л. Л.2, Фомочкина И. И.2, Пучкина Г. Н.2, Кубышкин А. В.2
'Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Севастополя «Городская больница № 4» Министерства здравоохранения Российской Федерации, ул. Леваневского, 25, Севастополь, Россия
2Ордена Трудового Красного Знамени Медицинский институт имени С. И. Георгиевского федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образовния «Крымский федеральный университет имени В. И. Вернадского» (Медицинский институт им. С. И. Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ им. В. И. Вернадского»), 295051, бул. Ленина, 5/7, Симферополь, Россия
Для корреспонденции: Кубышкин Анатолий Владимирович, доктор медицинских наук, профессор, зав. кафедрой общей и клинической патофизиологии, Медицинский институт им. С. И. Георгиевского ФГАОУ ВО « КФУ им. В. И. Вернадского», e-mail: kubyshkin_av@mail.ru
For correspondence: Anatolii V. Kubyshkin, MD, Doctor of Medical Sciences, Professor, Head of Department of General and Clinical Pathophysiology, Order of the Red Banner of Labor Medical Institute named after S. I. Georgievsky V. I. Vernadsky Crimean Federal University (Medical Institute named after S. I. Georgievsky of Vernadsky CFU), e-mail: kubyshkin_av@mail.ru
Information about authors:
Karapetyan O. V., https://orcid.org/0000-0001-5745-6357 Kovalenko E. P., https://orcid.org/0000-0002-8899-0031 Anisimova L. V., http//orcid.org/0000-0001-9412-5071 Aliev L. L., http://orcid.org/0000-0001-9401-4398 Foiio^^ I. I., https://orcid.org/0000-0003-3065-5748 Puchkina G. N., https://orcid.org/0000-0002-8882-8317 Kubyshkin A. V., http://orcid.org/0000-0002-9400-1826
РЕЗЮМЕ
Цель - провести оценку эффективности применения различных гормональных препаратов при лечении гиперплазии эндометрия (ГЭ) на основании анализа изменений локального уровня гормонов, провоспалительных цитокинов и клеточных протеиназ, характеризующих степень воспалительных изменений в эндометрии. Материал и методы. Для проведения исследования 43 пациентки были разделены на 4 группы согласно протокола: группа 1 - 10 пациенткам проведен курс лечения с использованием гестагенов в непрерывном режиме; группа 2 - 10 пациенток применяли агонисты гонадотропинрилизинг гормона (АГнРГ); группа 3 - 11 пациенткам лечение проведено с использованием комбинированных оральных контрацептивов (КОК); группа 4 - 12 пациенток использовали внутриматочную систему с левоноргестрелом (ВСЛ). Отдельную контрольную группу составили 18 пациенток без ГЭ, которые проходили обследование в связи с бесплодием неясного генеза. Результаты. Установлено, что наиболее существенный эффект нормализации уровня маркеров воспалительной реакции отмечался при применении КОК и АГнРГ. В то время, как оптимальный эффект в отношении нормализации уровня эстрогенов и прогестерона установлен при применении ВСЛ. Динамика выявленных изменений при проведенной терапии в уровне локальных гормонов, провоспалительных цитокинов, неспецифических протеиназ и их ингибиторов позволяют заключить, что степень данных изменений можно использовать в качестве критериев эффективности проводимой терапии. Заключение. Сопоставление результатов эффективности лечения пациенток с неатипической ГЭ по изменению локальных маркеров воспалительного процесса, гистологического анализа эндометрия через 3 месяца проведенной терапии и риска развития рецидивов ГЭ показало, что в группах, в которых при проведении терапии максимально выражено снижение воспалительных изменений в эндометрии также отмечено достоверное снижение развития рецидивов ГЭ.
Ключевые слова: гиперплазия эндометрия, гормональное лечение, локальные воспалительные маркеры.
MARKERS OF INFLAMMATION AND HORMONAL LEVEL IN UTERINE LAVAGES UNDER DIFFERENT TREATMENT OPTIONS FOR WOMEN WITH NON-ATYPICAL ENDOMETRIAL HYPERPLASIA
Karapetyan O. V.1, Kovalenko E. P.2, Anisimova L. V.2, Aliev L. L.2, Fomochkina I. I.2, Puchkina G. N.2, Kubyshkin A. V.2
'Sevastopol City Hospital N4 of the Ministry of Health of the Russian Federation, st. Levanevsky, 25, Sevastopol, Russian Federation
2Medical Institute named after S. I. Georgievsky of Vernadsky CFU, Simferopol, Russia
SUMMARY
The aim is to evaluate the effectiveness of the use of various hormonal treatment approaches of endometrial hyperplasia (EH) based on the analysis of changes in the local level of hormones, proinflammatory cytokines and cellular proteinases, characterizing the degree of inflammatory changes in the endometrium. Material and methods. For research 43 patients were divided into 4 groups according to the protocol: group 1 - 10 patients received a course of treatment using gestagens in a continuous mode; group 2 - 10 patients used gonadotropin-releasing hormone agonists (GnRHa); group 3 - 11 patients were treated using combined oral contraceptives (COCs); group 4 - 12 patients used the levonorgestrel intrauterine system (LNG-IUS). A control group consisted of 18 patients without EH who were examined for infertility of unknown origin. Results. The most significant effect of normalizing the level of inflammatory response markers was observed with the use of COCs and GnRHa. While the most optimal effect in terms of normalizing the level of estrogen and progesterone was established when using LNG-IUS. The dynamics of changes during therapy in the level of local hormones, proinflammatory cytokines, nonspecific proteinases and their inhibitors allow us to conclude that the degree of these changes can be used as criteria for the effectiveness of therapy. Conclusion. Comparison of the results of the therapy effectiveness at non-atypical EH in terms of changes in local inflammatory markers, histological analysis of the endometrium after 3 months of therapy and the risk of developing relapses of EH showed that in the groups in which during therapy the most pronounced decrease in inflammatory changes in the endometrium was also noted reducing the development of relapses of EH.
Key words: endometrial hyperplasia, hormonal treatment, local inflammatory markers.
Лечение гиперплазий эндометрия, особенно ее тяжелых форм, включающих комплексные гиперплазии, остается сложной клинической проблемой. На сегодняшний день основным направлением в терапии гиперплазий является назначение гормональных препаратов с целью нормализации эндокринного статуса женщины и морфологической структуры эндометрия [1; 2; 6; 12]. В соответствии с действующими на настоящий момент стандартами лечения гиперплазий эндометрия гормональную терапию рекомендуется проводить в 2 этапа с включением 4 групп препаратов [8; 10; 11; 14]. Первый этап гормональной терапии направлен на супрессию эндометрия. Второй этап гормональной терапии, в первую очередь, направлен на профилактику развития гиперэстрогенемии. Причем, параллельно с гормонотерапией, по клиническим показаниям, проводится коррекция обменно-эндокринных нарушений, нормализация состояния центральной и вегетативной нервных систем, коррекция иммунного статуса [9; 12]. Однако по-прежнему остается дискутабельным вопрос об оценке эффективности проводимого лечения и риска развития рецидивов гиперплазии.
Проведенными ранее исследованиями показано, что в развитии гиперплазии эндометрия важную роль играет воспаление [3; 5; 6; 13]. Установлено, что воспаление, ассоциированное с гиперплазией эндометрия, участвует в формировании процессов малигнизации и прогрессии, приводит к ремоделированию эндометрия и стимулированию пролиферации. В связи с этим возникает вопрос, насколько традиционные методы терапии, применяемые для лечения неатипических гиперплазий эндометрия, способны влиять на нормализацию локального гормонального
фона и уменьшение проявления воспалительной реакции.
Цель нашего исследования: провести оценку эффективности применения различных гормональных препаратов при лечении комплексной гиперплазии эндометрия на основании анализа изменений локального уровня гормонов, а также провоспалительных цитокинов и клеточных про-теиназ, характеризующих степень воспалительных изменений в эндометрии при ГЭ.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Для решения поставленных задач были отобраны пациентки с гиперпластическими процессами эндометрия, проходившие обследование и лечение на базах гинекологических отделений г. Симферополя за период 2012-2018 гг. В работе с пациентками с заболеваниями эндометрия и со здоровыми женщинами соблюдались этические принципы, предъявляемые Хельсинской Декларацией Всемирной Медицинской Ассоциации (World Médical Association Déclaration of Helsinki, 1964, в редакции 2000). На проведение работы получено заключение этического комитета ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского» (протокол № 3 от 19.10.2015 г.).
У всех пациенток получено согласие на участие в научной работе в рамках стандартного протокола и дизайна исследования, с содержанием которого они были предварительно ознакомлены. У всех пациенток были проведены УЗ-исследование, кольпоскопия, гистероскопия, материал отправлялся на гистологическое исследование.
Для проведения исследования 43 пациентки (средний возраст 38,8+ 1,0 лет) были разделены
на 4 группы согласно протокола: группа 1 - 10 пациенткам проведен курс лечения с использованием гестагенов в непрерывном режиме; группа 2 - 10 пациенток применяли агонисты гонадо-тропинрилизинг гормона (АГнРГ); группа 3 - 11 пациенткам лечение проведено с использованием комбинированных оральных контрацептивов (КОК); группа 4 - 12 пациенток использовали внутриматочную систему с левоноргестрелом (ВСЛ). Отдельную контрольную группу составили 18 пациенток (средний возраст 32,7+0,9 лет) без гиперплазии эндометрия, которые проходили обследование в связи с бесплодием неясного ге-неза.
Всем пациенткам с заболеваниями эндометрия и женщинам, вошедшим в контрольную группу, проведено исследование содержания в внутриматочных смывах гормонов эстрадиола и прогестерона, провоспалительных цитокинов ИЛ-^, ИЛ-6, ФНО-а, показателей протеиназ-ингибиторной системы, включающих определение эластазо- и трипсиноподобной активностей, антитриптической активности и уровня кислото-стабильных ингибиторов протеиназ.
Гистероскопия проводилась с использованием стерильного физиологического раствора операционным гистероскопом фирмы «Karl Storz» (Германия). Операция производилась по стандартной методике в асептических условиях под внутривенным наркозом в условиях операционной. Внутриматочный смыв получали непосредственно перед проведением гистероскопии путем введения в полость матки 3-4 мл подогретого физиологического раствора через педиатрический одноразовый катетер Фолея. Биохимические определения проводили в надосадочной жидкости внутриматочных смывов, результаты пересчитывали на 1 мг белка, что позволяло стандартизовать полученные данные. Белок во всех смывах определяли методом Лоури.
Определение эстрадиола проводили с использованием твердофазных ИФА систем (фирма "DRG Diagnostics" Германия), а для определения прогестерона использовали наборы производства компании «Алькор Био» (Россия). Результаты пе-ресчитывались на концентрацию белка в пробах.
Для определения концентрации цитокинов ИЛ-^, ИЛ-6 и ФНО-а твердофазном ИФА методом использовали наборы реагентов «Вектор-Бест» (Россия). Результаты фиксировали с использованием микропланшетного сканера с длиной волны 450 нм. По данным производителя чувствительность и диапазон измерений при использовании наборов составляет: для ИЛ-^ и ФНО-а от 0 до 250 пг/мл, для ИЛ-6 от 0 до 300 пг/мл. Полученные результаты укладывались в диапазон измеряемых концентраций.
Исследование протеолитических ферментов и их ингибиторов поводили с использованием специфических субстратов на основе энзимати-ческих методов [4].
Определение трипсиноподобной активности. Принцип метода основан на измерении скорости отщепления N-бензоил-Ь-аргинина (БА) от синтетического субстрата этилового эфира N-a-бензоил^-аргинина (БАЭЭ) (Reanal). Определение эластазоподобной активности. Принцип метода основан на гидролизе синтетического субстрата N-t-вос-аланил-п-нитрофенилового эфира (БАНФЭ). Определение антитриптической активности и активности кислотостабильных ингибиторов внутриматочного смыва. Принцип метода основан на торможении расщепления трипсином белковых и низкомолекулярных субстратов этилового эфира ^а-бензоил^-аргинина (БАЭЭ) (Reanal).
Статистическая обработка полученных данных проведена с использованием методов вариационной статистики с вычислением средних величин (M) и оценкой вероятности расхождений (m) [7]. В качестве критерия оценки статистической значимости различий в независимых выборках наблюдаемых параметров использовали t-критерий Стьюдента (для несвязанных выборок). Для анализа качественных данных применяли критерий %2 Пирсона с поправкой на непрерывность в случае анализа дихотомических данных. Для сравнения ряда параметров в исследуемых группах применялся корреляционный анализ. Статистические расчеты выполняли в среде электронных таблиц Calc для Open Office. Для оценки эффекта проводимого лечения использовали анализ достоверности сдвига параметров до и после лечения в исследованных когортах с использованием парного критерия Вилкоксона для связанных выборок. Причем сравнения проводили как на основании оценки достоверности сдвигов показателей в связанных выборках, так и по отношению к контрольной группе с использованием t-критерия Стьюдента для несвязанных выборок.
Все измерения и исследования осуществлялись на оборудовании, прошедшем метрологическую поверку и экспертизу.
РЕЗУЛЬТАТЫ
При применении гормональной терапии при гиперплазиях эндометрия, и особенно при лечении тяжелых форм комплексных гиперплазий, возникает много вопросов. До конца неясно, при каких видах гиперплазий более целесообразно назначать те или иные препараты, в каких оптимальных сочетаниях можно их использовать, что может служить объективным критерием эффективности проводимой терапии, насколько из-
менения гормонального фона и рецепции эндометрия отражают нормализацию гормонального статуса пациенток. Кроме того, в нашем исследовании показано, что воспаление играет важную роль в развитии гиперплазий эндометрия, однако возможности применения противовоспалительной терапии при гиперплазиях эндометрия практически не изучались и в связи с этим противовоспалительная терапия не описывается в протоколах лечения.
Проведенные исследования показали, что по отношению к изученным показателям у женщин с комплексными ГЭ до проведения лечения, все виды гормональной коррекции сопровождались положительной динамикой практически всех показателей. Результаты лечения проявлялись тенденцией к нормализации уровня местных стероидных гормонов (рис. 1).
Наиболее оптимальный эффект в отношении нормализации уровня эстрогенов и прогестерона установлен при применении внутриматочной системы с левоноргестрелом. В этой группе снижение уровня эстрогенов произошло в 2 раза, и отличие показателя стало достоверным по отношению к результатам до лечения. В этой же группе уровень прогестерона практически не изменился и стал даже несколько выше. При этом соотношение эстрогенов и прогестерона практически стало соответствовать относительной норме даже с некоторым превалированием прогестерона.
На фоне указанных изменений в уровне локальных гормонов изменения в состоянии цито-кинов и компонентов протеиназ-ингибиторной системы указывают на уменьшение воспалительных изменений в эндометрии при всех видах гормональной терапии. Однако степень измене-
Рис.1. Уровень эстрадиола и прогестерона в маточных смывах женщин при различных видах лечения неатипической гиперплазии эндометрия. Показаны достоверности различий p<0,05: # - по отношению
к контролю, ## - по отношению к группе до лечения. Fig.1. Levels of estradiol and progesterone in uterine lavages of women during various types of treatment nonatypical endometrial hyperplasia. Significance of differences is shown p<0.05: # - in relation to control, ## -
in relation to the group before treatment.
ний имела существенные отличия. В состоянии характерный рост уровня ингибиторов протеи-
неспецифических протеиназ отмечено снижение как эластазоподобной, так и трипсиноподобной активности (рис. 2). Наиболее существенное снижение активности протеиназ было отмечено в группах с лечением агонистами и комбинированными оральными контрацептивами. В этих группах ЭПА снизилась в 3,2 и в 4,1 раза, а ТПА в 2,4 и 2,8 раза соответственно. В этих же группах результаты после лечения наиболее существенно приближаются к результатам контрольной группы и теряют достоверность различий. Менее существенное снижение ЭПА и ТПА было выявлено на фоне лечения гестагенами и при использовании ВСЛ.
На фоне снижения активности неспецифических протеиназ при проведении лечения отмечен
наз. Причем параллельно отмечено увеличение как общей антитриптической активности, так и местносекретируемых кислотостабильных ингибиторов. Максимальный рост выявлен при применении агонистов и КОК, причем в обеих группах рост АТА был достоверным по отношению к результатам до лечения. В группе с агонистами ГнРГ рост АТА составил 25 %, а КСИ увеличились в 2 раза по сравнению с группой без лечения. На фоне лечения КОК рост АТА отмечен в 2 раза, а КСИ увеличились на 74 %.
На фоне лечения гестагенами рост АТА и КСИ был также достоверным по отношению к результатам до лечения, но результаты менее выражено отличались от группы контроля. Минимально увеличение активности ингибиторов
Рис.2. Активность протеиназ и уровень ингибиторов протеиназ в маточных смывах женщин при различных видах лечения неатипической гиперплазии эндометрия. Показаны достоверности различий
p<0,05: # - по отношению к контролю, ## - по отношению к группе до лечения. Fig.2. Activity of proteinases and the level of proteinase inhibitors in uterine lavages of women with various types of treatment non-atypical endometrial hyperplasia. The significance of the differences is shown p<0.05: # - in relation to the control, ## - in relation to the group before treatment.
было установлено в группе с ВМС, в которой АТА увеличилась всего на 11%, а рост кислото-стабильных ингибиторов составил 37 %, и изменение обоих показателей не было достоверным.
Изучение изменения внутриматочных цито-кинов на фоне различных методов гормональной терапии показало, что наиболее выраженный эффект нормализации их уровня отмечен в группах с применением агонистов ГнРГ и КОК (рис. 3). При лечении агонистами выявлено достоверное снижение уровня ИЛ-ф по сравнению с результатами до лечения в 11 раз, ИЛ-6 снизился в 7 раз, а ФНО-а - в 3,9 раза. Примерно аналогичная
степень нормализации показателей отмечена при применении терапии с использованием КОК. В этой группе обследованных ИЛ-1Р снизился в 4,5 раза, ИЛ-6 - почти в 2 раза, а ФНО-а - в 3,6 раз. Причем во всех группах степень снижения была достоверна по отношению к результатам до лечения, а результаты показателей после лечения максимально приближались к значениям показателей контрольной группы. Фактически можно говорить о максимальной нормализации уровня показателей у большинства больных. Достаточно интенсивное снижение отмечено в группе с применением гестагенов. В данной группе боль-
Рис.3. Уровень провоспалительных цитокинов в маточных смывах женщин при различных видах лечения неатипической гиперплазии эндометрия. Показаны достоверности различий p<0,05: # - по отношению к контролю, ## - по отношению к группе до лечения. Fig.3. The level of proinflammatory cytokines in uterine lavages of women with various types of treatment for non-atypical endometrial hyperplasia. The significance of the differences is shown p<0.05: # - in relation to the
control, ## - in relation to the group before treatment.
ных зафиксировано снижение уровня ИЛ-ф в 6 раз, ИЛ-6 был ниже, чем до лечения в 3,3 раза, а ФНО-а - в 2 раза. Эффект нормализации уровня цитокинов, хотя и в меньшей степени, отмечен в группе с применением ВСЛ, в которой ИЛ-1Р снизился в 2,3 раза, ИЛ-6 - на 23%, а ФНО-а -менее чем в 2 раза. Причем в уровне ИЛ-ф и ИЛ-6 после проведенного лечения определялись наиболее высокие значения, и сохранялось их достоверное отличие по сравнению с контрольной группой.
Таким образом, динамика выявленных изменений при проведенной терапии в уровне локальных гормонов, провоспалительных цитокинов, неспецифических протеиназ и их ингибиторов позволяют заключить, что степень данных изменений можно использовать в качестве критериев эффективности проводимой терапии. Причем следует подчеркнуть, что динамика изменений специфических показателей коррелировала с клинической и морфологической оценкой эффективности лечения. Полученные результаты позволяют прийти к выводу, что наиболее выраженный эффект наблюдался при применении КОК и АГнРГ, в наименьшей степени маркеры воспаления нормализовались при применении ВСЛ. Таким образом, судя по подавлению воспалительной реакции в тканях эндометрия и учитывая параметры нормализации локального гормонального фона можно заключить, что при лечении тяжелых форм ГЭ на первом этапе наиболее целесообразно использовать агонисты ГнРГ, а на втором этапе комбинированные контрацептивные препараты. По всей видимости, степень воспалительных изменений в эндометрии можно рекомендовать в качестве критерия оценки эффективности лечения гиперпластических процессов эндометрия.
В соответствии с действующим протоколом оценку эффективности лечения оценивали через 3-6 месяцев по морфологическим изменениям эндометрия и через 12 месяцев на предмет формирования рецидивов развития гиперплазии. Морфологическая картина полученного материала через 3 месяца от начала лечения у 18 (50 %) пациенток при лечении гестагенами и у 37 (88 %) пациенток при применении агонистов ГнРГ соответствовала атрофии эндометрия. У остальных пациенток отмечалось функциональное состояние эндометрия. Причем при первом варианте лечения при гистологическом исследовании через 3 месяца у 8 женщин отмечались изменения эндометрия, соответствующие фазе пролиферации, и у 8 женщин - фазе секреции. У 2 пациенток не отмечено реакции эндометрия на проведенное лечение. Таким образом, эффект лечения
составил 94,4 %. В группе с лечением агони-стами фаза пролиферации эндометрия выявлена у 2 пациенток, фаза секреции также у 2 пациенток. У 1 пациентки эффект лечения не установлен, но прогрессирования процесса не наблюдалось и патоморфологический диагноз при контрольном исследовании через 3 месяца соответствовал исходному. Эффект лечения во второй группе составил соответственно 97,6%.
Клинико-морфологический анализ лечения пациенток через 12 месяцев показал, что в группе с применением гестагенов у 12 женщин (33,3%) выявлены гистологические признаки рецидиви-рования комплексной ГЭ. Причем рецидивы отмечены у 8 женщин, у которых через 3 месяца отмечалось функциональное состояние эндометрия, и у 4 женщин с атрофическим эндометрием. В группе с применением агонистов ГнГР с последующим переходом на КОК через 12 месяцев морфологические признаки рецидивирования отмечены у 5 женщин (11,9 %), причем у 4 из которых эндометрий через 3 месяца лечения соответствовал функциональному состоянию эндометрия, и только у 1 пациентки ранее отмечалась атрофия эндометрия.
Таким образом, результаты сопоставления оценки эффективности лечения женщин с комплексной ГЭ по изменению локальных маркеров воспалительного процесса, гистологического анализа эндометрия через 3 месяца проведенной терапии и риска развития рецидивов гиперплазии показали, что в группах, в которых при проведении терапии максимально выражено снижение воспалительных изменений в эндометрии, отмечено достоверное на 21,4 % (х2 =4,44, р=0,0444) снижение развития рецидивов гиперплазии.
ОБСУЖДЕНИЕ
В нашем исследовании проведена оценка эффективности применения различных гормональных препаратов при лечении комплексной ГЭ на основании определения изменений локального уровня гормонов, провоспалительных цитоки-нов и клеточных протеиназ. Проведенные исследования показали, что все виды гормональной коррекции сопровождались положительной динамикой практически всех изученных показателей. Наиболее оптимальный эффект в отношении нормализации уровня эстрогенов и прогестерона установлен при применении внутриматочной системы с левоноргестрелом, где их соотношение стало практически соответствовать относительной норме даже с некоторым превалированием прогестерона.
Наиболее существенное снижение уровня ци-токинов и активности протеиназ было отмечено в группах с лечением АГнРГ и комбинированны-
ми оральными контрацептивами. В этих группах выявлено 3-10 кратное снижение уровня цито-кинов. В этих же группах отмечено 2-5 кратное снижение активности протеиназ. Менее существенное снижение ЭПА и ТПА было выявлено на фоне лечения гестагенами и при использовании ВСЛ. На фоне снижения активности неспецифических протеиназ при проведении лечения отмечен характерный рост уровня ингибиторов протеиназ. Максимальный рост ингибиторов также выявлен при применении АГнРГ и КОК.
Полученные результаты свидетельствуют, что наиболее существенный эффект нормализации уровня маркеров воспалительной реакции отмечался при применении КОК и АГнРГ. При этом наиболее оптимальный эффект нормализации локального уровня эстрогенов и прогестерона отмечен при использовании внутриматочной системы с ЛНГ. Однако в группе с ВСЛ отмечено минимальное снижение воспалительных маркеров в маточных смывах, что можно объяснить длительным нахождением инородного тела в полости матки. Степень подавления воспалительной реакции в тканях эндометрия и характер нормализации локального гормонального фона позволил предположить, что при лечении тяжелых форм ГЭ в качестве препаратов выбора на первом этапе наиболее целесообразно использовать АГнРГ с переходом на комбинированные контрацептивные препараты на втором этапе гормональной терапии.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, сопоставление результатов эффективности лечения женщин с неатипической гиперплазией эндометрия по изменению локального гормонального фона и локальных маркеров воспалительного процесса, гистологического анализа эндометрия через 3 месяца проведенной терапии и риска развития рецидивов гиперплазии показало, что в группах, в которых при проведении терапии максимально выражено снижение воспалительных изменений в эндометрии также отмечено достоверное снижение развития рецидивов гиперплазии.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interest. The authors have no conflict of interests to declare.
ЛИТЕРАТУРА
1. Адамян Л. В., Андреева Е. Н., Артымук Н. В. Клинические рекомендации: Гиперплазия эндометрия. Москва; 2021.
2. Габидуллина Р. И., Смирнова Г. А., Нух-бала Ф. Р., Валеева Е.В., Орлова Ю.И., Шаки-ров А.А. Гиперпластические процессы эндоме-
трия: современная тактика ведения пациенток. Consilium Medicum, 2019;21(6): 53-58.
3. Карапетян О. В., Коваленко Е. П., Литвинова С. Л., Алиев Л. Л., Фомочкина И. И., Коробова П. Г., Кубышкин А. В. Межклеточные взаимодействия в развитии воспаления, ассоциированного с гиперплазией эндометрия. Крымский журнал экспериментальной и клинической медицины. 2020;10(3):125.
4. Кубышкин А. В., Фомочкина И. И. Эла-столитическая активность бронхоальвеолярного лаважа при моделировании воспалительного процесса в легких. Украшський бiохiмiчний журнал. 2008;80(1):89-95.
5. Оразов М. Р., Михалева Л. М., Муллина И. А. Гиперплазия эндометрия: современный взгляд на проблему. Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2022;10(3):62-67. doi:10.33029/2303-9698-2022-10-3-62-67.
6. Протасова А. Э., Адамян Л. В., Собивчак М.С., Цыпурдеева А.А. Эндометриальная гиперплазия: современные концепции этиопатогенеза. Проблемы репродукции. 2023;29(4):75 80.
7. Юнкеров В. И., Григорьев С. Г. Матема-тико-статистическая обработка данных медицинских исследований. СПб.: ВМедА; 2011.
8. Andreeva E., Absatarova Y. Triptorelin for the treatment of adenomyosis: A multicenter observational study of 465 women in Russia. Internayional Journal of Gynaecology Obstet. 2020;151(3):.347-354. doi:10.1002/ijgo.13341.
9. Auclair M. H., Yong P. J., Salvador S. Guideline No. 392-Classification and Management of Endometrial Hyperplasia. J Obstet Gynaecol Can. 2019;41(12):1789-1800. doi:10.1016/j. jogc.2019.03.025.
10. El Behery M. M., Saleh H. S., Ibrahiem M. A. et al. Levonorgestrel-Releasing Intrauterine Device Versus Dydrogesterone for Management of Endometrial Hyperplasia Without Atypia. Reprod. 2015;Sci. 22:329-334. doi:10.1177/1933719114542014.
11. Chandra V., Kim J. J., Benbrook D. M., Dwivedi A., Rai R. Therapeutic options for management of endometrial hyperplasia. J Gynecol Oncol. 2015 Dec;27(1):e8. doi:10.3802/jgo.2016.27.e8.
12. Gallos I. D., Alazzam M., Clark T. J. Management of Endometrial Hyperplasia. RCOG/ BSGE Green-top Guideline. 2016;67:2-30.
13. Kubyshkin A. V., Aliev L. L., Fomochkina I. I., Kovalenko Y. P., Litvinova S. V., Filonenko T. G., Lomakin N. V., Kubyshkin V. A., Karapetian O. V. Endometrial hyperplasia-related inflammation: its role in the development and progression of endometrial hyperplasia. Inflamm Res. 2016;65(10):785-94. doi:10.1007/s00011-016-0960-z.
14. Mittermeier T., Farrant C., Wise M. R. Levonorgestrel-releasing intrauterine system for endometrial hyperplasia. Cochrane Database Syst Rev. 2020 Sep 6;9(9):CD012658. doi:10.1002/14651858.cd012658.pub2.
REFERENCES
1. Adamyan L. V. Clinical recommendations: Endometrial hyperplasia / L.V. Adamyan, E.N. Andreeva, N. V. Artymuk. Moscow; 2021. (In Russ).
2. Gabidullina R. I., Smirnova G. A., Nukhbala F. R., Valeeva E. V., Orlova Yul, Shakirov AA. Hyperplastic processes of the endometrium: modern tactics of patient management. Consilium Medicum, 2019;21(6):53-58. (In Russ.).
3. Karapetyan O. V., Kovalenko E. P., Litvinova S. L., Aliev L. L, Fomochkina I. I., Korobova P. G., Kubyshkin A. V. Intercellular interactions in the development of inflammation associated with endometrial hyperplasia. Crimean Journal of Experimental and Clinical Medicine. 2020;10(3):125. (In Russ.).
4. Kubyshkin A. V., Fomochkina I. I. Elastolytic activity of bronchoalveolar lavage in modeling the inflammatory process in the lungs. Ukrainian Biochemical Journal. 2008;80(1):89-95. (In Russ.).
5. Orazov M. R., Mikhaleva L. M., Mullina I. A. Endometrial hyperplasia: a modern view of the problem. Obstetrics and gynecology: news, opinions, training. 2022;10(3): 62-67. (In Russ.). doi:10.33029/2303-9698-2022-10-3-62-67.
6. Protasova A. E., Adamyan L. V., Sobivchak M. S., Tsypurdeeva A. A. Endometrial hyperplasia: modern concepts of etiopathogenesis. Reproduction problems. 2023;29(4):75 80. (In Russ.).
7. Yunkerov V.I., Grigoriev S.G. Mathematical and statistical processing of medical research data. SPb.: VMedA; 2011. (In Russ.).
8. Andreeva E., Absatarova Y. Triptorelin for the treatment of adenomyosis: A multicenter observational study of 465 women in Russia. Internayional Journal of Gynaecology Obstet. 2020;151(3):347-354. doi:10.1002/ijgo.13341.
9. Auclair MH, Yong PJ, Salvador S. Guideline No. 392-Classification and Management of Endometrial Hyperplasia. J Obstet Gynaecol Can. 2019;41(12):1789-1800. doi:10.1016/j. jogc.2019.03.025.
10. El Behery M. M., Saleh H. S., Ibrahiem M. A. Levonorgestrel-Releasing Intrauterine Device Versus Dydrogesterone for Management of Endometrial Hyperplasia Without Atypia. Reprod. 2015;Sci. 22:329-334. doi:10.1177/1933719114542014.
11. Chandra V., Kim J. J., Benbrook D. M., Dwivedi A., Rai R. Therapeutic options for management of endometrial hyperplasia. J Gynecol Oncol. 2015 Dec;27(1):e8. doi:10.3802/jgo.2016.27.e8.
12. Gallos I. D., Alazzam M., Clark T. J. Management of Endometrial Hyperplasia. RCOG/ BSGE Green-top Guideline. 2016;67:2-30.
13. Kubyshkin A. V., Aliev L. L., Fomochkina I. I., Kovalenko Y. P., Litvinova S. V., Filonenko T. G., Lomakin N. V., Kubyshkin V. A., Karapetian O. V. Endometrial hyperplasia-related inflammation: its role in the development and progression of endometrial hyperplasia. Inflamm Res. 2016;65(10):785-94. doi:10.1007/s00011-016-0960-z.
14. Mittermeier T., Farrant C., Wise M. R. Levonorgestrel-releasing intrauterine system for endometrial hyperplasia. Cochrane Database Syst Rev. 2020 Sep 6;9(9):CD012658. doi:10.1002/14651858.cd012658.pub2.
