CC BY
167
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Дискуссионные вопросы ведения пациенток с гиперплазией эндометрия
М.Р. Оразов
ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», Москва
Состояние проблемы. Гиперплазия эндометрия (ГЭ) - хроническое прогрессирующее эстроген-зависимое заболевание, отличающееся высокой распространенностью среди женщин любого возраста. Патогенез заболевания многофакторный, однако неоспорима роль нарушения гормонального гомеоста-за в возникновении и развитии гиперпластических процессов в эндометрии. Доказана роль гиперэстро-гении на фоне измененной рецепторной функции эндометрия. Выбор методов терапии ГЭ подразумевает 2 основных подхода: медикаментозное (консервативное) и оперативное лечение. Единого подхода не существует, выбор тактики лечения ГЭ зависит от возраста пациентки, репродуктивных планов, степени развития заболевания, возможного рецидива и гистологической картины. Рецидив гиперпластических процессов эндометрия, а также сочетание с миомой матки и/или внутренним эндометриозом у больных в пре- и постменопаузе требуют расширения показаний к радикальному оперативному вмешательству (гистерэктомии). Однако на начальных стадиях для женщин репродуктивного возраста, желающих сохранить фертильность, многие специалисты отдают предпочтение консервативному лечению.
Цели: 1) сравнить эффективность различных методов лечения ГЭ; 2) представить анализ новых фармакологических методов терапии ГЭ.
Материал и методы. Для формирования обзора предпринят анализ баз данных PubMed, EMBASE, MedLine, Cochrane и отобраны международные обзоры авторов за 2013-2014 гг. с наиболее крупными рандомизированными контролируемыми исследованиями в той области.
Результаты. Медикаментозное лечение ГЭ ассоциируется с регрессией пролиферативных процессов в эндометрии при сохранении фертильности, и, следовательно, у определенного числа пациенток консервативный подход и гормонотерапия являются методами выбора в лечении ГЭ. Однако в то же время у некоторого числа пациенток гистерэктомия - единственно возможный метод лечения на фоне возможной малигнизации процесса, при условии отсутствия противопоказаний к оперативному вмешательству.
Заключение. При ведении пациенток репродуктивного возраста, желающих сохранить фертильность, внутриматочная гормоновысвобождающая система - левоноргестрел (ЛНГ-ВМС) представляет собой новый многообещающий вариант терапии, заключающейся в частичном подавлении функции эндометрия, и являющейся более предпочтительным методом по сравнению с пероральным приемом прогестинов. Необходимы дальнейшие исследования. ЛНГ-ВМС может быть эффективным методом как самостоятельно, так и в комбинации с гистероскопией как средство послеоперационной терапии, обеспечивая более полный эффект лечения ГЭ. Для пациенток пре- и постменопаузального возраста с атипической ГЭ в отсутствие противопоказаний к оперативному вмешательству рекомендована гистерэктомия.
Ключевые слова:
атипическая гиперплазия эндометрия, ановуляция, пролиферация, прогестерон, левоноргестрел-высвобождающая внутриматочная система, агонисты гонадотропин-ри-лизинг гормона, резистентность к прогестерону, гистероскопия, гистерэктомия
Debating points of endometrium hyperplasia case management
M.R. Orazov
Peoples' Friendship University of Russia, Moscow
Objective. Endometrial hyperplasia (EH) is a progressive estrogen-dependent pathology widely spread Keywords:
among women of any age. Pathogenesis is multifactorial, but the role of hormonal homeostasis disturbance atypical endometrial
in the genesis and evolution of hyperplastic processes of endometrium is indisputable. There is enough hyperplasia, anovu-
evidence of role of hyperestrogenemia on the background of endometrium receptor function variance. The lation, prolifera-
choice of therapy methods of EH suggests two approaches: conservative (medication) treatment or surgical interference. A unique approach does not exist, the choice of therapeutic management of EH depends on the patient's age, pathology stage, its possible relapse, histological picture. A relapse of hyperplastic processes of endometrium especially on the background of uterine myoma and/or with endometriosis in premenopausal and postmenopausal patients demands more extensive indications to radical surgery (hysterectomy). However, at initial stages, when a hormonal balance recovery in women of the reproductive age willing to remain fertile is achievable and can result in endometrium initial functional stage, many specialists favor a conservative treatment.
Aims: 1) comparison of efficiency of different methods of treatment of EH; 2) representation of recent pharmacologic methods of EH treatment.
Material and methods. To form the review on the EH problem and methods of its treatment, PubMed, EMBASE, Medline, and the Cochrane Library were searched for randomized trials in 2013-2014, limited to English literature in the area.
Results. Conservative treatment (medication) of EH is associated with endometrium proliferation regression on the background of retained fertility, and, therefore, a conservative approach combined with hormonal therapy is an adequate method for patients with EH. At the same time, in some patients hysterectomy is the only possible treatment on the background of potential malignancy of the pathology with its further progress into a tumor, provided there are no contraindications to the invasive surgery of such degree.
Conclusion: in treatment of patients of the reproductive age willing to retain fertility, levonorgestrel-re-leasing intrauterine system (LNG-IUS) presents a new promising therapeutic medium, causing a partial inhibition of endometrial function and is much more preferable as compared to oral hormonal treatment, especially taking into consideration the fact that there is no precisely determined hormone-based drugs dosage or the duration of progestin treatment. Further trials are required. LNG-IUS can be effective both as an independent means and as combined with hysteroscopy, as a means of post-operational therapy, providing a more expensive effect of EH treatment. Hysterectomy is recommended to pre-and postmenopausal patients with atypical EH provided there are no contraindications to a major surgical interference.
tion, progesterone, levonorgestrel-re-leasing intrauterine system, gonado-trophin-releasing hormone agonists, progesterone resistance, hysteroscopy, hysterectomy
Гиперплазия эндометрия (ГЭ) - хроническое прогрессирующее заболевание, широко распространенное среди женщин любого возраста и характеризующееся чрезмерным разрастанием слизистой оболочки матки. Распространенность ГЭ в общей популяции достигает 30%, причем процент трансформации в рак эндометрия составляет от 5 до 10%.
До сих пор в мировом научном сообществе остается дискутабельным вопрос, не должны ли неатрофические расширенные железы с повышением соотношения железистого компонента к стромальному рассматриваться как гиперпластический процесс. Существует предположение, что эти расширенные железы могут быть результатом гиперпластического процесса, однако железы сами по себе не показывают большей пролиферативной активности, чем неактивный (атрофический) эндометрий. При использовании общепринятого определения гиперплазии, т.е. повышения числа клеток в органе, что может приводить к увеличению объема, присутствие множества кистозно расширенных желез в эндометрии должно квалифицироваться как гиперпластический процесс. С другой стороны, если ориентироваться на определение гиперплазии эндометрия из стандартных руководств, т.е. пролиферация желез неодинаковой формы и размеров с повышением железисто-стромального соотношения, то расширенные железы не могут рассматриваться как гиперпластический процесс из-за очень низкой проли-феративной активности. Напротив, некоторые дополнительные факты позволяют предположить, что неатрофические
расширенные железы с повышенным железисто-стромаль-ным отношением не должны рассматриваться как гиперпластический процесс.
М. Baquing и соавт. [3] утверждают, что ГЭ представляет собой утолщение эндометрия, сопровождающееся пролиферацией отдельных желез, имеющих высокий потенциал к ма-лигнизации. По мнению этих исследователей, развитие данного заболевания ассоциируется с чрезмерной экспозицией к эстрогену, в основе которой могут лежать длительный прием эстрогенов, а также ожирение. Гиперэстрогенемия оказывает непосредственное влияние на ось «гипоталамус-гипофиз-яичник», вызывая ановуляцию. В отсутствие желтого тела в яичнике не происходит атрофия базального слоя эндометрия под воздействием прогестерона, что способствует дальнейшей неконтролируемой пролиферации желез эндометрия.
По мнению G.ViLos и соавт. [2], примерно одна треть женщин репродуктивного возраста обращается за медицинской помощью в связи с аномальными маточными кровотечениями на фоне ГЭ. Соответственно, и у женщин фертильного возраста и у всех пациенток постменопаузального возраста оценка состояния полости матки и эндометрия является чрезвычайно важной задачей для выявления любой вну-триматочной патологии, включая гиперплазию эндометрия и/или ее малигнизацию.
В своем обзоре ViLos и соавт. [2] ссылаются на классификацию ГЭ, представленную Кигтап еще в 1985 г., согласно которой ГЭ подразделяется на типичную или атипичную
и далее на простую и сложную в зависимости от архитектоники желез. В 2003 г. данная классификация была принята и окончательно сформулирована Национальным Обществом Патоморфологов при поддержке ВОЗ.
Гиперплазия эндометрия - это пролиферация желез неодинаковой формы и размеров с повышением отношения железистого компонента к стромальному, при этом выделяют следующие виды:
- простая гиперплазия без атипии;
- сложная гиперплазия без атипии;
- простая гиперплазия с атипией;
- сложная гиперплазия с атипией.
Также было предложено считать переход от простой ГЭ к сложной прекурсором рака эндометрия 1 типа.
В систематическом обзоре Е. Laas и соавт. [6] неоднократно подчеркивалось взаимодействие различных факторов, обусловливающих прогрессирование атипической ГЭ в карциному. По мнению авторов обзора, идентификация биологических ступеней, имеющих место в гене-зе данного заболевания, является весьма критичной для определения оптимального лечения, особенно в отношении пациенток молодого возраста, желающих сохранить фертильность. В связи с этим авторы поставили целью своего исследования идентификацию биологических факторов с использованием кластерного анализа иммунно-гистохимических маркеров, известных в карцерогенезе эндометрия.
По мнению ViLos и соавт. [2], к факторам риска при развитии гиперплазии эндометрия с возможностью к малиг-низации у женщин с аномальными маточными кровотечениями в возрасте до 40 лет и индексом массы тела более 30 относятся такие факторы, как отсутствие родов в анамнезе, бесплодие, ановуляция, синдром поликистозных яичников, раннее менархе, позднее наступление менопаузы, диабет, гипертензия, эстроген-заместительная терапия. В частности, у 107 пациенток с простой ГЭ без атипии, включенных в исследование, индекс массы тела которых составлял более 30 при среднем возрасте 49 лет (от 30 до 78 лет), у 6 была обнаружена гипертензия, у 7 - диабет, и у 3 - рак молочной железы. В группе со сложной ГЭ без атипии (п=54) средний возраст составил 51 год (от 31 до 87 лет), при том что индекс массы тела оказался более 35; 9 пациенток страдали гипертензией, у 7 был обнаружен диабет, заболевание сосудов головного мозга - у 3 и сердечнососудистое заболевание - у 4.
В результате проведенного Е. Laas и соавт. [6] исследования стало очевидным, что эпидемиологические показатели пациенток с атипической ГЭ и ГЭ без атипии представлены аналогичными характеристиками пациенток, страдающих диабетом, гипертензией и предраковым состоянием молочной железы. Не было выявлено существенных различий по показателям индекса массы тела (в группе с ГЭ без атипии индекс массы тела составил 24,7 кг/м2, в группе с атипической ГЭ - 30). Пациентки с атипической ГЭ чаще были в менопаузальном возрасте (в группе с ГЭ без атипии -6%, в то время как в группе с атипической ГЭ - 68%) и старше (средний возраст в группе с ГЭ без атипии составил 48 лет, в группе с атипической ГЭ - 58 лет).
Патогенез гиперплазии эндометрия
Поскольку патогенетическую основу гиперпластических процессов эндометрия у больных репродуктивного возраста составляет гиперэстрогенемия и ановуляция, одним из симптомов является бесплодие, чаще первичное.
Бессимптомное течение гиперпластических процессов эндометрия может наблюдаться у 10% менструирующих больных и у 40% в постменопаузе.
Ввиду присутствия специфических рецепторов в эндометрии, он является мишенью для половых гормонов, что обеспечивает циклические превращения слизистой оболочки матки. При нормальной работе женской репродуктивной системы эндометрий претерпевает ряд изменений в ходе месячного цикла: под действием эстрогенов он увеличивается в размерах, разрастается. Если оплодотворения не произошло, уровень эстрогенов в женском организме резко снижается и возрастает количество прогестерона, под действием которого эндометрий переходит в нормальное состояние, а излишек остаточных тканей деградирует и выводится с менструальными выделениями. При патологическом изменении рост эндометрия не останавливается, что приводит к выраженной гиперплазии, то есть нарушение гормонального статуса влечет за собой изменения рецепторной функции эндометрия, выражающиеся в изменении роста и дифференцирования клеточных элементов эндометрия. Большинство исследователей склоняются к тому, что ведущую роль играет нарушение гормональной функции яичников, протекающее по типу избыточного образования эстрогена и недостаточности гестагенов (прогестерона). Хотя предложено несколько патогенетических гипотез, точный патогенез ГЭ остается неясным.
В исследовании Е. Laas и соавт. [6] предпринята попытка идентифицировать факторы, влияющие на переход простой ГЭ без атипии в атипическую ГЭ. В ходе исследования было получено 39 образцов ткани у пациенток после гистерэктомии. Полученные образцы были классифицированы в соответствии со стандартом ВОЗ 2003 г. Было выделено 22 образца с атипической ГЭ и 17 образцов с ГЭ без атипии. Было проанализировано 13 маркеров, известных на момент исследования и играющих значительную роль в развитии патологии эндометрия. Е. Laas и соавт. [6], сообщают, что было выделено 3 кластера иммунногистохимических маркеров, экспрессия которых позволяет точно предсказать результаты морфологических исследований. Кластерный анализ показал, что ко-экспрессия стероидных рецепторов и металлопротеиназы являются наиболее предсказуемыми ввиду их вовлеченности в процесс перехода неатипической формы ГЭ в атипическую, в то время как про- и антиапоп-тотические протеины ее не имеют. Соответственно, подчеркивается роль соотношения альфа-рецепторов эстрогена и бета-рецепторов прогестерона в процессе трансформации от простой ГЭ к атипической.
Малигнизация эндометрия
Вероятность малигнизации ГЭ является предметом дискуссий на протяжение более половины столетия и до сих пор до конца не установлена. Невозможность получить четкие
статистические данные обусловлена тем, что ГЭ в основном определяется у женщин с жалобами, обращающихся за лечением, в то время как огромное количество пациенток, не проходящих лечение, остаются необследованными. Другой проблемой является сложность дифференциальной диагностики между атипической гиперплазией и высокодифферен-цированным раком эндометрия. В среднем при атипической ГЭ потенциальный риск малигнизации оценивается в 29%.
Хотя значение гиперплазии эндометрия в развитии карциномы в одно время подвергалось сомнению, сейчас известно, что гиперплазия представляет собой гетерогенную группу железистой пролиферации, некоторые виды которой являются предшественниками специфических типов карциномы. В то время как только 2% гиперплазии без атипии прогрессируют в карциному, из атипических гиперплазий озлокачествляется около 25%.
Согласно статистическими данным, вырисовывается следующая картина в мире: в исследовании в Соединенном Королевстве с 1996 по 2001 гг. приняло участие 1,2 млн женщин в возрасте от 50 до 64 лет. Результат исследования продемонстрировал, что относительный риск рака эндометрия у женщин предменопаузального и постменопаузального возраста значительно увеличивается с возрастом и также связан с индексом массы тела. В 2005-2006 гг., напротив, статистика Соединенных Штатов демонстрирует увеличение частоты заболеваемости раком эндометрия более чем на 30% за последние 30 лет. Ввиду того что продолжительность жизни женщин превышает таковую у мужского населения, а ожирение приобретает характер мировой эпидемии, следует ожидать заметного увеличения частоты развития у женщин неоплазии эндометрия, приходит к неутешительному прогнозу ViLos [2].
В 2000 г. среди 531 жительницы Канады в возрасте от 17 до 54 лет, обратившихся с аномальными маточными кровотечениями, процент диагностированной ГЭ - простой, сложной и атипической - составил 2,6, 3 и 0,7% соответственно. В 2001 г. среди бессимптомных пациенток менопауазального возраста ГЭ без атипии составила менее 5%, с атипией - менее 1%.
В 2011 г. было проведено масштабное исследование, включавшее 63 688 американских женщины в возрасте от 18 до 90 лет, у которых были получены образцы эндометрия. Простая и сложная ГЭ без атипии была обнаружена у 2,3 и 2,7% женщин соответственно в возрасте чуть более 50 лет. ГЭ без атипии встречалась у 4% женщин, с атипией -у 2%, в то время как рак эндометрия был зафиксирован у 24% женщин.
Hui Zhang и соавт. [5] также отмечают, что карцинома эндометрия является одним из самых распространенных неопластических заболеваний на сегодняшний день, причем количество пациенток с данным заболеванием неуклонно растет. По мнению данных исследователей, предупреждение данного заболевания вполне возможно при условии его обнаружения на ранней стадии. E Laas и соавт. [6] в своем обзоре приводят следующие статистические данные по риску прогрессирования ГЭ в карциному: при простой ГЭ - у 1% , при сложной ГЭ - у 3,5% и и при атипической ГЭ - у 46,2% женщин.
Согласно EL Behery и соавт. [1], самым важным прогностическим фактором трансформации ГЭ в эндометри-альный рак является цитологическая атипия. В отношении гиперплазии без атипии шансы на озлокачествления колеблются от 1 до 3%, а процент регрессии после лечения составляет до 72%. Интересно, что для гиперплазии с атипией риск малигнизации составляет от 8 до 30% при всего лишь 54% возможности регрессии в результате терапии. Небезынтересен тот факт, что почти у 25% пациенток рак эндометрия может сочетаться с атипичной гиперплазией. ViLos и соавт. [2] подтверждают вышеизложенное положению о том, что цитологическая атипия является прогностическим фактором для озлокачествления ГЭ. Ядерная атипия является надежным индикатором прогрессии ГЭ в карциному эндометрия. Мнения обоих исследователей также совпадают в том, что при отсутствии адекватного лечения ГЭ с/без атипии может малигнизироваться в карциному. Соответственно, простая и сложная ГЭ без атипии, по мнению исследователей, также являются предраковыми состояниями и, следовательно, обязательно требуют лечения.
Однако Zhang и соавт. [5] обращают внимание на то, что у пациенток, резистентных к гормональной терапии, неэффективная терапия прогестинами первой линии может вызвать опасения относительно прогрессирования заболевания с тенденцией к малигнизации. Поэтому ответ на гормональную терапию является важнейшим фактором для прогнозирования дальнейшего течения заболевания. Автор также отмечает, что на сегодня совершенно неясно, как отличить положительный ответ на терапию от отсутствия его, как правильно оценивать и прогнозировать стратегию лечения на ранней стадии. С этой точки зрения становится очевидной необходимость в определении молекулярных маркеров, позволяющих осуществлять мониторинг течения заболевания во время терапии.
Спорные моменты в диагностика аденокарциномы эндометрия
Имеется четкая взаимосвязь между толщиной эндометрия, измеряемой с помощью трансвагинального ультразвукового исследования (УЗИ), и наличием болезни эндометрия. Еще в 2001 г. результат крупномасштабного многоцентрового исследования женщин с кровотечениями в постменопаузе выявил, что у всех женщин с раком эндометрия и у 95% с гиперплазией эндометрия толщина эндометрия составляла при УЗИ более 5 мм. Похожие результаты были получены в исследовании на 168 пациентках, которым УЗИ проводилось непосредственно перед гистерэктомией; критическая толщина эндометрия составила 4 мм [7].
Биопсия не позволяет изучить полностью весь эндометрий, и участки с более тяжелой гистологической картиной могут просто не попасть к морфологу. С этой точки зрения может помочь гистероскопическая оценка эндометрия с прицельной биопсией. Кроме того, инвазию в миометрий тоже нельзя оценить с помощью биопсии и выскабливания. Самый адекватный путь оценки инвазии в миометрий - магнитно-резонансная томография (МРТ). Значительно боль-
шую достоверность степени миометриальной инвазии можно получить при контрастной МРТ. Taieb и соавт. показали правильную оценку стадии опухоли за счет МРТ у 81,4% из 86 пациенток с карциномой эндометрия [7].
Отличительными признаками атипической гиперплазии от высокодифференцированной аденокарциномы являются нарушения стромы, достоверная оценка которых, однако, весьма затруднительна. Хотя, принимая во внимание результаты, полученные в ходе исследования, проведенного E. Laas и соавт. [6] вполне возможно использовать показатели иммуногистохимического исследования (ИГХ) экспрессии рецепторов эстрогена и прогестерона для дифференциации атипической ГЭ с неатипической формой ГЭ.
На сегодняшний день признано, что риск развития аденокарциномы связан с присутствием атипии. Однако необходимо помнить, что простая атипическая гиперплазия, сложная атипическая гиперплазия и аденокарцинома имеют различные прогнозы. При аденокарциноме учитывается степень, стадия, уровень инвазии в миометрий. Для вы-сокодифференцированной аденокарциномы без инвазии в миометрий после тотальной гистерэктомии эффективность лечения составляет более 93%.
Аденокарцинома эндометрия у женщин моложе 40 лет составляет 2-14% всех аденокарцином эндометрия. Факторами риска при этом выступают следующие явления: анову-ляторные циклы, гипертензия, диабет, ожирение, прием изолированных эстрогенов, тамоксифена - наиболее значимые факторы риска.
Методы лечения гиперплазии эндометрия
Терапия гиперплазии эндометрия у женщин складывается из остановки кровотечения, восстановления менструальной функции в репродуктивном периоде или достижения атрофии и субатрофии эндометрия в перименопаузальном возрасте, а также профилактики рецидива гиперпластического процесса.
Для пациенток репродуктивного возраста традиционным методом лечения гиперпластических процессов эндометрия является гормональная терапия, которую назначают после гистероскопии, раздельного диагностического выскабливания и гистологического исследования. ViLos и соавт. [2] считают, что на сегодняшний день не существует четких стандартов в ведении пациенток с диагностированной неатипичной простой или сложной ГЭ. Прогестины, принимаемые перорально, парентерально или локально путем внутриматочных рилизинговых систем, являются терапией выбора. Применение агонистов гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) с/без терапии прикрытия, а также ингибиторов ароматаз также обоснованно. Однако их применение ограничено побочными эффектами, неблагоприятными воздействиями и/или сложностью применения в плане долгосрочной терапии.
Невозможно недооценить значение дифференциации между атипической ГЭ и ГЭ без атипии, поскольку она является критичной при выборе терапевтической стратегии, отмечает E. Laas и соавт. [6]. В некоторых исследованиях
отмечается минимальный риск развития карциномы эндометрия у пациенток с ГЭ без атипии, и рекомендуется консервативное лечение. Диагноз ГЭ с атипией, напротив, является показанием к гистерэктомии из-за риска перехода этого заболевания в онкологическое, и оперативное вмешательство проводится в 42% случаев. Несмотря на это, ряд исследований все же свидетельствует об эффективности гормональной терапии у пациенток с атипической ГЭ, желающих сохранить фертильность, даже несмотря на риск резистентности к такому виду терапии и прогрессирование заболевания в инвазивное новообразование.
ГЭ эндометрия на фоне поликистоза яичников и возможные методы лечения данного заболевания также явились объектом внимания Л. Bian и соавт. [4]. В фокусе исследования этой группы авторов оказался вопрос о возможности ЭКО пациенток, страдающих простой ГЭ без атипии на фоне синдрома поликистозных яичников. Результаты исследования свидетельствуют об изменении экспрессии некоторых маркеров рецептивности и сензитивности эндометрия в период имплантации, что позволяет предположить, что простая ГЭ может начаться еще до процесса имплантации. Таким образом, авторы делают вывод о том, что простая ГЭ снижает процент успешных имплантаций эмбрионов.
Рецидив гиперплазии эндометрия может свидетельствовать о гормонально-активных процессах в яичниках, что требует уточнения их состояния, включая визуальные методы диагностики (УЗИ, лапароскопия, биопсия яичников). Отсутствие морфологических изменений в яичниках позволяет продолжить гормональную терапию более высокими дозами препаратов либо использовать гестагенсодержащие внутриматочные контрацептивы. Необходимо учитывать инфекционный фактор как возможную причину заболевания и неэффективности гормонотерапии.
При неэффективности гормонотерапии и рецидиве атипической гиперплазии эндометрия или аденоматозных полипов целесообразно оперативное лечение, объем которого определяется индивидуально, возможно выполнение гистерэктомии без или с придатками.
У пациенток в перименопаузе первый этап лечения включает гистероскопию с раздельным диагностическим выскабливанием слизистой оболочки матки. Выбор дальнейшей терапии зависит от морфологической структуры эндометрия, а также наличия сопутствующей гинекологической и экс-трагенитальной патологии. Выбор гормонального препарата, схема и длительность лечения определяются также желанием женщины сохранить менструации.
При рецидивирующей гиперплазии эндометрия без атипии, невозможности гормонотерапии из-за сопутствующей экстрагенитальной патологии показана гистероскопическая операция - абляция эндометрия. Однако, как справедливо замечают в своем обзоре ViLos и соавт. [2], следует с осторожностью относиться к применению гистероскопического хирургического вмешательства при лечении возможных или подтвержденных внутриматочных заболеваний, так как оно может повлечь за собой диссеминацию раковых клеток. По результатам некоторых наблюдений, гистероскопия увеличивает риск положительного результата цитологии
перитонеальной жидкости у женщин с раком эндометрия. Однако причинно-следственная связь данного явления с возможностью более неблагоприятного исхода остается под вопросом. Автор считает, что аденосаркома была выявлена только после гистероскопической резекции, а образцы перитонеальной жидкости были в норме в течение 4 нед после проведенной гистероскопии.
Рецидив гиперпластических процессов эндометрия, а также сочетание этого заболевания с миомой матки и (или) внутренним эндометриозом у больных в пре- и пери-менопаузе требуют расширения показаний к радикальному оперативному вмешательству (гистерэктомии).
Пациенткам постменопаузального возраста рекомендуется раздельное диагностическое выскабливание с гистероскопией, особенно если при скрининг-обследовании заподозрено заболевание эндометрия либо имелись кровянистые выделения. При впервые выявленной гиперплазии эндометрия у женщин в постменопаузе целесообразно назначение гормональной терапии, при клинико-ультразву-ковых признаках гормон-продуцирующей опухоли яичника показана гистерэктомия с придатками. Рецидив гиперплазии эндометрия в постменопаузе служит показанием к хирургическому вмешательству - экстирпации матки с придатками, что является методом выбора у данной категории больных. У пациенток с абсолютными противопоказаниями к абдоминальной гистерэктомии допустима гормонотерапия гестагенами до 12 мес либо абляция эндометрия. Обязательным является динамическое наблюдение с эхографией, аспирационной биопсией эндометрия, при необходимости - с гистероскопией, раздельным диагностическим выскабливанием.
При атипической гиперплазии эндометрия в постменопаузе необходимо сразу решать вопрос о радикальной операции - пангистерэктомии. При выраженной экстрагениталь-ной патологии и повышенном риске оперативного лечения (пангистерэктомии) необходимо длительное лечение геста-генами.
С целью снижения риска осложнений гормонотерапии, назначаемой в любом возрасте по поводу гиперпластических процессов эндометрия, параллельно рекомендуют ге-патопротекторы, антикоагулянты, антиагреганты.
М. Е1 ВеИегу и соавт. [1] обращают внимание на то, что распространенность рака эндометрия увеличивается день за днем. Как отмечает Е1 ВеИегу [1], предшественником такого вида рака выступает ГЭ, причем процент малигнизации составляет от 10 до 30% у пациенток, не получивших консервативного лечения. Таким образом, корректное и оптимальное лечение ГЭ должно быть направлено на предотвращение перерастания ГЭ в рак, а в долгосрочной перспективе - на снижение частоты заболеваемости эндометриальным раком. В качестве лечения Е1 ВеИегу и соавт. [1] предлагают гистерэктомию для пациенток группы высокого риска малигнизации, а консервативное лечение с последующим наблюдением для пациентов низкого риска.
Однако, отмечает далее Е1 ВеИегу [1], поскольку ГЭ без атипии имеет низкую вероятность малигнизации, многие пациентки считают гистерэктомию слишком инвазивным методом лечения. Хотя консенсус по поводу наилучшего метода
лечения таких пациенток так и не достигнут, им, как правило, назначают пероральное лечение прогестинами. Однако, ввиду систематического характера лечения прогестинами, оно может сопровождаться значительными побочными эффектами, плохая переносимость которых может вынудить пациента отказаться от дальнейшего приема, что закономерно приведет к персистированию ГЭ. Системные побочные эффекты, такие как головная боль, тошнота, увеличение массы тела и тромбоэмболия, могут заметно снизить эффективность данного метода лечения, более того, необходимый тип про-гестина, его оптимальная дозировка, а также продолжительность лечения до сих пор точно не установлены.
В качестве альтернативы пероральной терапии прогестинами без сопутствующих ей нежелательных побочных эффектов Е1 ВеИегу и соавт. [1] предлагают левоноргестрел - вну-триматочную гормоновысвобождающую систему (ЛНГ-ВМС). Местное воздействие прогестерона оказывает гораздо более выраженный эффект на эндометрий, практически без негативных побочных эффектов. Соответственно, автор приходит к выводу о том, что доза прогестерона может быть уменьшена, а побочные эффекты минимизированы. Таким образом, если терапевтическая эффективность ЛНГ-ВМС является такой же или выше, чем при пероральном приеме прогестерона, ЛНГ-ВМС могла бы стать стандартным методом в лечении ГЭ.
Л. Bian и соавт. [4] также считают применение ЛНГ-ВМС более предпочтительным по сравнению с пероральным приемом прогестинов. Автор считает, что ЛНГ-ВМС представляет эффективную альтернативу для лечения сложной ГЭ перед применением вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Справедливости ради, отмечает Л. Bian [4], пока не существует доказательной базы о результатах клинических испытаний применения ЛНГ-ВМС у пациенток с синдромом поликистозных яичников при ВРТ, поэтому Л. Bian и соавт. [4] выбрали данную область в качестве объекта своего исследования.
Терапия прогестинами как метод лечения гиперплазии эндометрия
По классическим представлениям прогестины назначают для лечения ГЭ из-за их блокирующего влияния на эпителиальный рост. Они снижают количество эстрогеновых рецепторов и ускоряют их катаболизм.
При наличии сложной или атипической ГЭ показано длительное введение больших доз прогестинов. Существует предположение, что ГЭ хорошо отвечает на лечение прогестинами из-за большого количества рецепторов, и к эстрогенам, и к прогестерону, хотя на данный момент не установлена причинно-следственная связь между рецепторным статусом и ответом на прогестины. Тем не менее в большинстве случаев терапия прогестинами приводит к прекращению маточного кровотечения и регрессу гиперплазии в течение 8-12 нед. Это мнение поддерживают М. Baquing и соавт. [3], которые считают прогестины адекватным средством лечения простой ГЭ без атипии.
Л. Bian и соавт. [4] не разделяют эту точку зрения. Однако, автор считает, что ранее прогестины [медроксипроге-стерона ацетат (МПА), линестренол, норэтистерон] приме-
нялись в большей дозировке и в течение более длительных периодов времени, а в сегодняшней практике отдается предпочтение курсам с меньшей дозировкой и меньшей продолжительностью.
Аналогичные результаты были получены H. Zhang и соавт. [5], в частности, после 3 мес терапии МПА (250 мг в день, пе-рорально) у 89% пациенток с атипической ГЭ (17 из 19) была зафиксирована регрессия заболевания, в то время как у 50% пациенток с карциномой эндометрия (2 из 4) этот процент составил 50%, пациентки с атипической ГЭ оказались более восприимчивы к терапии прогестинами. Кроме того, в группе с атипической ГЭ был отмечен более высокий уровень экспрессии Dusp 6, что свидетельствует о более высокой восприимчивости пациенток с атипической ГЭ к терапии прогестинами, в то время как при отрицательном ответе на терапию прогестинами экспрессия Dusp 6 оставалась на прежнем уровне. Тем не менее, подчеркивает Zhang [5], несмотря на очевидную эффективность гормональной терапии, пациенты, которые имеют намерение ее пройти, должны быть в полной мере осведомлены об отсутствии четких стандартов в отношении дозировок и курса лечения и должны осознавать все потенциальные риски такого рода терапии. Кроме того, по окончании курса необходимо пристальное наблюдение и периодический кюретаж. Терапия прогестинами у пациенток с атипической ГЭ, а также на ранних стадиях карциномы эндометрия несет определенные риски и должно проводиться под профессиональным руководством как в процессе курса, так и по его окончании. Такой вид терапии следует назначать избирательно.
Все исследователи солидарны во мнении, что на сегодняшний день не существует четких стандартов относительно дозировок и курса гормональной терапии.
В этой связи исследование Zhang и соавт. [5], целью которого является выделение морфологических маркеров, позволяющих оценить эффективность терапии прогестинами для дальнейшей индивидуализации терапии, представляется очень ценным. В качестве прогностического фактора данные исследователи называют экспрессию рецепторов гормонов, например рецепторов прогестерона (PR). В частности, отмечается пониженная экспрессия рецепторов прогестерона при возникновении новообразований в эндометрии. Тем не менее резистентность к прогестерону не может полностью объясняться одним только изменением рецепторного статуса, подчеркивает Zhang [5]. Новейшие исследования показали, что некоторые сигнальные факторы роста, включая
трансформирующий фактор роста альфа (TGF-&) и эпидер-мальный фактор роста (EGF), участвуют в формировании резистентности к прогестерону.
Интересны результаты, полученные Zhang и соавт. [5]: они обнаружили, что нижеуказанные факторы, такие как фосфатаза двойной специфичности 6 (Dusp 6), механизм отрицательной обратной связи фактора роста тромбоцитов (FGFs)/митоген-активированного протеинкиназного пути (сигнального пути МАРК)/киназы, регулируемой внеклеточными сигналами 1/2 (ERK 1/2), являются диагностическим маркером при аденокарциноме эндометрия, а гиперэкспрессия Dusp 6 значительно усиливает эффект стимулирующего воздействия эстрогена в клетках.
В ходе своего исследования Zhang и соавт. [5] пришли к выводу о том, что экспрессию рецепторов прогестерона (PR) можно считать ключевым фактором в определении степени эффективности терапии прогестероном. Понижение экспрессии PR служит индикатором неутешительного прогноза, а несбалансированность экспрессии рецепторов эстрогена и прогестерона может участвовать в формировании резистентности к прогестерону. Однако нет сомнений в необходимости дальнейших исследований в области корреляции Dusp 6 и PR с привлечением большего количества пациенток.
Высокие дозы прогестинов, как правило, хорошо переносятся, однако для них характерны следующие побочные эффекты: повышение массы тела, отеки, головная боль, тромбофлебит, гипертензия. Частота венозных тромбозов и эмболии может также несколько повышаться. Про-гестины могут также использоваться местно в виде ЛНГ-ВМС. Эта форма эффективно контролирует симптомы и вызывает регресс гиперплазии. Также имеются данные об эффективности вагинальных форм микронизированно-го прогестерона с 10-го по 25-й день менструального цикла в течение 3-6 мес у женщин в пременопаузе. EL Behery и соавт. [1] приводят следующие данные по проявлению побочных эффектов, полученные в ходе их исследования (численность каждой группы составила 50 пациенток) (см. таблицу).
Как это видно из таблицы, процент пациенток, удовлетворенных лечением и желающих его продолжить, наблюдался выше в группе с ЛНГ-ВМС. Кроме того, 4 пациентки из группы с пероральной терапией прогестероном не смогли переносить головную боль и согласились на гистеректомию. Однако после гистерэктомии гистологическая оценка образцов эндометрия выявила регрессию ГЭ.
Побочные эффекты терапии
Побочный эффект терапии Группа с ЛНГ-ВМС Группа, в которой применялось пероральная терапия прогестероном
Аменорея 13 (26%) 0 (0%)
Головная боль 29 (59%) 26 (52%)
Перепады настроения 8 (16%) 10 (19%)
Увеличение массы тела 6 (12%) 7 (14%)
Небольшие кровяные выделения 25 (50%) 13 (25%)
между менструациями
Тошнота 3 (5%) 10 (24%)
Набухание молочных желез 10 (20%) 11 (22%)
Процент пациенток, удовлетворенных лечением и желающих его продолжить 38 (75%) 13 (25%)
Лечение агонистами ГнРГ
Роль агонистов ГнРГ в лечении атипической ГЭ еще недостаточно установлена, хотя механизм их действия изучен. Признаны новые показания к применению: кровотечение в перименопаузе и ГЭ.
В ходе проведенных исследований было обнаружено, что агонисты ГнРГ оказывают очевидный блокирующий эффект на пролиферацию гиперпластического эндометрия (выражающийся в значительном снижении параметров, индикаторов пролиферации, в частности индекса отклонения диплоидной ДНК в течение 6 мес лечения), однако их прием связан с множественными гипоэстрогенными побочными реакциями, зачастую существенно ухудшающими качество жизни пациенток. Среди наиболее распространенных причин прерывания курса лечения агонистами ГнРГ выделяют прорывные кровотечения, приливы жара, вагинальную сухость, неконтролируемые перепады настроения, снижение либидо и обратимое снижение минеральной плотности костной ткани (МПКТ). Установлено, что за 6 мес терапии ГнРГ может быть утеряно до 6% минеральной плотности кости. Эта утрата практически полностью возмещается в течение 2 лет после окончания лечения, однако если агонисты назначаются женщинам, еще не накопившим или уже начавшим терять костную массу, полного восстановления МПКТ может не состояться. При пролонгированном (более 6 мес) лечении ГнРГ потеря МПКТ может стать необратимой и привести к остеопорозу.
Оперативное лечение
В течение более чем 50 лет основным подходом к лечению пациенток с ГЭ для большинства гинекологов оставался принцип, сформулированный HaLban - «не рак, но лучше удалить». Дополнительные факторы, в сочетании с которыми ГЭ прогрессирует или нет в рак эндометрия, до сих пор четко не известны. На сегодняшний день гистерэктомия считается окончательным лечением ГЭ у женщин в перименопаузе. Однако нет сомнений в том, что другие виды терапии возможны в строго отобранных группах пациенток, в частности с гиперплазией без атипии.
В качестве еще одной возможной альтернативы гистерэктомии может выступать гистероскопическая абляция эндометрия. Исследованию эффективности данного метода посвящен обзор д-ра ViLos и соавт. [2]. Они сообщают о 4729 абляциях, проведенных одним из его коллег с января 1990 года по декабрь 2012 года у пациенток, жалующихся на аномальные маточные кровотечения. 161 из них был поставлен диагноз «ГЭ» (простая ГЭ у 107 пациенток, сложная ГЭ - у 54) по результатам биопсии (у 62 пациенток) либо в конечном итоге непосредственно в ходе гистероскопической абляции эндометрия (у 99 пациенток). Как правило, предпочтение отдавалось полной резекции эндометрия, а не его абляции с помощью роликового электрода при следующих условиях: отсутствие эндометрия в нормальном состоянии по свежим (менее 6 мес) результатам биопсии, наличие внутриматочных полипов, миом или подозрений на предраковые повреждения; также у пациенток с диагностированной ГЭ без атипии; у пациенток с постменопаузальными кро-
вотечениями и у женщин с любыми выявленными факторами риска развития неоплазии эндометрия, включая пациенток в возрасте более 40 лет, пациенток с индексом массы тела более 30, нерегулярными или ановуляторными кровотечениями, бесплодием, отсутствием родов в анамнезе. Исключение составляли пациентки, пожелавшие сохранить фер-тильность или с гестационным размером матки более 12 нед. После резекции все пациентки наблюдались в течение 3, 6, и 12 мес и далее ежегодно. При кровотечениях назначалась биопсия эндометрия, хотя ценность полученных таким образом данных подвергается сомнению из-за деформации полости матки. Также проводилось трансвагинальное ультразвуковое обследование с целью обнаружения гематометры. В своем обзоре ViLos и соавт. [2] сообщают, что за время проведенных абляций они разработали технику, позволяющую вполне безопасно полностью удалять эндометрий с помощью 8-миллиметрового петлевого электрода. Техника подробно описана [2]. Они считают, что резектоскопическая абляция эндометрия неоднократно выделялась как альтернативный метод лечения простой и сложной ГЭ без атипии и с атипией, но точных данных о результатах долгосрочных исследований до сих пор не представлено. Основываясь на полученных результатах, данные авторы считают, что метод абляции сопряжен с определенными рисками как с немедленными хирургическими, так и с рисками в долгосрочной перспективе. Но несмотря на представленные данные, существуют исследования, демонстрирующие равную эффективность терапии, основанной на приеме МПА и абляции эндометрия. Интересно, что в отчетах, предоставленных JarveLa и SantaLa, на которые ссылается ViLos [2], описаны 34 клинических случая: 17 пациенткам была проведена абляция с использованием внутри маточного термобаллона, остальным был назначен пероральный прием МПА в дозировке 10 мг в день в течение периода от 15 до 24 дней для пациенток в предменопаузальном возрасте и по 10 мг в день в течение 3 мес для пациенток постменопаузального возраста. По истечении 12 мес повторная биопсия выявила персистенцию ГЭ только у 4 пациенток предменопаузально-го возраста и у 6 пациенток постменопаузального возраста. Все 10 были подвергнуты гистерэктомии. У 1 пациентки в группе, принимавшей МПА, была обнаружена карцинома эндометрия в III стадии. Соответственно, 14 из 34 женщин была проведена гистерэктомия. На основе вышеприведенных данных авторы сделали вывод о равной эффективности лечения ГЭ с помощью традиционной терапии МПА и термоабляции.
Тем не менее, основываясь на результатах последующего наблюдения, ViLos и соавт. [2] отмечают, что по сравнению с применением медикаментозной терапии, даже по сравнению с несомненным эффектом от терапии посредством ЛНГ-ВМС, резектоскопическое хирургическое вмешательство является гораздо более эффективным. В настоящий момент ViLos и соавт. [2] проводят дополнительное исследование, целью которого является определение возможности сочетания терапии посредством ЛНГ-ВМС с абляцией эндометрия у женщин, страдающих аномальными маточными кровотечениями, в особенности если есть риск атипичной ГЭ и рака.
Материал и методы
Новые подходы к тактике ведения пациенток с ГЭ освещены, основываясь на результатах зарубежных экспериментальных исследований in vivo.
Эффективность медикаментозных методов и оперативного вмешательства оценены на основании обзоров литературы.
EL Behery и соавт. [1] исследовали эффективность и безопасность применения ЛНГ-ВМС и дидрогестерона (прогестерона для пероральной терапии ГЭ) при лечении ГЭ без атипии на протяжении одинакового временного промежутка.
Выборка для исследования, проведенного EL Behery и соавт. [1], осуществлялась из общего количества 280 женщин, обратившихся в клинику при Университете Заказика (Египет) с жалобами на аномальные маточные кровотечения в период с мая 2011 года по ноябрь 2012 года. 123 пациентки были исключены из исследования (у 68 была диагностирована миома матки, у 17 имелись цервикальные полипы, у 21 была обнаружена овуляторная дисфункция, еще 17 в силу иных объективных факторов). В итоге 157 женщин оказались соответствующими критериям включения и были приглашены к участию в исследовании. 19 из них отказались участвовать, таким образом выборка пациенток составила 138 человек. Из этого количества 78 пациенткам было назначено перо-ральное применение прогестерона, а 60 пациенткам была предписана постановка ЛНГ-ВМС. Далее, еще до завершения исследования, из первой группы выбыло 18 женщин ввиду непереносимости побочных эффектов перорального приема прогестерона, и еще 2 пациентки выбыли из второй группы ввиду гиперменореи. После 6 мес лечения в обеих группах была зафиксирована положительная реакция на лечение. У 12 пациенток сохранились обильные маточные кровотечения, и после многократных обсуждений они решили пройти гистерэктомию. По результатам гистологического обследования у них было выявлено персистирование ГЭ без атипии. В течение 6 мес наблюдения после проведенного лечения гистологическое обследование в сочетании с биопсией не выявило рецидивов в группе с ЛНГ-ВМС по сравнению с 5 пациентками в группе, где применялась пероральная терапия прогестероном. Кроме того, процент гистерэктомии в группе с ЛНГ-ВМС был значительно ниже, чем во второй группе (16 и 38% соответственно). Дальнейшее наблюдение в течение 6 мес не выявило случаев рецидива даже после удаления ЛНГ-ВМС, однако в группе, где применялась пероральная терапия, было зафиксировано персистирование симптомов и утолщение эндометрия. Этим пациенткам была рекомендована гистерэктомия.
EL Behery [1] опирается на результаты исследования Red и соавт., согласно которым практически нет разницы в степени регрессии ГЭ после пероральной терапии различными прогестагенами: в качестве лечебного средства многие используют МПА, мегестрола ацетат, гестаген, норэтистерона ацетат в различных дозах и схемах как наиболее распространенные в терапии прогестины. Но в своем исследовании EL Behery и соавт. [1] обратили внимание на дидрогестрон как потенциальный относительно безопасный и хорошо переносимый активный прогестаген, показанный при ши-
роком спектре гинекологических заболеваний, обусловленных дефицитом прогестерона. Он не обладает эстрогенной, андрогенной, анаболической, кортикоидной активностью, а также иными нежелательными гормональными эффектами, что является дополнительным преимуществом над другими синтетическими прогестагенами. Он имеет селективные свойства прогестагена, хотя его потенциал в 20 раз выше, чем у прогестерона. Более того, он оказывает антиэстроген-ный эффект. El Behery и соавт. [1] рекомендуют применение дидрогестерона у женщин постменопаузального возраста при гормонозамещающей терапии в дозировке хотя бы по 10 мг в день в течение 14 дней.
Между тем El Behery и соавт. [1] признают, что отсутствует достаточная доказательная база для рекомендаций к применению дидрогестерона для лечения ГЭ у женщин пременопаузального возраста. Основной причиной выбора дидрогестерона, тем не менее, явилась необходимость выбора потенциального прогестерона с минимальными проявлениями побочных эффектов для перорального применения. Однако следует отметить, что 18 из 50 пациенток вынуждены были прервать лечение ввиду непереносимости побочных эффектов, таких как тошнота и головная боль, а в группе с ЛНГ-ВМС пациенток, прервавших лечение, оказалось всего 2. Небезынтересен тот факт, что при рилизинге непосредственно в полость матки концентрация прогестерона в тканях эндометрия была в несколько раз выше, чем при его пе-роральном приеме, что закономерно нашло свое выражение в более высокой степени удовлетворенности таким методом лечения, как ЛНГ-ВМС.
Zhang и соавт. [5] также отмечают несомненную эффективность терапии прогестинами при ведении пациенток с атипической ГЭ, хотя в проведенном ими исследовании и не ставилось целью определение дозировок и продолжительности курса терапии. Результат исследования заключается в том, что была установлена взаимосвязь между степенью экспрессии рецепторов прогестерона и восприимчивостью пациенток с атипической ГЭ к данному виду терапии. Кроме того, было зафиксировано, что прогестины значительно усиливают экспрессию фосфатазы двойной специфичности 6 (Dusp 6) у пациенток, восприимчивых к терапии прогестинами, что позволяет предположить, что Dusp 6 может служить потенциальным молекулярным индикатором чувствительности к прогестин-терапии, а также использоваться при диагностике и терапии рака эндометрия.
Отбор и анализ исследований
Для обзора современного состояния проблемы ГЭ (новые знания о патогенезе заболевания и эффективности различных методов терапии) проведен анализ баз данных PubMed, EMBASE, MedLine, Cochrane и отобраны международные обзоры авторов за 2013-2014 гг., наиболее крупных рандомизированных контролируемых исследований в этой области, в том числе представлен анализ систематических обзоров из библиотеки Cochrane, где описаны рандомизированные контролируемые исследования, в которых сравнивается применение консервативных и оперативных методов при лечении ГЭ.
Результаты
Исследователями определены такие цели лечения гиперплазии эндометрия, как контроль симптомов, в частности кровотечения, раннее выявление инвазивного рака и предотвращение развития инвазивного рака в будущем. Различное соотношение экспрессии рецепторов эстрогена и прогестерона может использоваться для дифференциации ГЭ без атипии и атипической ГЭ. Клеточная атипия обозначена как единственный значимый индикатор возможного присутствия инвазивного рака в сочетании с ГЭ и возможной персистенции, рецидива и прогрессирования в сторону карциномы после консервативной терапии. Консервативная терапия прогестинами приемлема у молодых женщин, желающих сохранить фертильность, особенно в отсутствие клеточной атипии, под тщательным контролем.
Целесообразно разделение ГЭ на две подгруппы: первую - гиперплазия - с низкой вероятностью малигнизации, и вторую - интраэпителиальная неоплазия эндометрия - настоящее предраковое состояние, характеризующееся уменьшением объема стромы и клеточной атипией, может помочь в ведении пациенток, но требует участия квалифицированного патолога, специализирующегося на гинекологической патологии.
В общей популяции при применении консервативных методов лечения ГЭ без клеточной атипии терапия на основе применения ЛНГ-ВМС наиболее предпочтительна как дающая менее выраженные и, соответственно, более переносимые побочные эффекты, а также как метод, дающий более низкий процент показаний к гистерэктомии на фоне отсутствия рецидива по сравнению с терапией, подразумевающей пероральный прием прогестерона.
Обсуждение
По мнению ViLos и соавт. [2], основанном на изучении результатов собственных исследовании, ГЭ без атипии не является предраковым состоянием, не представляет серьезной опасности для здоровья женщин и, следовательно, может быть подвергнута консервативному лечению. Однако остается неясным, какой из подходов к лечению простой и сложной ГЭ без атипии является наилучшим. Медикаментозная терапия прогестинами, комбинированными оральными контрацептивами, андрогенами, ингибиторами ароматазы и агонистами ГнРГ на фоне либо без терапии прикрытия уже неоднократно применялись с различной степенью эффективности.
Длительная терапия высокими дозами прогестинов успешно применяется для лечения ГЭ. Механизм, лежащий в основе этих гистологических изменений, до конца не ясен. Индукция активности апоптоза может быть одним из компонентов терапевтического эффекта прогестинов, которая лежит в основе выраженной редукции железистого компонента клеток эндометрия. Подтверждением изложенных данных является исследование на клеточной культуре, которое продемонстрировало повышение запрограммированной клеточной гибели в течение первых 3 дней после лечения прогестероном. Эти находки позволяют предположить, что неактивный эндометрий, обычно определяемый после успешной терапии ГЭ прогестинами, возможно, образуется
за счет потери железистых клеток, вызванной усилением клеточного апоптоза в раннем периоде воздействия проге-стинами.
Терапия прогестинами, отмечают далее ViLos et aL [2], является наиболее широко используемым подходом к лечению ГЭ без атипии, так как риск сопутствующего рака эндометрия в этом случае чрезвычайно низок.
EL Behery и соавт. [1] также разделяют эту точку зрения и отмечают, что прогестины являются эффективным методом лечения ГЭ как атипичной, так и без атипии. Несмотря на то, что многие гинекологи прибегают к гистерэктомии, когда гиперплазия с клеточной атипией обнаруживается по результатам биопсии эндометрия или кюретажа, некоторые виды консервативной терапии особенно рекомендованы пациенткам репродуктивного возраста, желающим сохранить фертильность, а также женщинам, которые не хотят подвергаться гистерэктомии или которым противопоказано оперативное вмешательство. Поскольку ГЭ представляет собой эстрогенозависимое заболевание, прогестины активно используются для регрессии ГЭ. Это мнение базируется на результатах исследования, проведенного RandaLL и Kurman. Есть предположение, что прогестины снижают клеточную активность и служат катализатором апоптоза. Прогестин, таким образом, выступает безопасной альтернативой гистерэктомии. При неатипической (простой) гиперплазии обычно назначают продолжительную пероральную терапию прогестогенами в достаточных дозах. Однако, отмечает EL Behery [1], если лечение прервать, наступает рецидив заболевания. Свое мнение автор подкрепляет результатами исследования, проведенного RandaLL и Kurman, которые также наглядно доказывают, что пероральный прием меге-строла в дозировке от 80 до 120 мг в день или МПА в дозировке от 10 до 30 мг в день около 6 мес у 94% женщин вызывает регрессию и порой - исчезновение атипии у пациенток с ранее диагностированной сложной ГЭ с атипией, и в конечном итоге возвращение эндометрия в нормальное состояние у 81% женщин. Однако эти исследователи также отмечают в ряде случаев невозможность продолжения терапии ввиду ярко выраженного проявления побочных эффектов. Кроме того, мнение RandaLL и Kurman созвучно положению EL Behery [1] о том, что на сегодняшний день клинические исследования применения прогестинотера-пии при ведении пациенток с атипической ГЭ не позволяют определить точную дозировку и продолжительность лечения.
Аналогичную точку зрения высказывают и ViLos и со-авт. [2]: до настоящего момента, отмечают они, не достигнут консенсус относительно оптимальной дозировки и продолжительности курса лечения прогестинами, а в большинстве исследований отсутствуют результаты долгосрочных наблюдений за пациентками, прошедшими курс гормонотерапии. Процент регрессии эндометрия при пероральном приеме МПА составляет 80% у пациенток с ГЭ без атипии, у 20% -наблюдается персистирование, а перерождение в карциному не зафиксировано ни в одном случае. У пациенток с ГЭ с атипией частота регрессии составила 25%, персистирование - 50%, а у 25% пациенток произошло перерождение в карциному.
Проведенные исследования говорят в пользу применения ЛНГ-ВМС как метода терапии, имеющего менее выраженные побочные эффекты при более высокой эффективности. Это мнение подтверждается исследованиями, проведенными WiLemeersch и Dhont среди пациенток с дисфункциональными маточными кровотечениями и диагностированной атипичной и неатипической ГЭ, к которым применялась ЛНГ-ВМС: рилизинг левоноргестрела составлял 14 мкг в сутки. Процент излечения составил 100%, что было подтверждено неоднократной биопсией эндометрия в течение 12 мес и таким образом наглядно показало эффективность данного метода в подавлении ГЭ, соответственно, данный метод можно расценивать как альтернативу гистерэктомии.
Это мнение разделяет ViLos [2]: он указывает на ЛНГ-ВМС как на широко распространенный и при этом весьма эффективный метод лечения ГЭ и аномальных маточных кровотечений. Он опирается на исследование GaLLos и соавт., в котором сообщается, что в Соединенном Королевстве более 85% гинекологов назначают ЛНГ-ВМС или перораль-ный прием прогестинов при сложной ГЭ без атипии. Также в поддержку этой точки зрения ViLos [2] приводит следующие результаты, полученные в ходе исследования 105 пациенток, проведенного Varma et aL: за 24 мес процент регрессии составил 94% при простой ГЭ, 92% - при сложной ГЭ и 67% - при атипической ГЭ (простая и сложная ГЭ с/без атипии объединены в данном случае в одну группу). Таким образом, ViLos и соавт. [2] пришли к выводу об эффективности ЛНГ-ВМС как средства лечения ГЭ без атипии, в то же время они отмечают, что данное средство не является в равной степени эффективным для лечения атипичной ГЭ. Orbo и соавт. также продемонстрировали эффективность применения ЛНГ-ВМС в лечении ГЭ и посчитали данное средство гораздо более эффективным по сравнению с пероральным приемом МПА.
Обзор 24 исследований, изученных д-ром ViLos и соавт. [2], в которых приняла участие в общей сложности 1001 женщина, показал, что терапия сложной ГЭ с помощью ЛНГ-ВМС обеспечивает более выраженный клинический эффект, чем терапия, подразумевающая пероральный прием прогестинов (регрессия составляет 92 и 69% соответственно), однако оба метода практически одинаково эффективны применительно к простой ГЭ (регрессия составляет 96 и 89% соответственно).
Тем не менее не следует игнорировать тот факт, что персистирование наблюдается у 10% женщин со сложной ГЭ и у 5% - с простой ГЭ, в то время как резистентность к гормонотерапии отмечается практически у 30% пациенток с ГЭ, причем данное явление часто объясняют пониженной восприимчивостью рецепторов прогестина и другими механизмами. Более того, становится очевидной необходимость пристального наблюдения за пациентками, прошедшими курс гормонотерапии, в особенности необходима биопсия эндометрия с целью выявления резистентных пациенток и применения к ним более адекватного метода лечения.
Отдавая предпочтение ЛНГ-ВМС, в своем обзоре EL Behery и соавт. [1] ссылаются на данные исследования, проведенного Vereide и соавт., которое также имело целью сравнить эффективность пероральной терапии гестагенами и терапии ЛНГ-ВМС. Согласно данным этого исследования, после 3 мес
лечения у всех пациенток, к которым применялась ЛНГ-ВМС, была зафиксирована регрессия ГЭ, в то время как у пациенток, которые принимали гестаген перорально, заболевание персистировало. Соответственно, исследователи сделали вывод о том, что в выборе методов лечения ГЭ предпочтение следует отдать ЛНГ-ВМС терапии.
EL Behery и соавт. [1] также опираются на результаты исследования, проведенного GaLLos, в ходе которого также было подтверждено преимущество ЛНГ-ВМС, в частности приводятся следующие данные: при простой ГЭ результатом лечения пероральным приемом прогестина явилась регрессия у 89% пациенток, в то время как при терапии ЛНГ-ВМС регрессия была у 96%. Тот же автор отметил более высокую статистическую значимость результатов лечения с помощью ЛНГ-ВМС.
Результаты приведенных в обзоре EL Behery и соавт. [1] исследований полностью совпадают с результатами их собственного исследования: в группе с ЛНГ-ВМС при последующей диагностике рецидивов не было обнаружено в то время как процент персистенции заболевания в группе, где применялась пероральная терапия, составил 12,5% (5 случаев рецидива).
К аналогичным выводам пришли J. Bian и соавт. [4] после проведенного ими клинического исследования, в котором в общей сложности приняло участие 604 пациентки, которые рандомизировались по следующим группам: группа с синдромом поликистоза яичников без ГЭ (контрольная группа) - 414 человек, группа с таким же синдромом, отягощенным простой ГЭ, участники которой были подвергнуты ЛНГ-ВМС терапии, - 90 человек, и аналогичная группа, в которой ЛНГ-ВМС не применялась, - 100 пациенток. Как сообщает J. Bian [4], все три группы продемонстрировали совершенно разные результаты в отношении толщины эндометрия, причем оптимальные показатели были достигнуты в группе, где применялась ЛНГ-ВМС. Также J. Bian и соавт. [4] солидарны с другими исследователями во мнении о том, что высокие дозы прогестинов при перораль-ном приеме дают более выраженные побочные эффекты, и с этой точки зрения применение ЛНГ-ВМС гораздо предпочтительней: ЛНГ-ВМС позволяет достичь почти в 100 раз более высокой концентрации прогестагенов в эндометрии по сравнению с пероральным приемом прогестерона. Терапия посредством ЛНГ-ВМС оказывает глубокий морфологический и функциональный эффект на клетки эндометрия. Обширная децидуализация стромальных клеток эндометрия и атрофия железистого и поверхностного эпителия были зафиксированы уже после 4-недельного применения ЛНГ-ВМС. В данном исследовании по истечении 6 мес лечения у 87,7% пациенток группы, в которой применялась ЛНГ-ВМС, произошла нормализация функций эндометрия, в то время как в группе, где ЛНГ-ВМС не применялась, доля таких пациенток составила всего 15%. Основываясь на данных весьма обнадеживающих результатах, J. Bian и соавт. [4] пришли к выводу о том, что ЛНГ-ВМС следует рассматривать в качестве эффективного альтернативного метода лечения простой ГЭ у женщин, страдающих синдромом поликистоза яичников, перед применением вспомогательных репродуктивных технологий.
По результатам проведенного ими исследования, EL Behery и соавт. [1] пришли к следующим выводам: в лечении ГЭ без атипии ЛНГ-ВМС терапия демонстрирует более высокие результаты и более низкий процент гистерэктомии, чем при приеме прогестерона перорально, таким образом, ЛНГ-ВМС может выступать в качестве метода терапии первой линии. Для определенного числа пациенток ЛНГ-ВМС терапия более предпочтительна, поскольку позволяет сохранить фертильность и уменьшает показания к гистерэктомии. Однако неоспорима необходимость дальнейших исследований. Пациентки, у которых был зафиксирован положительный ответ на лечение, могут чувствовать себя защищенными долгие годы вследствие действия долговременной гормонально-ри-лизинговой терапии.
Это мнение созвучно выводам об эффективности применения ЛНГ-ВМС в сочетании с терапией агонистами ГнГР, к которым пришли Jian Bian и соавт. [4], хотя в фокусе внимания данной группы исследователей было, скорее, изучение возможности повышения процента наступления беременности в результате применения ВРТ с предшествующим им курсом лечения посредством ЛНГ-ВМС в сочетании с терапией ГнГР. Однако благоприятное воздействие терапии посредством ЛНГ-ВМС и ее прямая корреляция с успешным оплодотворением по-прежнему остаются предметом изучения и требуют дальнейших исследований в более обширных группах.
ViLos и соавт. [2], напротив, отдают предпочтение оперативному вмешательству. На их взгляд, резектоскопическая абляция эндометрия - эффективный метод лечения сложной ГЭ без атипии при условии, что процедура проводится хирургом, обладающим достаточным опытом в гистероскопии.
Однако самой главной находкой данные исследователи считают увеличение процента наступления беременности и успешного оплодотворения у женщин, страдающих синдромом поликистозных яичников с сопутствующей простой ГЭ, по факту терапии посредством ЛНГ-ВМС. Количество высококачественных эмбрионов в исследуемых группах не достигло показателей, имеющих серьезное статистическое значение, однако процент наступления клинической беременности в группе, где не применялась ЛНГ-ВМС, был существенно ниже, чем в остальных двух группах. Это позволяет предположить, что простая ГЭ все-таки оказывает пагубное влияние на процент успешных оплодотворений у женщин с синдромом поликистоза яичников, к которым применялась терапия агонистами ГнРГ. Ряд исследований также демонстрирует явную корреляцию между наступлением беремен-
ности и толщиной эндометрия, которая может рассматриваться как отражение степени пролиферации эндометрия в отсутствие внутриматочных заболеваний. Соответственно, данные исследователи приходят к выводу о необходимости дальнейших исследований молекулярной биологии простой ГЭ в ходе продолжительного лечения агонистами ГнРГ.
Заключение
Несмотря на активное изучение, этиология и патогенетический механизм развития ГЭ до сих пор не вполне понятны. По-видимому, факторами, в значительной степени обусловливающими развитие заболевания, являются избыточная эндогенная (ановуляция, ожирение) и экзогенная стимуляция эстрогенами. В то же время беременность не только становится возможной в результате проведенного лечения, но и наряду с лактацией выступает как протективный фактор, за счет того, что в связи с ними отсутствуют менструации. Соответственно, чем больше беременностей, тем сильнее защита, в то время как отсутствие беременности и большее число менструаций вызывают увеличение риска развития ГЭ.
Основным при ведении пациенток с ГЭ является корректная морфологическая оценка биоптатов эндометрия. Важно помнить, что нет корреляции между морфологическими формами и клиническими фенотипами заболевания. У более молодых женщин, желающих сохранить репродуктивную функцию, консервативная терапия прогестинами предпочтительна, но необходимо помнить, что наличие клеточной атипии определяет высокую вероятность персистирова-ния, рецидивирования и прогрессирования заболевания, что диктует необходимость более пристального наблюдения за пациентками. Очевидно, что ГЭ без атипии хорошо поддается медикаментозному лечению. В данном случае оперативное вмешательство не является единственным методом. Консервативное лечение может быть назначено молодым женщинам, желающим сохранить фертильность, и более старшим женщинам с медицинскими противопоказаниями к операциям и общему наркозу. Комбинация аго-нистов ГнРГ с высокими дозами прогестинов также может рассматриваться как идеальная альтернатива хирургическому лечению атипической ГЭ в случае противопоказаний к хирургическому вмешательству, а также при желании женщины сохранить репродуктивную функцию. У женщин пост-менопаузального периода гистерэктомия является методов выбора, особенно при гиперплазии с атипией.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРЕ
Оразов Мекан Рахимбердыевич - кандидат медицинских наук, доцент кафедры акушерства и гинекологии с курсом перина-тологии ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», Москва E-maiL: omekan@maiL.ru
ЛИТЕРАТУРА
1. Manal M. El Behery, Hend S. Saleh, Moustafa A. Ibrahiem, Ebtesam gesterone for management of endometrial hyperlasia without atypia // M. Kamal et al. Levonorgesterl-releasing intrauterine device versus dydro- Reprod. Sci. 2014. Vol. 22, N 3. P. 329-334.
2. George A. Vilos, Ayman Oraif, Angelos G. Vilos, Helen Ettler et al. Long-term clinical outcomes following resectoscopic endometrial ablation of non-atypical endomential hyperplasia in women with abnormal uterine bleeding // JMIG. 2014. URL: http://dx.doi.org/10.1016/jjmig.2014.07.009
3. Mary Anne Baquing, Joy Brotherton, FACOG. Spontaneous ruptered uterus in an adolescent with polycystic ovarian syndrome and endometrial hyperplasia // JMIG. 2015. URL: http://dx.doi.org/10.1016/jomig.2015.05.014
4. Jiang Bian, Hongfan Shao, Hua Liu, Hui Li et al. Efficacy of the levonorgestrel-releasing intrauterine system on IVF-ET outcomes in PCOS with simple endometrial hyperplasia // Reprod. Sci. 2014. P. 1-9.
5. Hui Zhang, Lei Yan, Yun Bai, Chunyan Li et al. Dual-specifity phosphatase 6 predicts the sensitivity of progestin therapy for atypical endometrial hyperplasia// Gynecol. Oncol. 2015. Vol. 136. P. 549-553. URL: http://dx.doi.org/10/1016/j-ygyno.2014/11/08
6. Enora Laas, Marcos Ballester, Annie Cortez, Julie Gonin et al. Supervised clustering of immunohistochemical markers to distinguish atypical and non-atypical endometrial hyperplasia // Gynecol. Endocrinol. 2014. URL: http://informahea1thcare.com/gye. ISSN: 0951-3590 (print), 14730766 (electronic).
7. Marsden D.E., Hacker N.F. // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynecol. 2001. Vol. 15, N 3. P. 393-405.
