CC BY
24УДК 618.145.-007 © Коллектив авторов, 2015.
МАРКЕРЫ ПРОЛИФЕРАЦИИ И АПОПТОЗА ПРИ НАРУЖНОМ ГЕНИТАЛЬНОМ ЭНДОМЕТРИОЗЕ
И.В. Маркарьян, Н.В. Ермолова, В.А. Линде, В.Ю. Мажугин, Н.А. Друккер, Л.В. Колесникова, Л.Р. Томай, К.В. Слесарева, Н.Н. Скачков
Ростовский научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии Минздрава России (и. о. директора -профессор В.А. Линде); 344012, Россия, г. Ростов-на-Дону, ул. Мечникова, 43. E-mail: Irina-markarian@yandex.ru
MARKERS OF PROLIFERATION AND APOPTOSIS AT EXTERNAL GENITAL ENDOMETRIOSIS I.V. Markaryan, N.V. Ermolova, V.A. Linde, V.U. Mazhugin, N.A. Drukker, L.V. Kolesnikova, L.R. Tomay, K.V. Slesareva, N.N. Skachkov
SUMMARY
The review of literary dates about markers of proliferation and apoptosis in ectopic and eutopic endometrium and their value in pathogenesis of endometriosis and endometriosis-associated infertility is submitted. Data on an expression of receptors of an estrogen and a progesterone, markers of proliferation, apoptosis, adhesion, an angiogenesis, cellular invasion are submitted.
МАРКЕРИ ПРОЛ1ФЕРАЦ11 I АПОПТОЗУ ПРИ ЗОВН1ШНЬОМУ ГЕНИАЛЬНОМУ ЕНДОМЕТРЮЗ1 1.В. Маркарьян, Н.В. Срмолова, В.А. Лшде, В.Ю. Мажупн, Н.О. Друккер, Л.В. Колесникова, Л.Р. Томай, К.В. Слесарева, М.М. Скачков
РЕЗЮМЕ
Представлено огляд лтературних даних про маркери пролiферацií та апоптозу в ектотчному i еутотчному ендометрп та ix значення в патогенезi ендометрюзу i ендометрюз-асоцшованого безплщдя. Наведено дат про експреаю рецет^в естрогену i прогестерону, маркерiв пролiферацií, апоптозу, адгезп, ангiогенезу, клiтинноí швазп.
Ключевые слова: наружный генитальный эндометриоз, эутопический эндометрий, эктопический эндометрий, ангиогенез, апоптоз, пролиферация, клеточная инвазия, рецепторы эстрогена и прогестерона, каспаза, кадгерин, глюкозотранспортные белки, инсулиноподобный фактор роста 1.
Эндометриоз является распространенным доброкачественным эстрогензависимым опухолеподоб-ным заболеванием, поражающим 3-10% женщин репродуктивного возраста и характеризующимся эктопическим ростом эндометриальной ткани, обнаруживаемым чаще всего на брюшине, яичниках и ректовагинальной перегородке [17]. Общепринятым является определение эндометриоза, как генетически детерминированного заболевания, развивающегося на фоне нарушения иммунного гомеостаза [20]. В последнее время значительное внимание уделяется стволовым и прогенеторным клеткам и их значению в патогенезе многих состояний, в том числе и при эндометриозе. Они участвуют в поддержании тканевого гомеостаза, оказывают влияние на потенциал деления и дифференцировки. У женщин нишами стволовых клеток являются - транзиторная зона шейки матки, базальный слой эндометрия, слизистая маточных труб, субкапсулярная зона яичников, висцеральная брюшина (целомический эпителий брюшины) [12, 13].
В структуре гинекологических заболеваний эндометриоз прочно удерживает третье место по-
сле воспалительных заболеваний женской половой сферы и миомы матки [3]. Клинически эндометриоз ассоциируется с бесплодием и тазовыми болями, включая дисменорею, диспареунию, дисхезию и хроническую тазовую боль [11]. Корреляция между выраженностью болевого синдрома и степенью распространения эндометриоза слабая. По данным разных авторов, эндометриоз обнаруживается у 7-50% пациенток репродуктивного возраста [15]. Частота бесплодия этой категории больных достигает 70-80% и не имеет тенденции к снижению [7]. Причинно-следственные связи между этими двумя состояниями не всегда ясны. Способность эндометриоидной ткани к инфильтративному росту с проникновением в окружающую ткань с ее последующей деструкцией, отсутствие вокруг очагов эндометриоза соединительнотканной капсулы, тенденция к метастазированию и другие признаки сближают эндометриоз с опухолевым процессом [23]. Имея доброкачественную природу, эндометриоз проявляет выраженную способность к инвазии и распространению, поэтому в последнее время активно изучается такое явление, как «активность эндометриоидных гетеротопий» [9,
16, 35]. Скорость пролиферации и распространения очагов эндометриоза определяет время наступления рецидива, а активность синтеза биологически активных веществ (эстрогенов, провоспалительных цитокинов, факторов роста и ангиогенеза) - выраженность симптоматики [24].
Изучение этиологии и патогенеза наружного генитального эндометриоза (НГЭ) проводилось на протяжении всего прошедшего столетия, однако и на сегодняшний день представления о механизмах развития этого заболевания имеют противоречивый характер [26]. Д. В. Богуславская и D. Lebovic в 2011 г. представили данные о том, что функциональные изменения эндометрия могут приводить к нарушению имплантации у женщин с эндометриозом [5, 28]. До сих пор не определён механизм инвазии эктопического эндометрия. C. Witz и соавт. (2002) не получили доказательств трансмезотелиальной инвазии, а при культивировании менструального эндометрия с монослоями мезотелия в течение 1 часа обнаружили, что он быстро прикрепляется к интактному мезотелию брюшины [45]. Показано, что имплантационная способность эндометрия к аутологичной брюшине in vitro не зависит от стадии эндометриоза и фазы менструального цикла. При наличии адгезии гистологические изменения наблюдались как в самом импланте, так и в подлежащей брюшине [34].
Решающую роль в имплантации играет не столько абсолютное содержание стероидных гормонов, действующих на ткани-мишени органов репродуктивной системы, и морфологическая структура эндометрия, сколько его рецептивность, т.е. количество функционально полноценных рецепторов ткани эндометрия к соответствующим стероидным гормонам [21]. М. Nisolle и соавт. (2000) оценили интенсивность имплантации менструального эндометрия на ранних стадиях развития эндометриоид-ных повреждений [36]. В ходе первых суток было установлено, что стромальные клетки присоединяются к мезотелию. Наблюдается прогрессирующая реорганизация эпителиальных и стромальных клеток в эндометриальные железы. На 5-е сутки была обнаружена масштабная пролиферация в железистые клетки и более высокий уровень сосудистого эндо-телиального фактора роста в стромальных клетках. Так, стромальные клетки вовлечены в процесс адгезии, а железистые клетки участвуют в росте эндометриоидных гетеротопий.
Существует единая теория гистогенеза наружного и внутреннего эндометриоза [33]. Эти клетки появляются в мезотелии, покрывающем яичники, маточные трубы, тазовую брюшину, при воздействии дегенерирующей эпителиальной ткани во время менструации. G. Kunz и соавторы (2007) полагают, что очаги эндометриоза происходят из клеток целометрического эпителия, персистирующего в переходной зоне между миометрием и эндометрием.
Обнаружена значительная корреляция между увеличенной толщиной переходной зоны, по данным магнитно-резонансной томографии, и перитонеальным эндометриозом [27]. Клиническим подтверждением этого служит тот факт, что хотя аденомиоз является заболеванием, характерным для многорожавших женщин более старшего возраста, неравномерное утолщение переходной зоны достаточно часто обнаруживается уже у молодых женщин с наличием симптомов (боль, бесплодие). Утолщение и нарушение структуры переходной зоны миометрия является следствием беспорядочной пролиферации миоцитов и изменения ангиогенеза спиральных артериол [43].
Эутопический эндометрий у пациенток с эндоме-триозом и у здоровых женщин значимо различается [41]. По данным литературы, отличительной особенностью эутопического эндометрия у женщин с эндо-метриозом по сравнению со здоровыми женщинами является наличие высокой плотности демиелинизи-рованного сенсорного нервного волокна в функциональном слое эндометрия [1]. Описаны различия гистологической структуры эутопического эндометрия у больных с эндометриозом, изменения в регуляции молекул адгезии, цитокинов и протеолитических ферментов, а также генетических изменений [2, 22].
Наиболее перспективным направлением в изучении этиологии и патогенеза эндометриоза признано исследование молекулярно-биологических особенностей эутопического и эктопического эндометрия - экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона, маркеров пролиферации, апоптоза, адгезии, ангио-генеза, клеточной инвазии [32].
В настоящее время существует признание многофакторности патогенеза сложных молекуляр-но-биологических механизмов развития эндометри-оза, при этом особое значение уделяется процессу неоангиогенеза, как одному из ключевых звеньев формирования и развития различных его форм [14]. Суммарное воздействие факторов, регулирующих пролиферацию, апоптоз и ангиогенез на тканевом уровне при пролиферативных формах заболеваний репродуктивной системы, приводит к увеличению роста сосудов за счет нарушений ауто-, интра- и паракринной регуляции [16]. Изменение соотношения ингибиторов и активаторов является весьма существенным фактором в дисбалансе контроля над ростом клеток и, в частности, сосудов [38].
В связи с этим особое внимание следует уделить взаимосвязи провоспалительных цитокинов, ростовых факторов, простагландинов и металло-протеиназ, изменение которых играет существенную роль в инвазии эндометриоидных имплантов в окружающую ткань и неоангиогенезе [18]. При этом в неоангиогенезе при эндометриозе принимают участие ряд других соединений, в частности кадгерин, обеспечивающий дифференциацию эндотелиаль-ных клеток и контролирующий их адгезию путём
прерывания внеклеточных сигналов, необходимых для выживания эндотелиальных клеток. Он также является одним из факторов апоптоза [6].
Другим значимым фактором апоптоза является каспаза - фермент, осуществляющий фрагментацию дезоксирибонуклеиновой кислоты, обеспечивая этот процесс [4].
Важными компонентами в патогенезе эндоме-триоза являются стероидные гормоны (эстрогены) [10], нарушение продукции которых, а также изменение активности ароматазы, увеличивающей конверсию циркулирующего в крови андростендиона в эстрон, преобразующийся затем в эстрадиол, играют существенную роль в этом процессе. Локальное образование значимых количеств эстрогенов из холестерина в эндометриоидной ткани приводит к патологическому накоплению эстрадиола [42].
В этих условиях в эндометриоидных очагах ключевой этап конверсии стероидов в эстрогены осуществляется с участием ароматазы, но превращение эстрадиола в эстрон в этой ткани лимитируется сниженной активностью 17-р-гидроксистероиддег идрогеназы типа 1 (17-РГСД-1), обусловленной её резистентностью к прогестерону [40]. Данный метаболический эффект относят к факторам, увеличивающим продукцию эстрадиола, а следовательно, и его взаимодействие со специфическими рецепторами: ЭРа и ЭРр. Первый играет существенную роль в пролиферативных процессах, что, несомненно, может усиливать рост эндометриоидных гетеротопий. Известно также, что действие ЭРа блокируется ЭРр. Данный механизм заключается в связывании ЭРр с промоторной зоной ЭРа, чем достигается уменьшение синтеза рецепторов при одновременном снижении их активности. При этом обеспечивается регресс эндометриоидных очагов. В то же время, наблюдается повышение связывания ЭРр с промоторной зоной прогестероновых рецепторов (ПР). Это приводит к падению экспрессии данных рецепторов, в результате чего развивается резистентность к прогестерону [39]. Резистентность данного фермента к прогестерону может быть обусловлена также нарушением баланса между «ингибиторной» изоформой прогестеронового рецептора А или а (ПРА) и «активирующей» изоформой (ПРР).
Метаболическая особенность контроля содержания прогестерона определяется высоким уровнем продукции пролактина в лютеиновую фазу [29]. Однако известно, что в эндометриоидных очагах под влиянием прогестерона образуется меньше пролакти-на по сравнению с эутопическим эндометрием. Это обусловлено крайне низкой экспрессией рецепторов к прогестерону, чем объясняется имеющая место при эндометриозе резистентность к этому гормону [8]. Особого внимания заслуживает тот факт в характере нарушений действия прогестерона, что в эндометри-оидных гетеротопиях наблюдается усиление конвер-
сии прогестерона в биологически менее активную, т.е. обладающую меньшим сродством к рецепторам прогестерона, что способствует усилению эффектов эстрогенов [40]. Постоянная локальная продукция данного стероида вследствие стимулирующего влияния на циклооксигеназу-2 (ЦОГ-2), способствует повышенному образованию одного из эйкозаноидов -простагландина Е2 (ПГЕ2), обусловливающего клинические проявления данного заболевания (боли). В настоящее время доказана более высокая концентрация ЦОГ-2 в клетках стромы эктопического эндометрия [30]. В то же время, для физиологической стабилизации процессов образования простагландинов, в том числе и ПГЕ2, в организме вырабатывается аннексин, блокирующий реакции их синтеза.
Представленный широкий спектр участия метаболических компонентов в развитии НГЭ предусматривает обязательное использование в различных реакциях энергии, получаемой в организме человека при гликолизе. Существенным является то, что поступление субстрата в клетки (глюкоза) осуществляется с участием глюкозотранспортных белков (ГЛЮТ-1, ГЛЮТ-3). Основываясь на физиологических реакциях, обеспечивающих функцию ГЛЮТ-1 и ГЛЮТ-3, важно отметить необходимое при этом взаимодействие инсулина со своим рецептором, что приводит к образованию белок-белкового комплекса. Последнее способствует вхождению в клетку данного комплекса и выведению на мембрану глю-козотранспортных белков (ГЛЮТ-1, ГЛЮТ-3) [25].
Выявление возможных нарушений в этом мета-боломном блоке при НГЭ позволит понять отмечаемую некоторыми авторами инсулинорезистентность [37]. Для развития данного состояния характерна модификация рецептора инсулина, которая достигается действием провоспалительного цитокина - кахектина, также обнаруживаемого в больших количествах при НГЭ [44].
Известно, что при наружном генитальном эн-дометриозе имеют место молекулярно-клеточные изменения не только в эндометриоидных очагах и перитонеальной полости, но и на системном уровне. В этом плане интерес представляет изучение ин-сулиноподобного фактора роста 1, так как данный фактор роста контролирует функцию соматотропного гормона, в связи с чем предстоит оценить степень его влияния на пролиферативные процессы при наружном генитальном эндометриозе [19, 31].
Резюмируя представленные многочисленные сведения о молекулярно-биохимических взаимодействиях в организме женщины при эндометриозе, следует отметить, что ряд из них носят противоречивый характер. В связи с этим представляется важным изучение метаболомных нарушений в эу- и гетеротопическом эндометрии в патогенезе наружного генитального эндометриоза у женщин репродуктивного возраста.
ЛИТЕРАТУРА
1. Адамян Л. В. Новые патогенетические аспекты распространенного инфильтративного эндометриоза: теория и практика / Л. В. Адамян // Проблемы репродукции. - 2010. - № 4. - С. 31-36.
2. Адамян Л. В. Пролиферативная активность эктопического и эутопического эндометрия при эндометриозе: что нового? / Л. В. Адамян, О. В. Зайратьянц, Ю. В. Максимова [и др.] // Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний : материалы XXIII Международного конгресса с курсом эндоскопии, 7-10 июня 2010 г., Москва, Россия / Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова Минз-дравсоцразвития РФ. - Москва, 2010. - С. 150-151.
3. Адамян Л. В. Эндометриозы / Адамян Л. В., Кулаков В. И., Андреева Е. Н. // М.: Медицина, 2006. - 416 с.
4. Артымук Н. В. Особенности метаболизма и экспрессия эстрогеновых рецепторов при гиперпластических процессах эндометрия и эндометриозе / Н. В. Артымук, Л. Ф. Гуляева, О. А. Зотова // Мать и дитя в Кузбассе. - 2012. - № 1 (48). - С. 8-12.
5. Богуславская Д. В. Эндометриоз и бесплодие (обзор литературы) / Д. В. Богуславская, D. I. Lebovic // Проблемы репродукции. - 2011. - №. 2. - С. 69-74.
6. Бурлев В. А. Апоптоз и пролиферативная активность в эндометрии при перитонеальном эн-дометриозе / В. А. Бурлев, С. В. Павлович, Н. А. Ильясова // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2006. - Т. 141, № 2. - С. 165-168.
7. Дамиров М. М. Генитальный эндометриоз -болезнь активных и деловых женщин / М. М. Дамиров. - М.: Бином-Пресс, 2010. - 192 с.
8. Ермолова Н. В. Патогенетическая роль эндо-телиальных факторов и половых гормонов в формировании наружного генитального эндометриоза / Н. В. Ермолова // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2008. - Т. 8, № 3. - С. 29-32.
9. Ермолова Н. В. Патогенетические механизмы формирования наружного генитального эндоме-триоза и его стадий у пациенток репродуктивного возраста : автореф. дис. ... д-ра мед. наук : 14.00.01 / Ермолова Наталья Викторовна ; Ростовский гос. мед. университет. - Ростов н/Д, 2009. - 48 с.
10. Зотова О. А. Аденомиоз: экспрессия эстрогеновых и прогестероновых рецепторов / О. А. Зотова, Н. В. Артымук, Л. Ф. Гуляева // Вестник Кузбасского научного центра. - Кемерово, 2012. - Вып. 15. - С. 59-61.
11. Кеелет Е. П. Бесплодие неясного генеза: фокус современных научных исследований (обзор литературы) / Е. П. Кеелет, И. Е. Корнеева, А. В. Шуршалина // Проблемы репродукции. - 2010. - Т. 16, № 1. - С. 32-35.
12. Коган Е. А. Механизмы и пути генерализации эндометриоидной болезни / Е. А. Коган, Н.
Б. Парамонова, Н. В. Низяева [и др.] // Материалы VIII Международного конгресса по репродуктивной медицине, 20-23 января 2014 года, Москва, Россия / ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова». - Москва, 2013.
- С. 326-328.
13. Коган Е. А. Патология ниш тканевых стволовых клеток в развитии заболеваний репродуктивной системы женщин / Е. А. Коган // Материалы VIII Международного конгресса по репродуктивной медицине, 20-23 января 2014 года, Москва, Россия / ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова». - Москва, 2013.
- С. 328-329.
14. Колотовкина А. В. Морфофункциональные особенности эндометрия у больных эндометриоз-ассоциированным бесплодием (обзор литературы) / А. В. Колотовкина, Е. А. Калинина, Е. А. Коган // Гинекология. - 2012. - № 4. - С. 1-5.
15. Кулаков В. И. Гинекология: национальное руководство / под ред. Кулакова В. И., Манухина И. Б., Савельевой Г. М. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 456 с.
16. Куценко И. И. Клинико-морфологическая диагностика и особенности лечения различных по активности форм генитального эндометриоза : автореф. дис. ... д-ра мед. наук : 14.00.15 / Куценко Ирина Игоревна ; Ростовский гос. мед. университет. - М., 1995. - 52 с.
17. Медицинские и социальные аспекты генитального эндометриоза / Л. В. Адамян, М. М. Сонова, Е. С. Тихонова [и др.] // Проблемы репродукции. -2011. - № 6. - С. 78-81.
18. Печеникова В. А. Особенности пролифера-тивной активности и уровня апоптоза при различных видах эндометриоидной болезни / В. А. Печеникова // Мать и дитя : материалы XI Всероссийского научного форума, 28 сентября - 1 октября 2010 г., Москва, Россия / ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова». -Москва: МВЦ «Крокус Экспо», 2010. - С. 476-477.
19. Рецептивность эндометрия у пациенток с эндометриоз-ассоциированным бесплодием (обзор литературы) / Е. А. Калинина, А. В. Колотовкина, Е. А. Коган [и др.] // Проблемы репродукции. - 2012.
- № 4. - С. 55-62.
20. Роль генетических факторов, системы деток-сикации и оксидативного стресса при эндометриозе и бесплодии (обзор литературы) / Е. Д. Дубинская, А. С. Гаспаров, Т. А. Федорова [и др.] // Вестник Российской Академии медицинских наук : ежемес. науч.-теоретич. журн. - 2013. - № 8. - С. 14-19.
21. Роль прогестеронзависимой иммуномодуля-ции и рецептивности эндометрия в невынашивании беременности / Ю. В. Доброхотова, Р. И. Озерова, Л. С. Рора [и др.] // Проблемы репродукции. - 2009.
- № 5. - С. 59-62.
22. Соколов Д. И. Исследование цитокинового профиля и ангиогенного потенциала перитонеальной жидкости больных с наружным генитальным эндо-метриозом. / Д. И. Соколов, Н. Г. Солодовникова, О. В. Павлов // Бюлл. экспер. биол. - 2005. - Т. 140, № 11. - С. 552-555.
23. Сонова М. М. Эндометриоз и рак яичников / М. М. Сонова, Л. А. Марченко, Л. М. Ильина // Проблемы репродукции. - 2011. - № 3. - С. 34-40.
24. Татарчук Т. Ф. Новые подходы к проблемным вопросам лечения генитального эндометриоза / Т. Ф. Татарчук, Н. Ф. Захаренко, Т. Н. Тутченко // Репродуктивная Эндокринология. - 2013. - № 3 (11). - С. 36-42.
25. Экспрессия транспортеров глюкозы в ворсинах плаценты на разных сроках беременности / Н. В. Александрова, Е. А. Дубова, О. Р. Баев [и др.] // Молекулярная медицина. - 2012. - № 5. - С. 14-19.
26. Adenocarcinomas arising from uterine adenomyosis: a report of four cases / M. Koshiyama, A. Suzuki, M. Ozawa [et al.] // Int J Gynecol Pathol. -2002. - Vol. 21, № 3. - P. 239-245.
27. Adenomyosis as a disorder of the early and late human reproductive period / G. Kunz, M. Herbertz, D. Beil [et al.] // Reprod Biomed Online. - 2007. - Dec; 15 (6). - Р. 681-685.
28. Brosens I. Имеет ли клиническое значение изменение эутопического эндометрия при эндоме-триозе / I. Brosens [и др.] // Reproductive Biomedicine Online. - 2012. - Т. 24, № 5. - С. 124.
29. Dienogest is a selective progesterone receptor agonist in transactivation analysis with potent oral endometrial activity due to its efficient pharmacokinetic profile / S. Sasagawa, Y. Shimizi, H. Kami [et al.] // Steroids. - 2008. - Vol. 73. - Р. 222-231.
30. DNA hypomethylation of the COX-2 gene promoter is associated with up-regulation of its mRNA expression in eutopic endometrium of endometriosis / Dan Bo Wang, Q. Chen, C. Zhang [et al.] // European Journal of Medical Research. - 2012. - Vol. 17 (12). -P. 1-6.
31. Effect of octreotide on endometriosis in acromegaly: Case report with review of literature / S. Singh, A. A. Chakravarty, S. Manchanda [et al.] // Indian. J Endocrinol. Metab. - 2014. - Vol. 18 (2). - P. 241-244.
32. Giudice L. C. Endometriosis / L. C. Giudice // N Engl J Med. - 2010. - Vol. 362. - Р. 2389-2398.
33. High density of small nerve fibres in the functional layer of the endometrium in women with endometriosis. / N. Tokushige, R. Markhaam, P. Russell [et al.] // Hum Reprod. - 2006. - Vol. 21. - Р. 782-787.
34. In-vitro adhesion of endometrium to autologous peritoneal membranes: effect of the cycle phase and the stage of endometriosis / S. Debrock, V Perre, C. Meuleman, [et al.] // Human reproduction. - 2002. - Vol. 17 (10). - P. 2523-2538.
35. Johnson N. P. World Endometriosis Society Montpellier Consortium. Consensus on current management of endometriosis / N. P. Johnson, L. Hummelshoj // Hum Reprod. - 2013. - Vol. 28. - P. 1552-1568.
36. Nisolle M. Early-stage endometriosis: adhesion and growth of human menstrual endometrium in nude mice / M. Nisolle, F. Casanas-Roux, J. Donnez // Fertil Steril. - 2000. - Vol. 74 (2). - P. 306-312.
37. Park H. T. Relationship between serum adipocytokine levels and metabolic syndrome in menopausal women / H. T. Park, S. H. Cho, G. J. Cho // Gynecol. Endocrinol. - 2009. - Vol. 25 (1). - P. 27-31.
38. Pathology of the female reproductive tract / edited by S. J. Robboy, G. L. Mutter, J. Prat [et al.]. - 2nd edition. - London, 2009. - P. 450-453.
39. Peritoneal fluid concentrations of progesterone in women are higher close to the corpus luteum compared with elsewhere in the abdominal cavity / E. Cicinelli, N. Einer-Jenseh, R. H. Hunter [et al.] // Fertil Steril. -2009. - Vol. 92. - P. 306-310.
40. Progesterone resistance in endometriosis: link to failure to metabolize estradiol / S. E. Bulun, Y. H. Cheng, P. Yin [et al.] // Mol Cell Endocrinol. - 2006. -Vol. 248. - P. 94-103.
41. Sharpe-Timms K. L. Endometrial anomalies in women with endometriosis / K. L. Sharpe-Timms // Ann N Yacad Sci. - 2001. - Vol. 943. - P. 131-147.
42. Steroidogenik factor-1 and endometriosis / S. E. Bulun, H. Utsunomiya, Z. Lin [et al.] // Mol Cell Endocrinol. - 2009. - Vol. 300. - P. 104-108.
43. The possible antiinflammatory role of circulating human leukocyte antigen levels in women with endometriosis after treatment with danazol and leuprorelin acetate depot / I. M. Matalliotakis, I. Athanassakis, A. G. Goumenou [et al.] // Mediat Inflam. - 2001. - Vol. 10, № 2. - P. 75-80.
44. Tumor Necrosis Factor-a Regulates Inflammatory and Mesenchymal Responses via Mitogen-Activated Protein Kinase Kinase, p38, and Nuclear Factor kB in Human Endometriotic Epithelial Cells / E. M. Grund, D. Kagan, C. A. Tran [et al.] // Molecular Pharmacology. -2008. - Vol. 73, № 5. - P. 1394-1404.
45. Witz C. A. Pathogenesis of endometriosis / C. A. Witz // Gynecol. Obstet. Invest. - 2002. - Vol. 53, № 1. - P. 52-62.
