УДК 617.73-006.:723-03:618.17-085-006-432 DOI: 10.22141/2224-0721.16.5.2020.212746
Урманова Ю.М. , Миртухтаева М.Б.
Ташкентский педиатрический медицинский институт, Республиканский специализированный научно-практический медицинский центр эндокринологии МЗ РУз имени акад. Е.Х. Туракулова, г. Ташкент, Республика Узбекистан
Маркеры агрессивности течения неактивных аденом гипофиза с инвазивным ростом. Обзор литературы
For citation: Miznarodnij endokrinologicnij zurnal. 2020;16(5):421-426. doi: 10.22141/2224-0721.16.5.2020.212746
Резюме. Гормонально неактивные аденомы гипофиза представляют собой морфологически гетерогенную группу и подразделяются на «немые» аденомы, которые обладают иммунореактивностью к тропным гормонам и похожи по строению на типичные аденоциты, но не приводят к развитию клинических признаков гормональной гиперсекреции, и опухоли, не имеющие специфических маркеров и сходства с аденогипофи-зарными клетками (ноль-клеточные опухоли и онкоцитомы). Согласно проводимым исследованиям, все типы «немых» аденом имеют различные биологическую активность, секреторный потенциал и исходы в послеоперационном периоде. Активное выявление «немых» аденом гипофиза при проведении иммуногистохими-ческого анализа позволяет не только выявить пациентов из группы высокого риска рецидива заболевания, но и выработать оптимальную тактику лечения и дальнейшего наблюдения, определить показания и оценить целесообразность медикаментозной и лучевой терапии после проведенного нейрохирургического вмешательства. Обзорная статья посвящена вопросам поиска прогностических маркеров инвазивного роста неактивных аденом гипофиза. Высокий уровень Ki-67 может рассматриваться как независимый фактор и маркер неблагоприятного прогноза при аденомах гипофиза. У больных, аденомы которых имеют высокий уровень пролиферативной активности, чаще наблюдается инвазивный рост аденомы, а также ее злокачественное перерождение — развитие аденокарциномы. Этот маркер не зависит от других негативных прогностических признаков — возраста и пола пациента, размера аденомы. Кроме того, повышение уровня пролиферации чаще наблюдается в соматотропиномах и пролактиномах. В последние годы существенно изменилось представление о клеточной и молекулярной биологии опухолей гипофиза. Известно, что транскрипционные факторы регулируют трансформацию клеток-предшественников питуицитов в зрелые секреторные клетки во время эмбриогенеза. Поэтому продолжается поиск прогностических критериев для аденом. Ключевые слова: неактивные аденомы гипофиза; инвазивный рост; маркеры агрессивности; обзор
—1 ' ,—1 ® Огляд лператури
b
— /Literature Review/
International Journal of Endocrinology
Аденома гипофиза представляет собой опухоль эндокринной системы, проявлением которой служит гипер- или гипосекреция гормонов передней доли гипофиза, а также клинические симптомы, вызванные воздействием новообразования на окружающие сел-лярную область анатомические структуры [1]. Среди интракраниальных опухолей аденомы гипофиза занимают третье место, составляя от 7,3 до 18 % от всех ве-
рифицированных опухолей мозга и поражая лиц преимущественно работоспособного возраста, на которых приходится около 75 % всех случаев заболевания [2].
Аденомы гипофиза представляют собой доброкачественные новообразования передней доли гипофиза, на которые приходится 10—15 % от всех внутричерепных опухолей [3]. Они являются одними из наиболее распространенных первичных внутричерепных опухо-
© 2020. The Authors. This is an open access article under the terms of the Creative Commons Attribution 4.0 International License. CC BY, which allows others to freely distribute the published article, with the obligatory reference to the authors of original works and original publication in this journal.
Для корреспонденции: Урманова Юлдуз Махкамовна, доктор медицинских наук, доцент кафедры эндокринологии, детской эндокринологии, Ташкентский педиатрический медицинский институт, ул. Богишамол, 223, г. Ташкент, 100140, Республика Узбекистан; e-mail: yulduz.urmanova@mail.ru
For correspondence: Yulduz Urmanova, MD, PhD, Associate Professor at the Department of endocrinology, pediatrics endocrinology, Tashkent pediatric medical institute, Bagishamal st., 223, Tashkent,
100140, Republic of Uzbekistan; e-mail: yulduz.urmanova@mail.ru
Full list of author information is available at the end of the article.
лей [4]. Некоторые из этих новообразований являются локально инвазивными. Только очень небольшая часть (0,1—0,2 %) также показывает признаки злокачественности. Аденомы гипофиза чаще наблюдаются у женщин в возрасте до 30 лет, однако в более старшем возрасте заболевание чаще встречается у мужчин [3]. Возможным объяснением этого является то, что такие симптомы, как аменорея или галакторея, становятся причиной диагноза у молодых женщин.
Говоря об аденомах гипофиза, необходимо проводить различие между гормонпродуцирующими и гормонально неактивными опухолями. Кроме того, аденомы гипофиза подразделяются на макроаденомы (> 1 см) и микроаденомы (< 1 см). Характер роста этих опухолей может быть очень различным. По мере увеличения размера опухоли может происходить су-праселлярное расширение с компрессией зрительного хиазма или параселлярной инвазией в кавернозный синус. Редко при пролактиномах из-за инвазивного роста вдоль основания черепа происходит разрыв в клиновидной пазухе. Иногда опухоли диагностируются очень поздно, размером более 4 см. В этих случаях говорят о гигантских аденомах. Это может быть локальное сдавление в области гипоталамуса, окклюзия спинномозговой жидкости в области III желудочка, что приводит к гидроцефалии [4].
По данным M. Gruppetta и J. Vassallo, распространенность макроаденом гипофиза составляет 40—67 на 100 000 населения при стандартном отклонении уровня (СОУ) в пределах 1—90/100 000 в год [3]. Гигантские гипофизарные аденомы (более 40 мм) определены у 4—8 % от всей когорты при СОУ в пределах 0—18/100 000 в год. Гигантские пролактиномы составили 4—7 % от всех пролактином (СОУ 0—07/100 000 в год), в то время как частота гигантских неактивных аденом гипофиза (НАГ) достигала 6 % от всех НАГ (СОУ 0-12/100 000 в год). При этом были выявлены значимые различия в степени супраселлярного и инфраселлярного расширения между различными подтипами макроаденомы и в вертикальных дополнительных индексах. Гипофи-зарные макроаденомы с инвазией в пещеристые синусы имели достоверно большие размеры, такие же — опухоли без инвазии [3].
Гигантские аденомы гипофиза составляют около 6-10 % от всех опухолей гипофиза. В основном это клинически нефункционирующие аденомы, встречающиеся преимущественно у мужчин. Вместе с тем в литературе нет однозначной классификации опухолей гипофиза по размерам. Так, отсутствуют классификации аденом гипофиза, отражающие в полной мере размеры опухоли, пути ее распространения, характер роста, гормональную активность, что представляет определенные трудности для формирования развернутого клинического диагноза, тактики хирургического лечения и коррекции гормональных нарушений [7].
Многими исследованиями было установлено, что размер опухоли оказывает значительное влияние на клиническое течение аденом гипофиза [8]. Это затрагивает и кратковременные факторы (начальные симптомы, неотложные хирургические вмешательства,
их объем, послеоперационные осложнения), а также долгосрочные параметры (рецидивы после операций, метаболические, эндокринные, офтальмологические результаты лечения).
По результатам аутопсий, среди лиц без указаний на эндокринную патологию встречаемость аденом гипофиза без клинических признаков эндокринных нарушений находится в пределах от 1,5 до 31 % [8]. Средняя частота выявления аденом составляет 10,7 %. Количество выявляемых аденом распределяется поровну между мужчинами и женщинами без достоверных различий в разных возрастных группах (диапазон — 16—86 лет). Практически все аденомы, за исключением 7 случаев, имели размер менее 1 см в диаметре. По результатам иммуногистохимического анализа материала, в 39,5 % случаев отмечалась иммуноэкспрессия в отношении пролактина, в 13,8 % — адренокортикотропного гормона, в 7,2 % — гонадотропинов [9, 10].
Принимая во внимание то, что поздняя диагностика НАГ обусловлена стертостью клинической картины, в настоящее время проводятся исследования, направленные на поиск новых чувствительных и специфичных маркеров заболевания. Отдельно среди них выделяют гранины. Они относятся к классу гликопро-теинов, обладающих гормоноподобным действием. Гранины принимают непосредственное участие в регуляции синтеза, секреции пептидных гормонов и их предшественников, нейротрансмиттеров, разных факторов роста, а также влияют на регуляторные механизмы после высвобождения гормонов [11].
Учитывая влияние гранинов на синтез и секрецию биологически активных пептидов, в том числе глико-протеиновых гормонов гипофиза, актуальным представляется их изучение в качестве маркеров скрытого секреторного потенциала различных гистологических типов НАГ, а также возможных предикторов более агрессивного течения и рецидива заболевания. Разработка и внедрение новых маркеров могут стать основой оптимизации диагностики, лечения и послеоперационного наблюдения данной группы пациентов [12].
НАГ являются наиболее распространенными опухолями гипофиза и в основном проникают в кавернозный синус или твердую мозговую оболочку. Данные свидетельствуют о том, что Wnt inhibitory factor 1 (WIF1) может быть потенциальным биомаркером агрессивности НАГ. При этом miRNA-137 играет важную роль в сигнальном пути Wnt, влияя на метилирование промотора WIF1 [12, 13].
Изучение опухолевой ткани НАГ с помощью им-муноцитохимического метода, in vitro и in situ гибридизации исследований показали, что в 88,6 % случаев они способны синтезировать и секретировать гипофи-зарные гормоны, главным образом гонадотропины и общую а-субъединицу гликопротеиновых гормонов. Наиболее частое выявление а-субъединиц гликопротеиновых гормонов показывает, что опухоли происходят из общих клеток и являются, по сути, гонадотропино-мами с малой функциональной активностью. Сложность состоит в распознавании их клинически, так как отсутствуют типичные эндокринные симптомы [14].
В литературе нет однозначной классификации опухолей гипофиза по размерам. G. Raverot et al. [15] предложили новую прогностическую клинико-пато-логическую классификацию опухолей гипофиза по размеру опухоли (микро-, макро- и гигантская), типу (гиперпродукция пролактина, СТГ, ФСГ/ЛГ, АКТГ и ТТГ) и степени (степень 1a — неинвазивная опухоль; 1b — неинвазивная и пролиферативная; 2a — инвазив-ная; 2b — инвазивная и пролиферативная; 3 — метастатическая). В дополнение к этой классификации были идентифицированы многочисленные молекулярные прогностические маркеры, позволяющие улучшить клиническое течение. Классификация позволяет идентифицировать маркеры прогноза и помогает клиницисту предложить индивидуальные методы лечения для отдельных пациентов, у которых опухоли имеют высокий риск рецидива.
Хотя экспрессия нескольких биологических маркеров была исследована и коррелировала с инвазив-ностью и/или агрессивным поведением, не было найдено ни одного маркера, который мог бы предсказать поведение опухоли. Авторы [15] сосредоточились на биомаркерах, которые, по-видимому, коррелируют с инвазивным и агрессивным поведением опухолей гипофиза. Они предложили назвать такие агрессивные инвазивные опухоли класса 2b с высоким риском рецидива «опухоль, подозреваемая на злокачественность». Недавние исследования генома, идентифицирующие новые молекулярные маркеры, связанные с опухолью, могут помочь выявить целевые методы лечения. Среди этих маркеров идентификация специфических геномных изменений, изучаемых на фиксированной ткани, кажется многообещающей в плане лучшей классификации пациентов с высоким риском рецидива.
Факторы роста фибробластов (FGF) и их рецепторов (FGFR) регулируют рост, дифференцировку, миграцию и ангиогенез. FGF2 и FGF4 экспрессируются в гипофизе. В опухолях исчезают FGFR2, регулирующие MAGEA3, и усеченная изоформа FGFR4, происходящая из опухоли гипофиза (pdt-FGFR4). Экспрессия последних индуцирует инвазивный рост опухолевых клеток гипофиза in vivo с потерей мембранной экспрессии N-кадгерина. Более того, pdt-FGFR4 взаимодействует с полисиалированной формой NCAM, которая коррелирует с инвазивностью. Экспрессия эндокана, протеогликана, секретируемого эндотели-альными клетками, связана с размером и прогресси-рованием опухолей гипофиза [16]. Уровни экспрессии матриксной металлопротеиназы-9 (MMP-9) и гена, трансформирующего опухоль гипофиза (PTTG), который относится к семейству секуринов, значительно выше при инвазивных аденомах гипофиза [17].
Гормонально неактивные аденомы гипофиза представляют собой морфологически гетерогенную группу и подразделяются на «немые» аденомы, обладающие иммунореактивностью к тропным гормонам и имеющие сходство по строению с типичными аденоцитами, но не приводящие к развитию клинических признаков гормональной гиперсекреции («немые» гонадо-, корти-ко-, сомато-, тирео- и маммотропиномы), и опухоли, не
имеющие специфических маркеров и сходства с адено-гипофизарными клетками (ноль-клеточные опухоли и онкоцитомы). Согласно проводимым исследованиям, все типы «немых» аденом имеют различные биологическую активность, секреторный потенциал и исходы в послеоперационном периоде. Активное обнаружение «немых» НАГ при проведении иммуногистохимическо-го анализа позволяет не только выявить пациентов из группы высокого риска рецидива заболевания, но и выработать оптимальную тактику лечения и дальнейшего наблюдения, определить показания и оценить целесообразность медикаментозной и лучевой терапии после проведенного нейрохирургического вмешательства [1].
Выявлены биомаркеры, имеющие ключевое значение для инвазивности трех подтипов НАГ (ноль-клеточные аденомы, онкоцитомы и гонадотропные аденомы). Уровень экспрессии гена Е/Я выше с точки зрения инвазивности. Поэтому Е/Я является новым биомаркером с точки зрения инвазии среди трех подтипов НАГ [18].
Как видим, НАГ — неоднородная группа, состоящая преимущественно из опухолей, имеющих гона-дотропное происхождение, реже — кортикотропное, пролактотропное или соматотропное с секреторным потенциалом, недостаточным для выявления увеличения в крови уровня соответствующих гормонов передней доли гипофиза и развития специфической клинической картины, что приводит к поздней диагностике опухоли на стадии макроаденомы, вызывающей симптомы объемного образования хиазмально-селлярной области [19]. Молекулярный дефект, приводящий к гипофизарному туморогенезу, остается неизвестным. Мутации генов СБК4 и КЬЕ6 не играют ведущей роли в патогенезе спорадических опухолей гипофиза. Постепенно увеличивающийся объем опухоли (супра- и латероселлярное распространение) играет основную роль в возникновении первых симптомов НАГ, появляющихся в возрастной группе 31—50 лет и состоящих в основном из половых нарушений (олигоменорея/ аменорея, галакторея у женщин, снижение либидо и потенции у мужчин), обусловленных гиперпролакти-немическим или гипогонадотропным гипогонадизмом (результат соответственно супраселлярного распространения опухоли и сдавления опухолью нормального гипофиза). Диагностический подход включает исследование поля зрения, оценку целостности всех систем гормонов передней доли гипофиза и магнитно-резонансную томографию для определения размера и расширения опухоли.
Исследователи из Южной Кореи идентифицировали отличительные молекулярные сигнатуры инва-зивных НАГ по сравнению с неинвазивными НАГ, используя профилирование экспрессии генов посредством секвенирования РНК. В общей сложности были дифференцированы 700 генов. Установлено, что инва-зивные НАГ имеют различные профили экспрессии генов по сравнению с неинвазивными НАГ. Местное подавление иммунного ответа и передачи сигналов трансформирующего фактора роста бета (TGF-P) может повысить склонность НАГ к инвазивности [20].
ТОБ-Р является одним из наиболее важных тканевых факторов, секретируемых при развитии эпителиальных опухолей. Повышенная экспрессия ТОБ-Р1 в опухолях способствует ангиогенезу, супрессии иммунной системы, а также выживанию раковых клеток, увеличивая их рост, миграцию, инвазию.
В другом ретроспективном исследовании [16] под наблюдением находились 97 пациентов с аденомами гипофиза различной этиологии с оценкой прогностической ценности МСМ7 и К1 иммуногистохимически-ми методами, а также ядерной экспрессии р53 и мито-тического индекса. Установлено, что МСМ7 является более надежным и информативным прогностическим маркером клинического исхода у пациентов с НАГ по сравнению с К1-67 [16].
У подавляющего большинства НАГ наблюдается доброкачественное течение. В исследовании [21] проведена оценка потенциальных маркеров инвазии и пролиферации у 50 пациентов после операции по поводу опухоли размером более 30 мм в течение 15,2 ± 4,8 года. Авторами проанализированы три биомаркера ткани: р53, Ю-67 и о-егЬБ2. При этом не установлено достоверного отношения Ю-67 (р = 0,23) и е-егЬБ2 (р = 0,71) к развитию опухоли. Наличие маркера р53 (р = 0,003), параселлярная инвазия (р = 0,03) и стадия процесса 2Б (р = 0,01) были связаны с худшим исходом болезни. Параселлярную инвазию можно рассматривать в качестве фактора прогноза рецидива опухоли. Выраженный супраселлярный рост следует оценивать как параметр инвазии с последующим влиянием на прогноз.
В последнем издании Международной гистологической классификации опухолей гипофиза эксперты Всемирной организации здравоохранения для характеристики потенциала злокачественности рекомендуют использовать иммуногистохимический маркер пролиферации клеток опухоли Ю-67. Пограничным уровнем экспрессии предложено считать 3 % клеток опухоли, превышение этого предела дает возможность классифицировать эту аденому как атипичную, то есть такую, которая занимает промежуточную позицию между типичной аденомой и карциномой [22].
Вместе с тем данные литературы о значении уровня пролиферации опухолевых клеток в отношении прогноза после лечения больных с опухолями гипофиза противоречивы. Так, в ряде исследований [23, 24] было показано, что уровень Ю-67 выше в инвазивных аденомах гипофиза, чем в неинвазивных, и рецидивирующих образованиях по сравнению с опухолями больных, достигших устойчивой ремиссии. Однако некоторые авторы [9] отрицают наличие такой связи. Известно [3, 19], что в отличие от опухолей других локализаций новообразования гипофиза характеризуются менее адекватным ангиогенезом, чем ткань нормального гипофиза. В некоторых работах [11] показана связь между инвазивными свойствами аденом гипофиза, результатом операции и особенностями ангиогенеза опухолей. В то же время другие авторы [18] не выявили таких закономерностей. Противоречия между данными литературы связаны с неоднородностью аденом гипофиза, кото-
рые изучались: в анализ авторы включали опухоли как с разной гормональной активностью, так и гормонально неактивные, прогноз которых может отличаться.
Длительное время опухоли передней доли гипофиза распределяли на аденомы с их вариантами и рак. На наличие последнего существовали различные точки зрения. Одни исследователи для постановки диагноза считали достаточным характерный для злокачественной эпителиальной опухоли набор гистологических признаков, другие же считали обязательным факт ме-тастазирования опухоли. Сторонники первой точки зрения считали, что быстрый рост опухоли и гистологические признаки злокачественности позволяют диагностировать карциному [1], однако позже было доказано, что опухоли этой локализации, которые имеют морфологические признаки аденокарциномы, могут иметь клинически доброкачественное течение, и наоборот, гистологически доброкачественные могут протекать агрессивно, с выраженной инвазией, быстрым ростом и высокой склонностью к рецидивам [27]. Это и послужило толчком для исследования так называемых инвазивных аденом гипофиза, которые под названием «атипичные» вошли в последнюю классификацию опухолей эндокринной системы ВОЗ [27] со своим шифром 1СБ-0 8272/1, что указывает на их большую злокачественность, чем у обычных аденом (8272/0), но меньшую, чем у рака (8272/3).
К атипичным аденомам гипофиза принадлежат опухоли с высоким индексом антигена Ю-67 (более 3—4 %), выраженной ядерной экспрессией р53 и морфологическими особенностями (клеточная атипия, ядерный полиморфизм, митотическая активность, некрозы), что предполагает агрессивное поведение, в частности инвазивный рост [26].
Однако нельзя поставить знак равенства между терминами «инвазивный» и «атипичный». Оба понятия являются клинико-анатомическими, однако в практической деятельности инвазивный — более характерный по клинике (данные современных методов нейровизуализации, динамика роста опухоли с соответствующими клиническими проявлениями, особенности хирургической тактики), а атипичный — по патологической анатомии с обязательной в этом случае иммуногистохимией [23].
В отдельных исследованиях [10, 17] не выявлено достоверной корреляции между инвазивностью опухоли и иммуногистохимическими характеристиками аденом, тем самым отрицается знак равенства между понятиями «инвазивная аденома» и «атипичная аденома», то есть инвазивная аденома не обязательно должна быть атипичной, а атипичная, исходя из определения, — предусматривать инвазивный рост. Таким образом, морфологический анализ инвазивных аденом требует других подходов, чем диагностика атипичных аденом (по экспрессии р53, Ю-67).
По данным украинских авторов [28], высокий уровень Ю-67 может рассматриваться как независимый фактор и маркер неблагоприятного прогноза при аденомах гипофиза. У больных, аденомы которых имеют высокий уровень пролиферативной активности, чаще
наблюдается инвазивный рост аденомы, а также ее злокачественное перерождение — развитие аденокар-циномы. Этот маркер не зависит от других негативных прогностических признаков — возраста и пола пациента, размера аденомы. Кроме того, повышение уровня пролиферации чаще наблюдается в соматотропиномах и пролактиномах, поэтому в таких случаях рекомендуется обязательное иммунохимическое исследование.
Таким образом, в последние годы существенно изменилось представление о клеточной и молекулярной биологии опухолей гипофиза. Известно, что транскрипционные факторы регулируют трансформацию клеток-предшественников питуицитов в зрелые секреторные клетки во время эмбриогенеза. Поэтому продолжается поиск прогностических критериев для аденом.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии какого-либо конфликта интересов и собственной финансовой заинтересованности при подготовке данной статьи.
References
1. Sharif-Alhoseini M, Rahimi-Movaghar V. Pituitary adenomas: a review. J Inj Violence Res. 2012;4(3 Suppl 1):56.
2. Melmed S. Pathogenesis of pituitary tumors. Nat Rev Endocrinol. 2011;7(5):257-266. doi:10.1038/nrendo.2011.40.
3. McDowell BD, Wallace RB, Carnahan RM, Chrischil-les EA, Lynch CF, Schlechte JA. Demographic differences in incidence for pituitary adenoma. Pituitary. 2011;14(1):23-30. doi:10.1007/s11102-010-0253-4.
4. Beylerli OA, Shiguang Z, Gareev IF, Xin C. Diagnosis and Treatment of Pituitary Adenomas. Creative surgery and oncology. 2019;9(4):311-316. doi:10.24060/2076-3093-2019-9-4-311-316. (in Russian).
5. Gruppetta M, Vassallo J. Epidemiology and radiological geometric assessment of pituitary macroadenomas: population-based study. Clin Endocrinol (Oxf). 2016;85(2):223-231. doi:10.1111/cen.13064.
6. Urmanova YuM, Alimova KB. Giant pituitary adenomas: prevalence, features of diagnosis clinical course Miznarodnij endokrinologicnij zurnal. 2018;14(5):539-542. doi: 10.22141/2224-0721.14.5.2018.143018. (in Russian).
7. Joshi H, Vastrad B, Vastrad C. Identification of Important Invasion-Related Genes in Non-functional Pituitary Adenomas. J Mol Neurosci. 2019;68(4):565-589. doi:10.1007/s12031-019-01318-8.
8. Tjornstrand A, Gunnarsson K, Evert M, et al. The incidence rate of pituitary adenomas in western Sweden for the period 2001-2011. Eur J Endocrinol. 2014;171(4):519-526. doi:10.1530/EJE-14-0144.
9. Buurman H, Saeger W. Subclinical adenomas in postmortem pituitaries: classification and correlations to clinical data. Eur J Endocrinol. 2006;154(5):753-758. doi:10.1530/ eje.1.02107.
10. Askitis D, Tsitlakidis D, Muller N, et al. Complete evaluation of pituitary tumours in a single tertiary care institution. Endocrine. 2018;60(2):255-262. doi:10.1007/s12020-018-1570-z.
11. Helle KB. Chromogranins A and B and secretogranin II as prohormones for regulatory peptides from the diffuse neu-
roendocrine system. Results Probl Cell Differ. 2010;50:21-44. doi:10.1007/400_2009_26.
12. Hu H, Li B, Zhou C, et al. Diagnostic value of WIF1 methylation for colorectal cancer: a meta-analysis. Oncotarget. 2018;9(4):5378-5386. Published 2018 Jan 3. doi:10.18632/on-cotarget.238 70.
13. Song W, Qian L, Jing G, et al. Aberrant expression of the sFRP and WIF1 genes in invasive non-functioning pituitary adenomas. Mol Cell Endocrinol. 2018;474:168-175. doi:10.1016/j. mce.2018.03.005.
14. Chohan MO, Levin AM, Singh R, et al. Three-dimensional volumetric measurements in defining endoscope-guided giant adenoma surgery outcomes. Pituitary. 2016;19(3):311-321. doi:10.1007/s11102-016-0709-2.
15. Raverot G, Jouanneau E, Trouillas J. Management of endocrine disease: clinicopathological classification and molecular markers ofpituitary tumours for personalized therapeutic strategies. Eur J Endocrinol. 2014;170(4):R121-R132. Published 2014 Mar 13. doi:10.1530/EJE-13-1031.
16. Coli A, Asa SL, Fadda G, et al. Minichromosome maintenance protein 7 as prognostic marker of tumor aggressiveness in pituitary adenoma patients. Eur J Endocrinol. 2016;174(3):307-314. doi:10.1530/EJE-15-0586.
17. Zhenye L, Chuzhong L, Youtu W, et al. The expression of TGF-01, Smad3, phospho-Smad3 and Smad7 is correlated with the development and invasion of nonfunctioning pituitary adenomas. JTranslMed. 2014;12:71. doi:10.1186/1479-5876-12-71.
18. Chen Y, Chuan HL, Yu SY, et al. A Novel Invasive-Related Biomarker in Three Subtypes of Nonfunctioning Pituitary Adenomas. World Neurosurg. 2017;100:514-521. doi:10.1016/j. wneu.2017.01.010.
19. Das B, Batool S, Khoja A, Islam N. Presentation, Management, and Outcomes of Nonfunctioning Pituitary Adenomas: An Experience from a Developing Country. Cureus. 2019;11(9):e5759. doi:10.7759/cureus.5759.
20. Kim YH, Kim JH. Transcriptome Analysis Identifies an Attenuated Local Immune Response in Invasive Nonfunctioning Pituitary Adenomas. Endocrinol Metab (Seoul). 2019;34(3):314-322. doi:10.3803/EnM.2019.34.3.314.
21. Zakir JC, Casulari LA, Rosa JW, et al. Prognostic Value of Invasion, Markers of Proliferation, and Classification of Giant Pituitary Tumors, in a Georeferred Cohort in Brazil of 50 Patients, with a Long-Term Postoperative Follow-Up. Int J Endocrinol. 2016;2016:7964523. doi:10.1155/2016/7964523.
22. Landeiro JA, Fonseca EO, Monnerat AL, Taboada GF, Cabral GA, Antunes F. Nonfunctioning giant pituitary adenomas: Invasiveness and recurrence. Surg Neurol Int. 2015;6:179. doi:10.4103/2152-7806.170536.
23. Mercado M, Melgar V, Salame L, Cuenca D. Clinically non-functioning pituitary adenomas: Pathogenic, diagnostic and therapeutic aspects. Endocrinol Diabetes Nutr. 2017;64(7):384-395. doi:10.1016/j.endinu.2017.05.009.
24. Nishioka H, Hara T, Nagata Y, Fukuhara N, Yamaguchi-Okada M, Yamada S. Inherent Tumor Characteristics That Limit Effective and Safe Resection of Giant Nonfunctioning Pituitary Adenomas. World Neurosurg. 2017;106:645-652. doi:10.1016/j. wneu.2017.07.043.
25. Iglesias P, Rodriguez Berrocal V, Diez JJ. Giant pituitary adenoma: histological types, clinicalfeatures and therapeutic approaches. Endocrine. 2018;61(3):407-421. doi:10.1007/s12020-
018-1645-x.
26. Yosef L, Ekkehard KM, Shalom M. Giant craniopharyngi-omas in children: short- and long-term implications. Childs Nerv Syst. 2016;32(1):79-88. doi:10.1007/s00381-015-2961-6.
27. Lloyd RV, Osamura RY, Kloppel G, Rosai J, eds. WHO Classification of Tumors of Endocrine Organs, 4th Edition. IARC Press: Lyon; 2017. 355 p.
28. Kalensky O, Kalensky L, Bilohash S, Garden O. Prognos-
tic significance of Ki-67 expression in pituitary adenomas. Actual issues of clinical and preventive medicine. 2015;3(3-4):33-37 (in Ukrainian).
Получено/Received 14.04.2020 Рецензировано/Revised 19.05.2020 Принято в печать/Accepted 06.07.2020 ■
Information about authors
Urmanova Yulduz, MD, PhD, Associate Professor of the Department of endocrinology, pediatrics endocrinology, Tashkent pediatric medical institute, Tashkent, Republic of Uzbekistan; iD: https://orcid.org/0000-0001-9776-053X.
Mirtukhtaeva Malika, endocrinologist, Department of neuroendocrinology with pituitary surgery, J. Turakulov Republican Specialized Scientific and Practical Medical Center of Endocrinology of the Ministry of Health of the Republic of Uzbekistan, Tashkent, Republic of Uzbekistan.
Урманова Ю.М., Мртухтаева М.Б.
Ташкентський педiатричний медичний нститут, Республканський спе^а^зований науково-практичний медичний центр ендокринологИ МОЗ РУз iменi акад. Й.Х. Туракулова, м. Ташкент, Республика Узбекистан
Маркери агресивност nepe6iry неактивних аденом ппоф1за з швазивним ростом.
Огляд лператури
Резюме. Гормонально неактивн аденоми гiпофiза становлять морфолопчно гетерогенну групу i подшяються на «шмЬ> аденоми, яю мають iмунореактивнiсть до тропних гормошв i rogi6m за будовою до типових аденоцийв, але не призводять до роз-витку клшчних ознак гормонально'! пперсекреци, i пухлини, що не мають специфiчних маркерш i схожосй з аденогшофь зарними клгганами (нуль-клггинт пухлини й онкоцитоми). Зпдно з проведеними досладженнями, всi типи «шмих» аденом мають рiзнi бiологiчну активнють, секреторний потенцiал i результати в шсляоперацшному перiодi. Активне виявлення «тмих» аденом гiпофiза при проведеннi iмуногiстохiмiчного аналiзу дозволяе не т1льки виявити пацieнтiв iз групи високо-го ризику рецидиву захворювання, а й виробити оптимальну тактику лiкування i подальшого спостереження, визначити показання та оцiнити доцiльнiсть медикаментозно'1 i проме-нево'1 терапН тсля проведеного нейрохiрургiчного втручання. Оглядова стаття присвячена питанням пошуку прогностичних
маркерш швазивного росту неактивних аденом ппоф1за. Ви-сокий р1вень Ю-67 може розглядатися як незалежний фактор 1 маркер несприятливого прогнозу при аденомах гшоф1за. У хворих, аденоми яких мають високий р1вень прол1фера-тивно! активносй, частше спостер1гаеться 1нвазивний рют аденоми, а також 11 злояюсне переродження — розвиток аде-нокарциноми. Цей маркер не залежить вщ 1нших негативних прогностичних ознак — вжу 1 стап пащента, розм1ру аденоми. Кр1м того, пщвищення ршня прол1ферацИ частше спостерь гаеться в соматотротномах 1 пролактиномах. Останн1м часом ютотно зм1нилося уявлення про клггинну та молекулярну бю-логш пухлин г1поф1за. Вщомо, що транскрипцшш фактори регулюють трансформацш клггин-попередниюв штущитш у зрш секреторш клггини пщ час ембрюгенезу. Тому тривае по-шук прогностичних критерйв для аденом. Ключовi слова: неактивш аденоми г1поф1за; швазивний рют; маркери агресивностц огляд
Yu.M. Urmanova, M.B. Mirtukhtaeva
Tashkent Pediatric Medical Institute, J. Turakulov Republican Specialized Scientific and Practical Medical Center of Endocrinology of the Ministry of Health of the Republic of Uzbekistan, Tashkent, the Republic of Uzbekistan
Markers of aggressiveness of non-functional pituitary adenomas with invasive growth.
Literature review
Abstract. Non-functional pituitary adenomas are a morphologically heterogeneous group and are subdivided into silent adenomas that have immunoreactivity to tropic hormones and are similar in structure to typical adenocytes but do not lead to the development of clinical signs of hormonal hypersecretion (silent gonadal, cortical-, thyroid and mammotropinomas), and tumors that do not have specific markers and are similar to adenohypophyseal cells (zero-cell tumors and oncocytomas). According to the studies conducted, all types of silent adenomas have different biological activity, secretory potential, and postoperative outcomes. Active detection of silent pituitary adenomas during immunohistochemical analysis not only allows identifying patients at high risk of disease recurrence but also developing optimal treatment and follow-up tactics, determining indications and evaluating the feasibility of drug and radiation therapy after a neurosurgical intervention. The review article is devoted to the search for prognostic markers of invasive
growth of inactive pituitary adenomas. A high level of Ki-67 can be considered as an independent factor and a marker of poor prognosis in pituitary adenomas. The patients with adenomas with high proliferative activity were more often found to develop invasive growth of the adenoma, as well as its malignant transformation — the development of adenocarcinoma. This marker does not depend on other negative prognostic signs — the age and sex of a patient, the adenoma size. Besides, an increase in the proliferation level is more often observed in somatotropinomas and prolactinomas. In recent years, the concept of the cellular and molecular biology of pituitary tumors has changed significantly. It is known that transcription factors regulate the transformation of progenitor cells into mature secretory cells during embryogenesis. Therefore, the search for prognostic criteria for adenomas continues. Keywords: non-functional pituitary adenomas; invasive growth; markers of aggressiveness; review