CC BY
11
DOI: 10.29413/ABS.2020-5.5.14
Малоинвазивный метод лечения посттравматических нарушений костного сращения большеберцовой кости
Лебедев В.Ф. 1, Дмитриева Л.А. 2, Шурыгина И.А. 2, Хазиев П.Н. 3
1 ФГБОУ ВО «Иркутский государственный медицинский университет» Минздрава России (664003, г. Иркутск, ул. Красного Восстания, 1, Россия); 2 ФГБНУ «Иркутский научный центр хирургии и травматологии» (664003, г. Иркутск, ул. Борцов Революции, 1, Россия); 3 ОГАУЗ «Медсанчасть ИАПО» (664002, г. Иркутск, ул. Жукова, 9, Россия)
Автор, ответственный за переписку: Лебедев Виктор Фёдорович, e-mail: viclud2009@mail.ru
Резюме
Обоснование. Основным методом лечения пациентов с посттравматическими нарушениями костной регенерации является хирургическое вмешательство с применением костной аутопластики. Вместе с тем, не разработано способов, позволяющихуправлять процессами регенерации, обеспечивая замещение дефекта тканями с заданными характеристиками.
Цель исследования. Оценить эффективность сращения большеберцовой кости путём локального применения препарата интерферона-бета с пунктатом аутогенного костного мозга при посттравматических нарушениях репаративной регенерации.
Материал и методы. Проведён анализ эффективности клинического применения аутогенного костного мозга с интерфероном-бета-lbу 64 пациентов с замедленной консолидацией и ложными суставами большеберцовой кости. Все больные лечились методом погружного накостного остеосинтеза пластиной с угловой стабильностью. С целью оптимизации репаративного остеогенеза осуществлялось локальное введение в межотломковое пространство смеси, содержащей аутогенный костный мозг с раствором рекомбинантного интерферона-бета-1Ь.
Результаты. При пункционном локальном введении интерферона-бета с пунктатом аутогенного костного мозга при замедленной консолидации сращение перелома большеберцовой кости достигнуто в 100 % случаев. У пациентов с диагнозом «ложный сустав большеберцовой кости» положительный результат достигнут в 90,3 % случаев.
Заключение. Локальное применение аутогенного костного мозга совместно с препаратом рекомбинантного интерферона-бета-lb по предложенному способу позволяет добиться сращения кости при посттравматических нарушениях костной регенерации в 95,2 % случаев.
Ключевые слова: репаративный остеогенез, замедленная консолидация, ложный сустав, костный мозг, интерферон-бета
Для цитирования: Лебедев В.Ф., Дмитриева Л.А., Шурыгина И.А, Хазиев П.Н. Малоинвазивный метод лечения посттравматических нарушений костного сращения большеберцовой кости. Acta biomedica scientifica. 2020; 5(5): 107-111. doi: 10.29413/ABS.2020-5.5.14
A Minimally Invasive Method for the Treatment of Post-Traumatic Disorders
of the Bone Union of the Tibia
Lebedev V.F. 1, Dmitrieva L.A. 2, Shurygina I.A. 2, Khaziev P.N. 3
1 Irkutsk State Medical University (Krasnogo Vosstaniya str. 1, Irkutsk 664003, Russian Federation); 2 Irkutsk Scientific Centre of Surgery and Traumatology (Bortsov Revolyutsii str. 1, Irkutsk 664003, Russian Federation); 3 Medical Unit of the Irkutsk Aviation Production Association (Zhukova str. 9, Irkutsk 664002, Russian Federation)
Corresponding author: Viktor F. Lebedev, e-mail: viclud2009@mail.ru
Abstract
Background. The ability to control regeneration processes is a key link in the development of methods for treating patients with post-traumatic disorders of reparative osteogenesis.
Aim of the study. To evaluate the effectiveness of the fusion of the tibia by local application of the interferon-beta preparation with autogenous bone marrow punctate in post-traumatic disorders of reparative regeneration. Material and methods. The analysis of the effectiveness of clinical application of autogenous bone marrow with interferon-beta-lb in 64 patients with delayed consolidation and pseudarthrosis of the tibia was carried out. All patients underwent external bone fixation. In order to optimize reparative osteogenesis during the operation, a mixture containing 3-4 ml of bone marrow with 8 million IU/0.5 ml of interferon beta-lb solution was injected locally into the interfragmental space.
Results. With puncture local injection of interferon-beta with punctate of autogenous bone marrow with delayed consolidation, fusion of the tibial fracture was achieved in 100 % of cases. In patients with a diagnosis of a pseudarthrosis of the tibia, a positive result was achieved in 90.3 % of cases. Thus, the local application of autogenous bone marrow together with the interferon-beta preparation made it possible to achieve bone fusion in post-traumatic disorders of bone regeneration in 95.2 % of cases.
Conclusion. With delayed consolidation and developing hypertrophic pseudoarthrosis in conditions of stable fixation with anatomical reposition of fragments, puncture autotransplantation of a mixture of bone marrow with a solution of interferon-beta is proposed.
Key words: reparative osteogenesis, delayed consolidation, pseudarthrosis, bone marrow, interferon-beta
acta BioMEDicA SciENTIFicA, 2020, Vol. 5, N5
East Siberian Biomedical Journal
For citation: Lebedev V.F., Dmitrieva L.A., Shurygina I.A., Khaziev P.N. A Minimally Invasive Method for the Treatment of Post-Traumatic Disorders of the Bone Union of the Tibia. Acta biomedica scientifica. 2020; 5(5): 107-111. doi: 10.29413/ABS.2020-5.5.14
Проблема лечения пациентов с посттравматическими нарушениями костной регенерации на сегодняшний день не потеряла своей актуальности и является одной из сложных и далеко не решённых проблем современной травматологии и ортопедии. Основным методом лечения таких пациентов считается хирургическое вмешательство с применением костной аутопластики и часто, в сочетании с резекцией концов отломков [1]. Но не следует забывать о коррекции нарушений репаративного остеогенеза, необходимости управления процессами регенерации с учётом патогенетически значимых обстоятельств, которые складываются не только в местном окружении перелома, но на системном уровне [2, 3].
Исследования последних лет открывают всё новые свойства системы интерферонов (^N1). В частности, доказана роль интерферонов в регуляции остеогенных процессов и патологической деструкции костной ткани [4, 5, 6]. Проведённые исследования позволяют заключить, что система интерферонов участвует в физиологическом поддержании гомеостаза костной ткани, а также в модуляции костного метаболизма в условиях патологии. В связи с этим целенаправленное применение препаратов интерферонов может быть оправданным с целью коррекции нарушений костной регенерации и гомеостаза костной ткани. В специальной литературе описаны способы стимуляции репаративного остеогенеза при нарушении процессов консолидации переломов [7, 8]. В частности, имеются сообщения о положительных результатах клинического применения кристаллического химотрипсина при лечении переломов и ложных суставов. Однако отрицательным моментом данного способа, по мнению самих же авторов, является то, что для обеспечения сращения ложного сустава вместе с костным мозгом вводится химотрипсин, на который отмечались случаи развития аллергической реакции, а также отмечаются осложнения в послеоперационном периоде, характеризующиеся тромбозом глубоких вен оперированной конечности [9]. В ранее проведённом нами экспериментальном и клиническом исследовании было показано, что локальное введение в зону перелома препарата интерферона-бета способствует ускоренному образованию структурной костной мозоли без нарушения оссификации [10, 11]. Таким образом, возможность управления процессами регенерации остаётся ключевым звеном в разработке способов лечения при травматологической патологии.
цель исследования
Оценить эффективность сращения большеберцовой кости путём локального применения препарата интер-ферона-бета с пунктатом аутогенного костного мозга при посттравматических нарушениях репаративной регенерации.
материалы и методы
В основу анализа взяты истории болезни 64 пациентов с замедленной консолидацией и ложными суставами большеберцовой кости, прооперированных в период с 2013 по 2018 гг. в травматологическом отделении ОГАУЗ «Медсанчасть ИАПО».
Критериями включения в исследование явились болевой синдром, не купирующийся при консервативном лечении, нарушение функции конечности и снижение качества жизни. Замедленно консолидирующиеся переломы имели 33 пациента (51,6 %) - 22 мужчины и 11 женщин, средний возраст составил 40,5 года. Ложный сустав отмечен у 31 пациента (48,4 %) - у 17 мужчин и 14 женщин, средний возраст - 42,4 года. Всем пациентам выполнялась операция погружного накостного остеосинтеза пластиной с угловой стабильностью. Во время операции в межотломковое пространство вводилась смесь, содержащая 3-4 мл костного мозга с 8 млн МЕ/0,5 мл раствора интерферона-бета-1Ь, в условиях стабильного остеосинтеза. Сроки проведения операции - от 4 до 10 месяцев с момента получения травмы. Период наблюдения составил 2 года. Оценка эффективности хирургического лечения осуществлялась с использованием методики СОИ, разработанной специалистами ФГУ ЦИТО им. Н.Н. Приорова [12].
результаты исследования
При поступлении в травматологическое отделение на оперативное лечение по системе СОИ было определено, что 7 пациентов (10,9 %) предъявляли жалобы на умеренную боль, поддающуюся лекарственной терапии, трудоспособность пациентов была снижена, самообслуживание ограничено. У остальных 57 больных (89,1 %) отмечалась минимальная боль, не требующая медикаментозной терапии, а также невидимая, но выявляемая при измерении гипотрофия мягких тканей. Рентгенологически у 33 (51,6 %) пациентов наблюдалась замедленная консолидация костных отломков, а у 31 (48,4 %) - ложный сустав. У всех пациентов имелись постоянные ограничения функции, требующие использования протезно-ортопедических изделий, всем было показано оперативное лечение. В итоге сумма баллов по всем показателям составила у пациентов с замедленной консолидацией 29,9, с ложным суставом - 28,2, что соответствует неудовлетворительному результату лечения.
Всем пациентам было показано оперативное лечение. В условиях стабильного остеосинтеза под местной анестезией с помощью шприца и внутрикостной иглы под контролем ЭОП локально в межотломковое пространство вводили смесь раствора, содержащего до 3-4 мл костного мозга, взятого пункционно из гребня подвздошной кости, и 8 млн МЕ/0,5 мл препарата интерферона-бета-1Ь.
Все пациенты отмечали уменьшение болевых ощущений и отёка мягких тканей конечности, что свидетельствует о положительном влиянии введённой смеси на состояние регионарного кровообращения в повреждённом сегменте голени. Через 3 месяца после операции пациенты с замедленной консолидацией отказались от приёма обезболивающих препаратов. Из 33 пациентов только у четверых сон был возможен с применением лекарственной терапии. Среди всех пациентов с замедленной консолидацией сращение перелома большеберцовой кости достигнуто во всех случаях, анатомо-функциональ-ный исход лечения составил 94,6 балла, что соответствует хорошему результату (табл. 1).
Динамика анатомо-функциональных исходов лечения у пациентов с замедленной консолидацией, % Dynamics of anatomical and functional treatment outcomes in patients with delayed consolidation, °%
Таблица 1 Table 1
Оценка Исход Сроки после операции
3 мес. 6 мес. 1 год 2 года
СОИ Анатомо-функциональный 52,7 87,4 90,7 94,6
Таблица 2
Динамика анатомо-функциональных исходов лечения у пациентов с ложными суставами большеберцовой кости, %
Table 2
Dynamics of anatomical and functional treatment outcomes in patients with pseudoarthrosis of the tibia, °%
Оценка Исход Сроки после операции
3 мес. 6 мес. 1 год 2 года
СОИ Анатомо-функциональный 50,7 69,8 80,1 82,5
У 31 пациента, которые наблюдались с диагнозом «ложный сустав большеберцовой кости», положительный результат достигнут в 90,3 % случаев (28 чел.), с гипертрофическим ложным суставом анатомо-функциональный исход лечения составил 82,5 балла, что также соответствует хорошему результату (табл. 2). У 3 пациентов (9,7 %) с атрофическим ложным суставом, которые ранее были подвергнуты нескольким оперативным вмешательствам, консолидация перелома не произошла.
Первые рентгенологические признаки образования костной мозоли определялись через 4 недели. В группе пациентов с замедленной консолидацией сращение перелома констатировано через 1,8 месяца (в среднем -54 дня), консолидация при гипертрофическом ложном суставе наступала в среднем через 77 дней.
клинический пример
Пациент П.В., 54 года, водитель такси, в результате ДТП получил закрытый перелом костей нижней трети диафиза левой голени. Доставлен в ОГАУЗ «Медсанчасть ИАПО», где была сделана операция: открытая репозиция костных фрагментов, накостный погружной остеосинтез пластиной с винтами. Через 6 месяцев после операции произведён этапный рентгенологический контроль костей левой голени в двух проекциях, и было выявлено отсутствие признаков консолидации области перелома (рис. 1). Под проводниковой анестезией больному произведена пункционная аутотрансплантация аутогенного костного мозга, взятого из крыла левой подвздошной кости в объёме 4,0 мл. В область несросшегося перелома левой большеберцовой кости введена смесь костного мозга с 8 млн МЕ/0,5 мл интерферона-бета-lb. На третьи сутки пациент приступил к нагрузке в режиме ежедневного возрастания от 15 % веса тела до 100 % к трём неделям. Через 1 месяц на контрольной рентгенограмме прослеживаются признаки образования костной мозоли (рис. 2). Спустя 1,8 месяца после аутотрансплантации смеси костного мозга с раствором интерферона-бета опороспособность конечности была восстановлена. На контрольной рентгенограмме левой большеберцовой и малоберцовой кости в двух проекциях видно, что наступила консолидация области перелома, чётко визуализируется костная мозоль (рис. 3). Через 8 месяцев удалена металлоконструкция, восстановлена целостность костей левой голени и функция конечности (рис. 4).
Рис. 1. Пациент П.В., 54 года. Рентгенограммы через 6 месяцев после остеосинтеза по поводу перелома, чётко определяются линии несращения перелома костей левой голени.
Fig. 1. Patient P.V., 54 y. o. X-ray 6 months after osteosynthesis, the lines of nonunion of the fracture of the left leg bones are clearly defined.
Рис. 2. Пациент П.В., 54 года. Рентгенограммы через 1 месяц после стимуляции, прослеживаются признаки образования костной мозоли. Fig. 2. Patient P.V., 54 y. o. X-ray 1 month after stimulation, there are signs of callus formation.
Рис. 3. Пациент П.В., 54 года. Рентгенограммы через 1,8 месяца после стимуляции, чётко визуализируется костная мозоль. Fig. 3. Patient P.V., 54 y. o. X-ray 1.8 months after stimulation, callus is clearly visualized.
Рис. 4. Пациент П.В., 54 года. Рентгенограммы через 8 месяцев, удалена металлоконструкция, перелом костей левой голени консолидирован, восстановлена целостность большеберцовой и малоберцовой кости.
Fig. 4. Patient P.V., 54 y. o. X-ray 8 months later, the metal structure was removed, the fracture of the left tibia was consolidated, the integrity of the tibia and fibula was restored.
заключение
Локальное применение аутогенного костного мозга совместно с препаратом интерферона-бета по предложенному способу позволило добиться сращения кости
при посттравматических нарушениях костной регенерации в 95,2 % случаев. При пункционном локальном введении интерферона-бета с пунктатом аутогенного костного мозга при замедленной консолидации сращение перелома большеберцовой кости достигнуто в 100 % случаев. У пациентов с диагнозом «ложный сустав большеберцовой кости» положительный результат достигнут в 90,3 % случаев.
На основе анализа экспериментальных и клинических исследований показано, что предлагаемый способ лечения пациентов с посттравматическими нарушениями костного сращения является менее травматичным, более физиологичным за счёт щадящего воздействия на повреждённые ткани и позволяет достичь в более короткий срок восстановления целостности ткани, восстановить опороспособность и функцию конечности. Таким образом, при замедленной консолидации и формирующихся гипертрофических ложных суставах в условиях стабильной фиксации с анатомической репозицией отломков предлагается пункционная аутотрансплантация смеси костного мозга с раствором интерферона-бета. Локальное введение такой смеси способствует улучшению микроциркуляции вокруг повреждённых тканей в зоне перелома за счёт стимуляции ангиогенеза, стимулирует структурную регенерацию хрящевой, костной, мышечной тканей, способствует снижению частоты гнойно-воспалительных осложнений.
Конфликт интересов
Авторы данной статьи сообщают об отсутствии конфликта интересов.
литература
1. Прохорова Е.С., Уразгильдеев Р.З., Еремушкин М.А., Колышенков В.А. Современные подходы к лечению пациентов с ложными суставами и дефектами длинных костей нижних конечностей: Аналитический обзор. Вестник восстановительной медицины. 2020; 2(96): 84-89. doi: 10.38025/2078-19622020-96-2-84-89
2. Анкин Л.Н., Шмагой В.Л. Особенности тактики лечения нарушений репаративного остеогенеза переломов костей голени. Травма. 2014; 15(3): 126.
3. Оноприенко Г.А., Волошин В.П. Современные концепции процессов физиологического и репаративного остеогенеза. Альманах клинической медицины. 2017; 45(2): 79.
4. Amarasekara DS,Yun H, Kim S, Lee N, Kim H, Rho J. Regulation of osteoclast differentiation by cytokine. ImmuneNetw. 2018; 18(1): e8. doi: 10.4110/in/ 2018. 18.e8
5. Lezaki T, Onishi Y, Ozaki K, Fukasawa K, Takahata Y, Na-kamura Y, et al. The transcriptional modulator interferon-related developmental regulator 1 in osteoblasts suppresses bone formation and promotes bone resorption. J Bone Miner Res. 2016; 31(3): 573-584. doi: 10. 1002/jbmr. 2720
6. Miyamoto T. Interferon and bone. ClinicalCalcium. 2015; 25(11): 1653-1658. doi: clica151116531658
7. Абдулхаков Н.Т. Лечение ложных суставов костей голени методом внеочагового остеосинтеза с применением химотрипсина. Травма. 2008; 9(1): 52-54.
8. Зоря В.И., Ярыгин Н.В., Склянчук Е.Д., Васильев А.П. Ферментная стимуляция остеогенеза при лечении несросшихся переломов и ложных суставов костей конечности. Вестник травматологии и ортопедии им. Н.Н. Приорова. 2007; (2): 80-88.
9. Склянчук Е.Д., Зоря В.И., Гурьев В.В., Васильев А.П. Остеогенные потенции нативного аутогенного костного мозга, индуцированного кристаллическим химотрипсином, при лечении посттравматических нарушений костной регенерации. Травматология и ортопедия России. 2009; (1): 42-49.
10. Лебедев В.Ф., Дмитриева Л.А., Шурыгина И.А., Шуры-гин М.Г., Сумароков А.В., Коршунова Е.Ю. Способ приготовления средства, обладающего свойством стимуляции регенерации хрящевой, костной, мышечной тканей и способ стимуляции регенерации хрящевой, костной, мышечной тканей с использованием приготовленного средства: Пат. № 2527701 Рос. Федерация; МПК A61K 38/21, A61K 47/30, A61P 19/02; заявитель и патентообладатель Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр реконструктивной и восстановительной хирургии» Сибирского отделения Российской академии медицинских наук. № 2013123962/15; заявл. 24.05.2013; опубл. 10.09.2014. Бюл. № 25.
11. Лебедев В.Ф., Дмитриева Л.А., Шурыгина И.А., Косарева М.А., Печенюк Г.В. Способ лечения несросшегося перелома костей конечности: Пат. № 2669051 Рос. Федерация; МПК А61В 17/58, A61K 35/28, А61К 38/21, А61Р 19/08; заявитель и патентообладатель Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Иркутский научный центр хирургии и травматологии». № 2017124830; заявл. 11.07.2017; опубл. 05.10.2018. Бюл. № 28.
12. Миронов С.П., Маттис Э.Р., Троценко В.В. Стандартизованные исследования в травматологии и ортопедии. М.: Новости; 2008.
references
1. Prokhorova ES, Urazgildeev RZ, Eremushkin MA, Kolysh-enkov VA. Modern approaches to the treatment of patients with false joints and defects of the long bones of the lower extremities: An analytical review. Bulletin of Rehabilitation Medicine. 2020; 2(96): 84-89. doi: 10.38025/2078-1962-2020-96-2-84-89 (In Russ.)
2. Ankin LN, Shmagoy VL. Features ofthe tactics of treatment of disorders of reparative osteogenesis of fractures of the shin bones. Trauma. 2014; 15(3): 126. (In Russ.)
3. Onoprienko GA, Voloshin VP. Modern concepts of physiological and reparative osteogenesis processes. Almanac of Clinical Medicine. 2017; 45(2): 79. (In Russ.)
4. Amarasekara DS, Yun H, Kim S, Lee N, Kim H, Rho J. Regulation of osteoclast differentiation by cytokine. ImmuneNetw. 2018; 18(1): e8. doi: 10.4110/in/ 2018. 18.e8
5. Lezaki T, Onishi Y, Ozaki K, Fukasawa K, Takahata Y, Na-kamura Y, et al. The transcriptional modulator interferon-related developmental regulator 1 in osteoblasts suppresses bone formation and promotes bone resorption. J Bone Miner Res. 2016; 31(3): 573-584. doi: 10. 1002/jbmr. 2720
6. Miyamoto T. Interferon and bone. Clinical Calcium. 2015; 25(11): 1653-1658. doi: clica151116531658
7. Abdulkhakov NT. Treatment of pseudoarthrosis of the lower leg bones by extrafocal osteosynthesis with the use of chy-motrypsin. Trauma. 2008; 9(1): 52-54. (In Russ.)
8. Zorya VI, Yarygin NV, Sklyanchuk ED, Vasilyev AP. Enzyme stimulation of osteogenesis in the treatment of nonunion fractures and pseudarthrosis of the limb bones. N.N. Priorov Journal ofTrau-matology and Orthopedics. 2007; (2): 80-88. (In Russ.)
9. Sklyanchuk ED, Zorya VI, Guryev VV, Vasilyev AP. Osteogenic potential of native autogenous bone marrow induced by crystalline chymotrypsin in the treatment of post-traumatic disorders of bone regeneration. Travmatologiya i ortopediya Rossii. 2009; (1): 42-49. (In Russ.)
10. Lebedev VF, Dmitrieva LA, Shurygina IA, Shurygin MG, Sumarokov AV, Korshunova EY. A method for preparing an agent having the property of stimulating the regeneration of cartilage, bone and muscle tissues, and a method of stimulating the regeneration of cartilage, bone, and muscle tissues using a prepared preparation: Patent N 252770 of the Russian Federation. 2014. (25). (In Russ.)
11. Lebedev VF, Dmitrieva LA, Shurygina IA, Kosareva MA, Pechenyuk GV. Method for the treatment of non-fused limb fracture: Patent N 2669051 of the Russian Federation. 2018. (28). (In Russ.)
12. Mironov SP, Mattis ER, Trotsenko VV. Standardized research in traumatology and orthopedics. M.: Novosti; 2008. (In Russ.)
Сведения об авторах
Лебедев Виктор Фёдорович - кандидат медицинских наук, доцент кафедры травматологии и ортопедии, ФГБОУ ВО «Иркутский государственный медицинский университет» Минздрава России, e-mail: viclud2009@mail.ru, http://orcid.org/0000-0003-0296-1342
Дмитриева Людмила Аркадьевна - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник лаборатории клеточной патофизиологии и биохимии, ФГБНУ «Иркутский научный центр хирургии и травматологии», e-mail: viclud2009@mail.ru, http://orcid.org/0000-0001-6725-3377
Шурыгина Ирина Александровна - доктор медицинских наук, профессор РАН, заместитель директора по научной работе, ФГБНУ «Иркутский научный центр хирургии и травматологии», http://orcid.org/0000-0003-3980-050X
Хазиев Павел Нургалиевич - заведующий травматологическим отделением, ОГАУЗ «Медсанчасть ИАПО» Information аbout the authors
Viktor A. Lebedev - Cand. Sc. (Med.), Associate Professor at the Department of Traumatology and Orthopedy, Irkutsk State Medical University, e-mail: viclud2009@mail.ru, http://orcid.org/0000-0003-0296-1342
Lyudmila A. Dmitriyeva - Cand. Sc. (Med.), Senior Research Officer at the Laboratory of Cellular Pathology and Biochemistry, Irkutsk Scientific Centre of Surgery and Traumatology, e-mail: viclud2009@mail.ru, http://orcid.org/0000-0001-6725-3377
Irina A. Shuruguna - Dr. Sc. (Med.), Professor of the Russian Academy of Sciences, Deputy Director for Science, Irkutsk Scientific Centre of Surgery and Traumatology, http:// orcid.org/0000-0003-3980-050X
Pavel N. Khaziyev - Head of Traumatology Unit, Medical Unit of the Irkutsk Aviation Production Association
Статья получена: 02.09.2020. Статья принята: 16.09.2020. Статья опубликована: 26.10.2020.
Received: 02.09.2020. Accepted: 16.09.2020. Published: 26.10.2020.
