Лучевая терапия модулированной интенсивности: новые перспективы в лечении лимфомы Ходжкина Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Перейти в содержание Вестника РНЦРР МЗ РФ N12.

Текущий раздел: Обзоры

Лучевая терапия модулированной интенсивности: новые перспективы в лечении лимфомы Ходжкина.

Пархоменко Р.А.

ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздравсоцразвития РФ, г.Москва.

Адрес документа для ссылки: http://vestnik.mcrr.ru/vestnik/v12/papers/par_v12.htm Статья опубликована 29 июня 2012 года.

Сведения об авторе:

Рабочий адрес: 117997, Москва, ГСП-7, ул. Профсоюзная, д. 86, ФГБУ «РНЦРР» Пархоменко Роман Алексеевич - к.м.н., ст.н.с., отделение детской рентгенорадиологии ФГБУ «РНЦРР», rparh@mail.ru, (499) 333 75 09

Резюме

В настоящем обзоре обсуждается применение лучевой терапии модулированной интенсивности (ЛТМИ) при лимфоме Ходжкина (ЛХ). Проведенные дозиметрические исследования показали, что, по сравнению с обычной конформной лучевой терапией, данная методика позволяет существенно снижать дозы на органы риска, и, тем самым, уменьшать вероятность лучевых повреждений. Озабоченность некоторых исследователей вызывает т.н. эффект «низкодозной бани» при томотерапии (разновидности ЛТМИ). Решить эту проблему, вероятно, позволит либо совершенствование томотерапии, либо применение альтернативных методик ЛТМИ. Результаты многолетнего применения ЛТМИ в Институте Гюстава Русси (Франция) при ЛХ свидетельствуют о ее высокой эффективности при низкой частоте осложнений.

Ключевые слова: Лимфома Ходжкина, лучевая терапия модулированной интенсивности, томотерапия.

Intensity modulated radiation therapy: the new perspectives of treatment for Hodgkin's lymphoma.

Parkhomenko R.A.

Federal State Budget Establishment Russian Scientific Center of Roentgenoradiology (RSCRR) of Ministry of Health and Social Development of Russian Federation, Moscow

Summary

The survey deals with the intensity modulated radiation therapy (IMRT) for Hodgkin’s lymphoma. Dosimetric investigations showed, that in comparison with conventional conformal irradiation IMRT reduces doses to the risk organs and probability of late complications considerably. Some investigators expressed concern over so-called “low dose bath” effect in tomotherapy, which is a kind of IMRT. That problem will probably be solved by either improvement of thomotherapy or by the alternative methods of IMRT. The results of several years of IMRT for Hodgkin’s lymphoma in the Gustave Roussy Institute (France) demonstrate its effectiveness and low complication rate.

Key words: Hodgkin’s lymphoma, intensity modulated radiation therapy, thomotherapy

Оглавление:

Введение

Результаты исследований по применению лучевой терапии модулированной

интенсивности при ЛХ

Выводы

Список литературы Введение

Лучевая терапия (ЛТ) продолжает играть важную роль в лечении злокачественных лимфом, включая лимфому Ходжкина (ЛХ). Однако ее место в химиолучевом лечении и методики проведения за последние десятилетия существенно изменились. Данные изменения были в значительной степени обусловлены озабоченностью риском поздних лучевых осложнений со стороны ряда органов и тканей. Для снижения этого риска предпринимались меры в двух направлениях. Во-первых, были уменьшены объемы и суммарные дозы облучения. Во-вторых, совершенствовалась методика ЛТ благодаря прогрессу в техническом оснащении [1, 2].

К середине 1990-х гг. трехмерная (3D) конформная лучевая терапия была дополнена новой лечебной методикой, которая в настоящее время становится стандартом во многих современных клиниках: ЛТ модулированной интенсивности (ЛТМИ) с помощью многолепесткового коллиматора (МЛК) и с использованием т.н. инверсного планирования облучения [3].

При ЛТМИ комбинация аппаратного и программного обеспечения позволяет более успешно, чем прежде, решать проблему, которая стояла в радиологии со времени основания данной специальности. Суть этой проблемы - как облучать опухоли, которые находятся вблизи от т.н. критических органов (т.е. органов, воздействие на которые

ионизирующего излучения крайне нежелательно из-за возможных тяжелых осложнений), особенно, если мишень имеет сложную конфигурацию [3].

В отличие от предшествующих методик конформной ЛТ, ЛТМИ позволяет не только скурпулезно очерчивать облучаемый объем, но и изменять интенсивность облучения (вернее сказать, интегральную плотность потока, или флюенс) в различных элементах этого объема - в зависимости от конфигурации опухоли и прилежащих органов риска, и даже от степени активности по данным ПЭТ. При этом двухмерная поверхность апертуры линейного ускорителя условно подразделяется на квадратные элементы, называемые бикселями (bixels). Формируется т.н. карта интегральной плотности потока, согласно которой каждому бикселю приписывается свое значение данного показателя. Задача разделения апертуры ускорителя на биксели и формирования карты интегральной плотности потока, как правило, решается с помощью МЛК [3].

Как утверждает один из признанных авторитетов медицинской физики S.Webb (Великобритания), в настоящее время любой медицинский центр, имеющий линейный ускоритель с МЛК, при наличии соответствующего программного обеспечения, может осуществлять ЛТМИ [4].

Помимо МЛК для решения указанных задач и проведения ЛТМИ можно применять т.н. компенсаторы, выплавляемые для каждого пациента индивидуально, однако эта методика весьма трудоемка [3].

На первом этапе т.н. инверсного планирования облучения (inverse planning) врач задает требования к желаемому дозному распределению и обрисовывает его совместно с физиком, после чего программа вычисляет требуемые модуляции интегральной плотности потока и необходимые для этого положения апертуры и лепестков коллиматора (либо толщину компенсатора)

Томотерапия - это разновидность ЛТМИ, при которой источник облучения (линейный ускоритель, оснащенный МЛК) движется вокруг больного как при рентгеновской компьютерной томографии (один из вариантов траектории такого движения - по спирали). При данной методике фотоны линейного ускорителя служат не только для терапии, но и для наведения (планирования облучения) - это т.н. корректируемая по изображениям ЛТ (image-guided radiation therapy). Она позволяет получать изображения в реальном масштабе времени, что делает возможным изменять параметры лечения при различных вариациях положения больного. Кроме того, при томотерапии можно определять дозы, полученные пациентом - как за один сеанс, так и за курс облучения [3].. ЛТМИ нашла применение при различных опухолях, например, опухолях головы и шеи, раке простаты, раке легкого и др. [5, 6, 7].

Проведены также исследования по использованию ЛТМИ для облучения более крупных мишеней, например, при лимфоме Хожкина (ЛХ). Имеет ли ЛТМИ преимущества перед обычной конформной ЛТ при данной патологии? Большинство работ положительно отвечает на этот вопрос, о чем свидетельствуют приведенные ниже данные.

Перейти в оглавление статьи >>>

Результаты исследований по применению ЛТМИ при лимфоме Хожкина

Первая из приведенных нами работ все же не так однозначно отвечает на указанный вопрос [8]. В чем же дело? В данной работе, проведенной в Лондоне в госпитале Св. Варфоломея и госпитале Кромвеля (St. Bartholomew's Hospital, Cromwell Hospital) проанализированы результаты планирования лучевой терапии для 6 детей с различными злокачественными опухолями. У 3 пациентов имели место нейробластомы (у двух из них они локализовались в забрюшинном пространстве, у 1- вдоль грудного отдела позвоночника с прорастанием в спинномозговой канал), у 2 - рабдомиосаркомы (у 1 больного - в области лица с прорастанием в решетчатую кость и у 1 - в яичке с метастазами в тазовые лимфатические узлы); у 1 пациента имела место I стадия ЛХ с поражением левых шейных лимфатических узлов.

Авторы сравнивали распределение дозы при обычных встречных полях облучения фотонами линейного ускорителя и при облучении на аппарате под названием TomoTherapy™ (компания TomoTherapy Hi-Art systems , г. Мадисон, США). Распределение дозы при томотерапии оказалось более выгодным у пациентов с локализованными опухолями: нейробластомами, и, особенно, в случае рабдомиосаркомы области лица, когда требовалось максимально ограничить дозу на глазные яблоки.

Однако при нейробластоме вдоль грудного отдела позвоночника было отдано предпочтение облучению на обычном линейном ускорителе, поскольку у ребенка был сильный болевой синдром, и надо было быстро начинать облучение; планирование же томотерапии требовало существенно больше времени.

Что же касается пациента с ЛХ и больного с метастазами рабдомиосаркомы в тазовые лимфатические узлы, то предпочтение было отдано обычной методике встречных полей на линейном ускорителе, главным образом, из-за т.н. «эффекта низкодозной бани» ("low-dose bath") при томотерапии. Дело в том, что при этой методике ЛТМИ основная доза концентрируется в опухоли, однако низкие дозы (соответствующие 10-20% изодозам) могут охватывать значительные объемы здоровых тканей вокруг мишени, которые как бы погружаются в «бассейн» или «ванну» с низкой дозой. У этих двух больных «низкодозная ванна» включала, соответственно, щитовидную железу с шейными позвонками при ЛХ, и

головку бедренной кости, кости таза и неудаленное правое яичко при рабдомиосаркоме. Авторы посчитали, что при методике встречных полей экранирование указанных структур было более эффективным, чем при томотерапии [8].

Иное мнение сложилось у исследователей из Канады [9]. Они сравнили результаты дозиметрического планирования обычного облучения на линейном ускорителе и томотерапию у ребенка с распространенной ЛХ. У данного пациента облучаемый объем включал нижние отделы шеи и надключичные области с обеих сторон, средостение, корни легких, левые подмышечные лимфатические узлы, диафрагмальные лимфатические узлы. Суммарная доза на эти области планировалась 21 Гр. Кроме того на легкие и сердце была запланирована доза 10,5 Гр из-за выпота в обе плевральные полости и полость перикарда. Минимальная, максимальная и средняя дозы на PTV оказались близки при обеих методиках облучения. Однако томотерапия позволила существенно снизить (по сравнению с обычным облучением на ускорителе) средние дозы на молочные железы (на 21% на правую и 20% на левую), легкие (на 20%), сердце (на 31%) и щитовидную железу (на 23%). Интегральная поглощенная доза также снизилась - на 46,5%. Видимо, канадским исследователям, на примере этого больного удалось более полно раскрыть возможности томотерапии, чем их британским коллегам, цитированным выше.

Альтернативой томотерапии могут выступать другие методики ЛТМИ (без ротации).

В Индии была разработана методика статического мантиевидного облучения фотонами ускорителя 6MeV, снабженного МЛК. Облучение выполняли с противолежащих

(передних и задних) полей при фиксации головы больного. Планирование проводили по данным КТ с помощью системы Eclipse. Облучаемый объем подразделяли на 3 части: отдельно облучался центральный объем (шея + средостение), отдельно - подмышечные впадины. Правильность стыковки полей проверялась с помощью экспозиции специальной рентгеновской пленки фотонами ускорителя. Формирование сложной конфигурации полей осуществляли с помощью лепестков МЛК. Авторы отмечают, что использование 3 пар полей с МЛК позволило им избегать переоблучения зон с малым переднезадним объемом; им полностью удалось отказаться от применения свинцовых блоков у таких больных. К недостаткам предложенной ими методики можно отнести отсутствие мер по снижению дозы на щитовидную железу, что было осуществлено в последующем другими исследователями [10].

В работе, проведенной в 2010 г в Италии, использована аналогичная техника формирования мантиевидных полей для планирования ЛТМИ у 10 больных ЛХ. Также

применялись встречные поля и МЛК. Специальное внимание удалялось достижению такого расположения лепестков коллиматора, чтобы при ЛТМИ облучение было максимально равномерным в заданном объеме.

Данные гистограмм «доза-объем» использовались для оценки риска лучевых повреждений нормальных тканей (РЛП-НТ - normal tissue complication probabilities - NTCPs) на основе модели доза-ответ Лимана (Lyman's dose-response model) и метода эффективного объема Кутчера (Kutcher’s "effective volume method") [11, 12].

По сравнению с обычным облучением фотонами линейного ускорителя авторам удалось существенно повысить гомогенность дозы в облучаемом объеме, вместе с тем снизив дозы на легкие, щитовидную железу и спинной мозг, а, следовательно, уменьшив риск отдаленных осложнений. В этой работе не удалось добиться уменьшения дозы облучения, приходящиеся на молочные железы и сердце [13].

Таблица 1. Средние значения риска лучевых повреждений нормальных тканей (РЛП-НТ) и его 95% доверительные интервалы [13].

РЛП-НТ (%)

Орган Обычное облучение ЛТМИ Значение p

Легкие 7,6 (3,6-11,6) 6,2 (2,8-9,6) 0,03

Спиной мозг 2,1 (1,6-2,6) 1,6 (1,3-1,9) 0,02

Щитовидная железа 11,6 (8,1-15,2) 7,6 (5,4-9,8) 0,0002

Германская группа по изучению лимфомы Ходжкина в дозиметрическом исследовании сравнила две методики [14]. В первой их них облучение проводилось только на пораженные лимфатические узлы, во второй - на всю первично пораженную зону. При обеих этих методиках рассматривались дозные распределения при лучевой терапии с модуляцией интенсивности и без таковой.

Методика ЛТМИ заключалась в использовании 9 (реже 11) изотропных неоппозитных компланарных пучка фотонов (isotropic nonopposing coplanar beams). Как и при томотерапии имел место эффект «низкодозной бани».

Для планирования ЛТ использованы данные КТ 20 больных с поражением лимфатических узлов средостения. Гистограммы «доза-объем» оценивались для планируемой мишени (PTV) и для органов риска, к которым относили сердце, легкие, молочные железы и спинной мозг. Среднее значение PTV составило для методики облучения только первично

пораженных узлов 1015 куб. см, а для облучения всей первично пораженной зоны - 1705 куб. см. Конформность была лучше при ЛТМИ, но гомогенность - лучше при ЛТ без модуляции интенсивности (обычной ЛТ). Благодаря ЛТМИ удалось существенно уменьшить дозы на сердце и спинной мозг. Так, средняя СОД на сердце при облучении всего средостения составила 17,9 Гр при обычной методике и 13,4 Гр при ИМРТ, на спинной мозг, соответственно, 23,9Гр и 19,2 Гр. В то же время, при ЛТМИ дозы на легкие и молочные железы оказались даже выше, чем при обычной ЛТ. При ЛТМИ был меньше объем тканей, облученных в высоких дозах, а при обычной ЛТ был меньше объем тканей, облученных в низких дозах. Естественно, что сокращение полей облучения приводило к существенному снижению доз на органы риска, как при использовании модуляции интенсивности, так и при его отсутствии. ЛТМИ представлялась особенно «выигрышной» при обширных поражениях, особенно при поражении лимфатических узлов кпереди от сердца. При этом именно ЛТМИ позволяла в большей степени пощадить сердце. Авторы подчеркивают, что пока облучение только пораженных узлов (а не всей зоны, включающей эти узлы) носит экспериментальный характер, т.е. его эффективность еще только предстоит установить [14].

Выше были приведены работы, в которых использование ЛТМИ при ЛХ обсуждалось с точки зрения дозиметрии. Однако каковы же клинические результаты применения ЛТМИ при ЛХ?

Обнадеживают результаты исследования, проведенного в отделении лучевой терапии Института онкологии Гюстава Русси (Gustave Roussy) (Франция) [15]. Ими представлены результаты лечения, проведенного у 47 больных ЛХ с 2003 по 2010 год. Медиана их возраста составила 31 год (минимальный возраст - 17 лет, максимальный - 62 года).

44 из них лечение по поводу данного заболевания получали впервые, у всех них опухоль была I-II стадий, локализовавшаяся выше диафрагмы. Трем больным проводили терапию по поводу рецидивов. На первом этапе они получали 3-6 циклов полихимиотерапии по схеме ABVD, затем - ЛТМИ на пораженные зоны. Методика облучения была схожей с ЛТМИ, описанной немецкими авторами, цитированными выше [9], только число разных углов облучения составляло 5-7. Также наблюдался эффект «низкодозной бани», но этот недостаток, с точки зрения авторов, «перевешивала» польза в виде более низких доз на органы риска, чем при традиционных методиках облучения. Во время сеансов облучения задержку дыхания не проводили. Медиана суммарной дозы равнялась 36 Гр (от 20 до 40 Гр).

Результаты лечения оказались весьма на высоком уровне: у пациентов, прошедших первичное лечение, 5-летняя общая выживаемость составила 96%, а безрецидивная выживаемость - 92%. У всех 3 больных, пролеченных по поводу рецидивов, была достигнута стойкая ремиссия. Рецидив в облученном объеме возник только у одного больного. Авторы отметили хорошую переносимость облучения, весьма низкую частоту осложнений (так, лучевой пульмонит 3 степени наблюдался лишь у 1 пациента). Т.о., ЛТМИ как компонент комплексного лечения оказалась не только привлекательной с дозиметрической точки зрения, но и высокоэффективной, что проверено уже многолетней практикой радиологами Института Гюстава Русси [15].

Перейти в оглавление статьи >>>

Выводы

ЛТМИ все шире применяется как компонент химиолучевого лечения ЛХ в передовых клиниках. Большинство исследователей отмечают ее преимущества в виде снижения доз на органы и ткани, прилежащие к облучаемому объему. Однако окончательно о влиянии ЛТМИ на эти структуры можно будет судить на основании многолетних проспективных и, возможно - и рандомизированих исследований. Особенно это касается индуцированных облучением вторых злокачественных опухолей.

Пока не решены окончательно некоторые методические вопросы ЛТМИ. Например, какая методика предпочтительнее при ЛХ - томотерапия или ЛТМИ со статических полей? Безусловно, ЛТМИ требует высокой квалификации радиолога, его хорошей осведомленности о возможностях данной методики, напряженной творческой работы всей команды специалистов, участвующих в ее проведении. Необходим тщательный технический и дозиметрический контроль работы соответствующего оборудования.

Ряд исследователей указывают на то, что томотерапия имеет недостаток в виде т.н. «низкодозной бани», т.е. охватывает значительные объемы низкими изодозами. Однако, возможно, этот недостаток будет преодолен при совершенствовании томотерапии.

Как бы то ни было, проблема «низкодозной бани», по-видимому, отсутствует при ЛТМИ с использованием статического облучения с использованием небольшого числа встречных полей.

Уже начали публиковаться первые клинические результаты многолетнего применения ЛТМИ при ЛХ.

На наш взгляд, применение ЛТМИ при ЛХ заслуживает дальнейших широких исследований и внедрения в повседневную работу крупных радиологических центров. Перейти в оглавление статьи >>>

Список литературы

1. Лимфома Ходжкина: монография/ под ред. проф. В.П. Харченко. // М: ООО "ТИД "Русское слово - РС", 2009.-320с. Kirova Y.M., Chargari C. Applications of new irradiation modalities in patients with lymphoma: Promises and uncertainties.// World J Radiol. 2011 Mar 28;3(3).- P. 66-9.

2. Kirova Y.M., Chargari C. Applications of new irradiation modalities in patients with lymphoma: Promises and uncertainties.// World J Radiol. 2011 Mar 28;3(3).- P. 66-9.

3. Schlegel W., Bortfeld T., Grosu A.-L. (Eds.) New Technologies in Radiation Oncology// Springer. Berlin-Heidelberg-New York. 2006 -P. 7, 289-297.

4. Webb. S. The physical basis of IMRT and inverse planning.// British Journal of Radiology. 2003. - 76 - P. 678-689

5. Anderson N, Lawford C, Khoo V, et al. Improved Normal Tissue Sparing in Head and Neck Radiotherapy Using Biological Cost Function Based-IMRT.// Technol Cancer Res Treat. 2011 Dec;10(6) -P. 575-83.

6. Nakamura K, Akimoto T, Mizowaki T, et al. Patterns of Practice in Intensity-modulated Radiation Therapy and Image-guided Radiation Therapy for Prostate Cancer in Japan. // Jpn J Clin Oncol. 2011 Nov 30. [Epub ahead of print]. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22131339

7. Wang X, Xu F, Wei Y. [Advances of precise radiotherapy for lung cancer]. [Article in Chinese] // Zhongguo Fei Ai Za Zhi. 2011 Nov 20;14(11).- P.894-9.

8. Plowman P.N., Cooke K., Walsh N. Indications for tomotherapy/intensity-modulated radiation therapy in paediatric radiotherapy: extracranial disease. // British Journal of Radiology 81 (2008) - P. 872-880

9. VlachakiM.T., Kumar S. Helical tomotherapy in the radiotherapy treatment of Hodgkin's disease - a feasibility study. // J Appl Clin Med Phys. 2010 Jan 28;11(1).- Р.3042

10. Prabhakar R, Haresh K.P., Sridhar P.S.et al. Execution of mantle field with multileaf collimator: A simple approach. // J Cancer Res Ther.- 2008 Jan-Mar;4(1) - P.18-20

11. Lyman J.T., Wolbarst A.B.. Optimization of radiation therapy, III: A method of assessing complication probabilities from dose-volume histograms.// Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1987;13 - P. 103-109.

12. Kutcher G.J, Burman C. Calculation of complication probability factors for non-uniform normal tissue irradiation: the effective volume method.// Int J RadiatOncolBiol Phys. 1989;16 - P. 1623-1630.

13. Cella L, Liuzzi R, Magliulo M et al. Radiotherapy of large target volumes in Hodgkin's lymphoma: normal tissue sparing capability of forward IMRT versus conventional techniques.// Radiat Oncol.- 2010; 5. - Р. 33.

14. Koeck J, Abo-Madyan Y, Lohr F et al. Radiotherapy for Early Mediastinal Hodgkin Lymphoma According to the German Hodgkin Study Group (GHSG): The Roles of Intensity-Modulated Radiotherapy and Involved-Node Radiotherapy.// Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 2011 - Nov 11. [Epub ahead of print] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed PMID:22079733; переписка с автором.

15. Paumier A, Khodari W, Beaudre A, et al. Intensity-modulated radiotherapy and involved-node concept in patients with Hodgkin lymphoma: Experience of the Gustave-Roussy Institute.// Cancer Radiother. 2011 - Nov 22. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed. PMID: 22116023

Перейти в оглавление статьи >>>

КБК 1999-7264 © Вестник РНЦРР Минздрава России © Российский научный центр рентгенорадиологии Минздрава России