CC BY
0
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2024 - Vol. 31, № 3 - P. 37-46
УДК: 618.1 DOI: 10.24412/1609-2163-2024-3-37-46 EDN VBUXDM ^^^
ЛОЖНООТРИЦАТЕЛЬНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ПРИ ЦЕРВИКАЛЬНОМ СКРИНИНГЕ: ПРОБЛЕМЫ, РЕШЕНИЯ, ПЕРСПЕКТИВЫ (обзор литературы)
С.В. КУЛЕШОВА* **, С.В. ХАБАРОВ* *** ****, О.В. ДЕНИСОВА*, Г.В. ЛЁШКИНА*****
*Академия постдипломного образования ФГБУ ФНКЦ ФМБА России, Волоколамское шоссе, д. 91, г. Москва, 125371, Россия **ФГБУ «Поликлиника №2» Управления делами Президента РФ, ул. 2-я Фрунзенская, д. 4, стр. 1, г. Москва, 119146, Россия ***Медицинского института ФГБОУ ВО «Тульский государственный, университет», ул. Болдина, д. 128, г. Тула, 300012, Россия
****Клиника ВитроКлиник, Сеть клиник ЭКО «Геном», Группа компаний «Медма», Волоколамский проезд, д. 1А, г. Москва, 125424, Россия *****ФБУНЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора, ул. Новогиреевская, д. 3А, г. Москва, 111123, Россия
Аннотация. Частота ложноотрицательных результатов при цервикальном скрининге достигает 15-50 %, что безусловно ведет к увеличению числа заболевших и выявлению рака шейки матки на поздних стадиях, ухудшая прогноз, сокращая продолжительность жизни и являясь результатом упущенных возможностей для проведения малоинвазивного органосохраняющего лечения. С целью изучения данной проблемы был выполнен поиск ревалентных литературных источников в отечественных и международных научных базах данных EHbrary, Cyberleninka, PubMed, MedLine, Embase, CINAHL, Cochrane за период 2014-2024 гг. В обзор включены монографии, полнотекстовые оригинальные статьи, систематические обзоры и метаанализы, тезисы из рецензируемой литературы - всего 65 публикаций. В приведенном обзоре, посвященном причинам возникновения ложноотрицательных результатов при цервикальном скрининге, рассмотрены следующие составные части этого вопроса: цитологический скрининг, ВПЧ-тестирование на методологически валидированной платформе, реакция двойного окрашивания белков p16INK4a и Ki-67, метилирование генов FAM19A4и hsa-miR124-2. На основании проведенного анализа, сделан вывод о том, что первичный тест на вирус папилломы человека высокого риска в сочетании с высококачественными иммуноцитохимическими и молекулярными методами представляется оптимальным диагностическим подходом, позволяющим минимизировать возможные ошибки при скрининге.
Ключевые слова: рак шейки матки, ВПЧ, цервикальный скрининг, ложноотрицательные результаты, ПАП-тест, жидкостная цитология, p16INK4a, Ki-67, метилирование генов, валидированный тест.
THE PROBLEM OF FALSE NEGATIVE RESULTS OF CERVICALCANCER CYTOLOGY SCREENING:
PROBLEMS, SOLUTIONS, PROSPECTS (literature review)
S.V. KULESHOVA*,**, S.V. KHABAROV"*"***, O.V. DENISOVA*, G.V. LESHKINA*****
* Academy of Postgraduate Education FSBIFNCC FMBA of Russia, 91 Volokolamskoe Highway, Moscow, 125371, Russia **Federal State Budgetary Institution «Polyclinic No. 2» of the Office of the President of the Russian Federation,
4-1 2nd Frunzenskaya St., Moscow, 119146, Russia ***Medical Institute of Federal State Budgetary Institution of Higher Education «Tula State University»,
128 Boldina St., Tula, 300012, Russia ****VitroClinic clinic, Genom IVF clinic Network, Medma Group of Companies, 1A Volokolamskoe Highway, Moscow 125424, Russia *****Federal State Budgetary Institution of the Central Research Institute of Epidemiology of Rospotrebnadzor,
3A Novogireevskaya St., Moscow 111123, Russia
Abstract. The frequency of false negative results in cervical screening reaches 15-50 %, which undoubtedly leads to an increase in the number of cases and detection of cervical cancer at the late stages, thus worsening the prognosis, shortening life expectancy and being the result of missed opportunities for minimally invasive organ-preserving treatment. In order to study this problem, we performed a search for relevant literary sources in the domestic and international scientific databases, such as Elibrary, Cyberleninka, PubMed, MedLine, Embase, CINAHL, Cochrane for the period 2010-2024. The review includes monographs, full-text original articles, systematic reviews and meta-analyses, abstracts from the reviewed literature, which makes a total of 65 publications. In the above review, devoted to the causes of false negative results in cervical screening, the following components of this issue are considered: cytological screening, HPVtesting on a validated platform, the double staining reaction of p16INK4a and Ki-67 proteins, methylation of FAM19A4 and hsa-miR124-2 genes. Based on the analysis, it was concluded that the primary test for high-risk human papillomavirus in combination with high-quality immunocytochemical and molecular methods seems to be the optimal diagnostic approach to minimize possible errors during screening.
Key words: cervical cancer, HPV, cervical screening, false negative results, PAP test, liquid biopsycytology, p16INK4a, Ki-67, gene methylation, validated test.
Введение. Рак шейки матки (РШМ), занимая высокое 4-е ранговое место по частоте среди злокачественных новообразований у женщин и являясь 4-й ведущей причиной смерти от онкологических заболеваний у этой же группы, остается серьезной проблемой здравоохранения во всем мире. В 2022 г. на планете зарегистрировано более 662 тысяч новых случаев РШМ и почти 349 тысяч летальных исходов от него [15]. При этом потенциально РШМ является полностью предотвратимым заболеванием, поскольку имеет визуальную локализацию, длительный период прогрессии (минимум 10-12 лет) [61], и для него разработаны и применяются меры профилактики - вакцинация против ВПЧ, снижающая уровень вируса в популяции, и цервикальный скрининг (ЦС), позволяющий уменьшить смертность от данного заболевания. В странах с существующими государственными программами организованного скрининга, соотношение ЫШ к РШМ составляет 20:1. В России же этот показатель - 1:6, т. е. на один случай ЫШ приходится шесть случаев инвазивного рака.
Однако даже действующие скрининговые программы не всегда идеальны, поскольку их эффективность зависит от степени охвата ими женского населения (не менее 70-80 %), а также от чувствительности и специфичности применяемых тестов.
Основная задача скрининга на РШМ - организованная идентификация не выявленного заболевания шейки матки на ранней, бессимптомной ее стадии с помощью с помощью тест-исследований, которые должны быть доступными, надежными, малозатратными и неинвазивными [61]. В контексте скрининго-вых исследований, где основной задачей является точная дифференциация здоровых и больных, ключевые критерии эффективности формируются на основе показателей чувствительности и специфичности, впервые предложенных J. Yerushalmy в 1947 г. [65].
При этом частота возникновения как ложноот-рицательных (ЛО), так и ложноположительных (ЛП) результатов должна быть сведена к минимуму, чтобы не допустить прогрессирования скрытого заболевания, а также предотвратить чрезмерное и высокозатратное лечение, имеющее большое число побочных эффектов [42].
Существующие процедуры ЦС направлены на выявление поражений ЫШ у бессимптомных пациенток с последующим проведением им соответствующего малоинвазивного органосохраняющего лечения в виде эксцизии/конизации шейки матки. Выявление ЫН3+ или РШМ в межраундовых временных интервалах ЦС свидетельствует о ЛО результатах
«Истинно положительные результаты, даже если противоречивы, не убивают женщин; причиной смерти являются ложноотрицательные результаты, ошибка в которых впоследствии не была выявлена.»
Г.У. Гилл (Gary W. Gill), американский цитолог
проведенного исследования, независимо от способа приготовления цитологических мазков.
С открытием этиологической роли ВПЧ в возникновении РШМ появилась возможность применения новых диагностических алгоритмов, включающих обнаружение вируса [26], так как подавляющее большинство неоплазий шейки матки вызвано пер-систенцией генотипов ВПЧ высокого канцерогенного риска (ВПЧ ВКР) и лишь очень небольшая часть (0,3 %) неопластических поражений считается ВПЧ-независимыми [1, 26].
ВОЗ в рамках Глобальной стратегии по элиминации РШМ (2020) к 2030 г. рекомендовала выявление ВПЧ ВКР как тест первого уровня, который позволяет увеличить промежутки тестирования по сравнению с традиционным ЦС c 3 до 5 лет [2, 32]. В случае положительного результата анализа на ВПЧ ВКР применяются различные сортировочные алгоритмы, включая, как визуальный осмотр с уксусной кислотой и кольпоскопию, так и дополнительные уточняющие тесты, такие как двойное окрашивание (Dual Staining, DS) белков p16INK4a и Ki-67 и обнаружение гиперметилирования генов FAM19A4 и miR124-2 [13].
Цитологический скрининг, его эффективность и причины ложноотрицательных результатов. Внедрение в диагностику теста Папаниколау (ПАП-тест) в качестве традиционной цитологии (ТЦ) существенно снизило смертность от РШМ в Америке и развитых странах Европы, фактически уменьшив ее на 60-70 % к 70-м годам прошлого века [24]. Дальнейшая эволюция классического метода привела к разработке жидкостной цитологии (ЖЦ, liquid biopsycytol-ogy), которая позволила резко повысить степень стандартизации пробоподготовки и интерпретации препаратов. В 1996 г. была предложена технология ThinPrep®, а через три года - технология SurePath®. Их внедрение привело к существенному сокращению доли неудовлетворительных для оценки препаратов по сравнению с ТЦ. В развитых странах сегодня ЖЦ практически полностью заменила ТЦ, так как сбор клеток в жидкой среде помимо потенциального снижения частоты ЛО результатов позволяет одновременно проводить дополнительные исследования, такие как ВПЧ-тестирование, DS, компьютерную визуализацию для постановки более полного диагноза, чем тот, который можно получить с помощью классического цитологического исследования шейки матки [3].
В опубликованных исследованиях сообщается о высоком уровне специфичности цитологических исследований (86-100 %) [37]. Однако чувствительность
находится на уровне 30-87 %, что фактически означает пропуск значительного количества предраковых поражений и РШМ [34]. Проблема инвазивного рака, диагностируемого после нормальных результатов цитологии, так называемого «интервального рака», обнаруженного при соблюдении периодичности ЦС, имеет критически важное значение. Европейские рекомендации по обеспечению качества скрининга РШМ указывают на необходимость пересмотра всех случаев пропущенных раков, уделяя особое внимание отрицательным результатам цитологического исследования. Подобный аудит проводится во многих странах с использованием разнородной методологии и способствует анализу допущенных ошибок [17].
Среди причин ЛО результатов ЦС, как в ТЦ, так и в ЖЦ, можно выделить следующие: интерпретацию цитологом аномальной морфологической картины как норму, ошибку в технике получения цервикаль-ных соскобов, выраженный недостаток клеток зоны трансформации/эндоцервикса, наличие артефактов, мешающих просмотру препарата, истинное отсутствие аномальных клеток на предметном стекле из-за характера локализации поражения глубоко в цер-викальном канале или в подслизистом слое, а так же феномен «обманчивости» повторного мазка, описанный в 1987 г. американским цитологом L.G. Koss (в мазке, взятом в течение 3-х месяцев после предыдущего, можно наблюдать меньшую степень поражения, вплоть до полного отсутствия атипии).
В ряде публикаций сообщается об интерпретации препаратов NILM (The Bethesda System, TBS) даже при фактическом наличии аномальных клеток при повторном пересмотре. Например, в исследовании R.M. De May из Чикагского университета из 655 стек-лопрепаратов с NILM в 340 были найдены атипические клетки (51,9 %) [20], что коррелирует с результатами, полученными G. G. Kenter и соавт. (53,3 %) [30], S. Bulk и соавт. (61,1 %) [16], K. Komerska и соавт. (54,2 %) [33]. Другие исследователи, напротив, сообщали, что уровень некорректной оценки составляет всего от 4,6 до 15,0 % [31].
Кроме того, аномальные клетки могут быть пропущены при очень малом их количестве на предметном стекле [39]. M.E. Sherman и соавт. установили, что 50 % повторно просмотренных ЛО препаратов содержали менее 100 атипических клеток [49].
При ретроспективном пересмотре стеклопрепа-ратов, часть мазков была расценена как неадекватная по системе Bethesda из-за значительного количества лейкоцитов и элементов крови, которые затрудняли их правильную интерпретацию и послужили причиной ЛО результатов [38]. В исследовании D. Ejersbo и соавт. 81 % цитологических результатов были признаны ЛО при пересмотре после установления диагноза РШМ [22].
Одной из причин данного факта, определенно является низкая воспроизводимость цитологического
исследования. При сравнении двух крупных исследований ALTS и ATHENA, в которых приняли участие большие группы женщин (5000 и 46000, соответственно) со сходными критериями отбора, различия между ними в частоте аномальных результатов были весьма существенными (3,8 и 9,9 %) [53, 64].
Все эти данные подтверждают субъективность цитологического метода, что также может влиять на ЛО показатели ЦС. Такие меры как сертификация специалистов-цитологов, повышение квалификации, внутренний и внешний контроли качества в цитологических лабораториях, внедрение и применение программ автоматического предпросмотра стек-лопрепаратов искусственным интеллектом помогут снизить уровень ошибочной интерпретации цитологических препаратов [27].
Тесты на ВПЧ ВКР, их эффективность и причины ложноотрицательных результатов. В зависимости от онкогенного потенциала конкретных генотипов ВПЧ Международное агентство по исследованию рака (International Agency for Research on Cancer, IARC) в настоящее время классифицировало 12 типов ВПЧ (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 и 59) как связанные с высоким риском развития РШМ. К группе ВПЧ вероятно канцерогенного риска отнесен 68 тип; к группе ВПЧ возможно канцерогенного риска - 26, 30, 53, 66, 67, 69, 70, 73, 82, 85, 97 типы из-за более частого возникновения при их носитель-стве случаев РШМ, чем в когортах с нормальными результатами цитологического исследования [14]. Он-когенный потенциал последующих 16 типов (6, 7, 9, 11, 40, 42, 43, 61, 74, 81, 86, 87, 89, 90, 91, 114) классифицируется как низкий (ВПЧ НКР) [28].
По данным метаанализа G. Koliopoulos и соавт., чувствительность анализа двойного гибридного захвата на ДНК 13 генотипов ВПЧ ВКР Hybrid Capture 2 HPV DNA Test (HC2), признанного «золотым стандартом» среди ВПЧ-тестов, при выявлении поражений CIN2+ в группе женщин в возрасте 30 лет и старше составила 93,9 % по сравнению с 62,5 и 72,2 % для ТЦ и ЖЦ соответственно. Отрицательный результат теста имеет высокую прогностическую ценность и практически исключает HSIL (CIN2+). Специфичность HC2 для CIN2+ была 89,9 %, что значительно ниже, чем при цитологическом исследовании с порогом от ASCUS(+) и LSIL(+) - 96,6 % (ТЦ) и 90,3 % (ЖЦ) (с относительной специфичностью 0,94 для традиционного ПАП-теста и 0,96 -для ЖЦ). Аналогичные результаты были получены для CIN3+ [32]. Этот метаа-нализ показал, что на каждую 1 000 женщин, прошедших ЦС, около 20 женщин имеют предраковые изменения. Тест на ВПЧ правильно определит 18 из этих женщин (но пропустит 2 женщин). ПАП-тест выявит 15 женщин (но пропустит 5 женщин). У пропущенных женщин может развиться РШМ [32].
Отрицательный результат теста на ВПЧ, являясь более чувствительным, чем цитологический тест,
позволяет минимизировать долю ЛО результатов при ЦС, увеличивая при этом долю ЛП результатов, приводя к ненужным издержкам. Поскольку цитологический тест имеет больше шансов оказаться ЛО, что может привести к неназначению соответствующего лечения, необходима разработка дополнительных лабораторных методов, позволяющих с более высокой специфичностью, чем у ВПЧ-теста, дифференцировать положительные результаты ВПЧ-тестирования.
В связи с ростом на рынке числа невалидиро-ванных тестов на ВПЧ, обусловленным коммерческими интересами, возникла острая необходимость в разработке унифицированных критериев, обеспечивающих безопасность, высокое качество и надежность таких проб [52]. В 2009 году группа исследователей под руководством C.J. Meijer предложила список требований, которым должен отвечать тест на ВПЧ для первичного ЦС при его внедрении. Анализ обязан выявлять только генотипы ВПЧ ВКР, включать в себя чувствительность не менее 90 % от чувствительности теста HC2 для выявления CIN2+ у женщин 30 лет и старше; специфичность не менее 98 % специфичности теста HC2 для выявления CIN2+ у женщин 30 лет и старше; внутрилабораторную воспроизводимость и кросс-лабораторное согласие с нижней границей доверительного интервала не менее 87 % [35].
Согласно данным M. Poljak и соавт., на рынке существует 254 различных тестов на ВПЧ, однако в настоящее время прошли жесткий отбор и контроль и смогли стать полностью валидированными с высокой чувствительностью и специфичностью лишь 7 из них, а более 90 % не соответствуют критериям C.J. Meijer [43].
Выбор ВПЧ-теста для ЦС зависит от его аналитических характеристик. Выбор мишени амплификации (E6-E7, АмплиПрайм) - ключевой момент повышения чувствительности.
Причинами истинно отрицательного результата теста на ВПЧ, предшествующего диагностике РШМ, могут быть отсутствие ДНК ВПЧ в пробе, заболевание, не связанное с ВПЧ-ассоциированной природой опухоли, ошибочная гистологическая классификация рака эндометрия как РШМ.
В исследовании ATHENA, в котором приняли участие более 46 тысяч женщин, было обнаружено 55 случаев CIN2+, но ВПЧ(-). После повторной оценки образцов с помощью других более чувствительных тестов 22 случая были переклассифицированы в ВПЧ ВКР (40,0 %), еще 10 были переклассифицированы в ВПЧ НКР (18,2 %) [41]. G. Halec и соавт. показали транскрипционную активность типов ВПЧ 26, 53, 66, 67, 68, 70, 73 и 82 при РШМ [25]. 73 тип ВПЧ также был подтвержден как онкогенный в исследовании S.M. Amaro-Filho и соавт. [6]. В Японии из 544 CIN3+ с ВПЧ(+), типы, перечисленные G. Halec и соавт., были обнаружены в 28 случаях, при этом моноинфицирование составило лишь
5,1 % [47]. Анализ 136 случаев РШМ, проведенный под руководством Ь. Rodríguez-Carunchio, позволил переклассифицировать 6 из 14 (42,9 %) случаев заболевания у пациенток с первичным ВПЧ(-) в ВПЧ(+), при этом были выявлены генотипы ВПЧ 11, 16, 18, 45 и 68 [45]. В исследовании, включавшем популяцию женщин Латинской Америки и США, распространенность генотипа ВПЧ 90 оказалась неожиданно высокой - 9,4 % инфицированных. При этом у абсолютного большинства из них (96,8 %) была обнаружена моноинфекция [44]. Напротив, исследование 1739 больных плоскоклеточным РШМ обнаружило инфицированность только одним из возможно канцерогенных типов ВПЧ лишь у 14 женщин (0,8 %) [36].
В результате генотипирования ВПЧ с помощью ПЦР-теста «Квант-21» у 48 пациенток с ШЩ проведенной в работе С.В. Хабарова, установлено, что у 54,1 % обследованных женщин был обнаружен 1 тип ВПЧ. У 45,9 % выявлена ассоциация нескольких генотипов, в т. ч. 2 типа - у 31,2 %, 3 типа - у 8,4 %, 4 типа - у 4,2 % и 5 типов - у 2,1 % пациенток. Наиболее часто встречались 16 тип (41,7 %), 33 тип (25,0 %), 18 тип (10,4 %), 45 тип (8,3 %) и 31 тип (6,3 %) [5].
Распространенность ВПЧ НКР при ШК и РШМ в исследовании, проведенном в Израиле, составила 4,5 и 3,9 % соответственно, но ожидается, что она увеличится в будущем из-за предполагаемого снижения частоты цервикального рака, вызванного типами ВПЧ, включенными в би-, квадри- и нановалентные вакцины [51].
Согласно работе Ш.А. Tjalma и соавт. среди более чем 6 000 женщин частота случаев СШ3+ ВПЧ(-) была ниже, чем частота инвазивных РШМ с ВПЧ(-) (2 % против 8 %, соответственно) [55]. Различия были еще более контрастными в исследовании Б. ^Мее и соавт.: 11,5 % инвазивных случаев РШМ были ВПЧ(-), в то время как только у 0,2 % женщин с С1Ш и СШ3 не была обнаружена ДНК ВПЧ [18]. Эти наблюдения могут быть интерпретированы с точки зрения концепции, согласно которой вирусная инфекция, вызвавшая онкогенез, по мере накопления мутаций элиминируется самостоятельно [23]. Однако эта теория нуждается в дальнейшем изучении.
Помимо специфичных факторов, на частоту ЛО результатов могут влиять в том числе ошибки отбора проб, которые приводят к отсутствию необходимого количества материала ДНК ВПЧ. С появлением методов самостоятельного взятия образца для выявления ВПЧ возник вопрос: будет ли допустимым уровень неудовлетворительных для оценки проб, собранных самостоятельно. Опубликованные исследования продемонстрировали, что правильный выбор тестов для самостоятельного отбора обеспечивает чувствительность, сравнимую с отбором проб врачом; следовательно, ошибки выборки будут иметь меньшее значение [7].
Р16 ШК4а /К1-67 двойное окрашивание (ОХ). Иммуноцитохимическое определение белков
p16INK4a и Ki-67 в настоящее время широко используется для уточняющей диагностики благодаря своей высокой чувствительности, относительно высокой специфичности и возможности выполнения на остаточном материале ТЦ и ЖЦ [21].
Данный метод исследования в качестве дополнительного теста сортировки введен в программу национального скрининга на РШМ в США.
Было показано, что DS имеет более высокую чувствительность, чем цитологическое исследование для обнаружения предраковых поражений при 5-летнем относительном риске CIN2+. В опубликованных исследованиях чувствительность DS для обнаружения CIN3+ была стабильной идостигала 92 % [63]. Для женщин с ВПЧ(+) этот показатель составлял 86 %, а для когорты ВПЧ(+) с аномальной цитологией - 85 % [10]. В метаанализе E. Peeters и соавт. сообщалось о чувствительности 84 % и специфичности 77 % для обнаружения CIN2+, при этом значения для обнаружения CIN3+ составили для чувствительности и специфичности соответственно 88 и 72 % [40].
Результаты исследования IMPACT демонстрируют, что DS безопасен и эффективен для сортировки ВПЧ(+) женщин, выявленных во время первичного скрининга на ВПЧ. DS отдельно или в сочетании с ге-нотипированием ВПЧ16/18 предлагает альтернативу современным стратегиям сортировки, основанным на цитологии, либо отдельно, либо в сочетании с ге-нотипированием ВПЧ16/18. Сортировка на основе DS обеспечивает неизменно более высокую чувствительность, чем сортировка на основе цитологии, обеспечивая лучшую уверенность в отношении CIN2+. Использование только DS в качестве дополнительного теста снижает сложность сортировки для ВПЧ-положительных женщин [62].
На сегодняшний день вопрос частоты ЛО результатов DS освещен в литературе значительно хуже, чем вопрос о факторах, оказывающих влияние на общую позитивность DS.M. Benevolo и соавт. установили, что с увеличением времени между забором образца и его иммуноокрашиванием, а также между иммуноокрашиванием и оценкой препарата возрастает вероятность его ложноположительной интерпретации. Другие факторы, такие как результаты цитологического исследования, наличие CIN2+, обнаружение мРНК ВПЧ также могут быть связаны с положительным результатом DS [9].
Метилирование генов FAM19A4 и hsa-miR124-2. Тест, основанный на измерении уровней метилирования специфических генов, вовлеченных в канцерогенез, показал свою перспективность в качестве метода выявления предраковых состояний у женщин с ВПЧ(+). На европейском рынке в настоящее время доступны 4 коммерческих теста на метилирование различных генов для диагностики РШМ: два из них проводятся на мазке изшейки матки: GynTect® (на основе генов: ASTN1, DLX1, ITGA4, RXFP3, SOX17 и
ZNF671) и OIAsure® (гены FAM19A4 и miR124-2), а два других - на соскобе с нее: набор для обнаружения ДНК PAX1 (ген PAX1) и набор для обнаружения ДНК ZNF582 (ген ZNF582) [54]. Эффективность анализа, выявляющего гиперметилирование FAM19A4 и hsa-miR124-2, продемонстрирована как многообещающая: сначала на культурах клеток, а затем и в клинических исследованиях [19].
В проведенных работах практически все случаи РШМ были правильно идентифицированы с помощью тестов на метилирование на основе этих генов. В перекрестном исследовании, проведенном на материале из 25 стран, расположенных на 5 континентах, в 510 из 519 случаев РШМ (98,3 %) имели положительный результат теста на метилирование. При этом стоит отметить, что набор образцов состоял как из соскобов шейки матки, так и из тканей шейки матки и включал плоскоклеточный рак, аденокарциному и другие более редкие гистологические варианты РШМ. Однако чувствительность обнаружения поражений CIN2+/CIN3+ была ниже и колебалась от 56,1 до 80,3 % для поражений CIN2+ и от 69,6 до 94,7 % - для поражений CIN3+ [59].
Отрицательный результат теста на метилирование у женщин с CIN2 или CIN3 может свидетельствовать о низком риске прогрессирования заболевания. L.M.A. De Strooper и соавт. использовали продолжительность персистенции ВПЧ-инфекции у женщин с предраковыми поражениями в качестве прогностического фактора прогрессирования поражения, включая риск развития РШМ. В исследовании все случаи CIN2+, развившийся после персистенции ВПЧ-инфекции более 5 лет, были идентифицированы с помощью теста на метилирование. При этом были выявлены только 42 % ранних поражений CIN2+ (с момента предшествующего инфицирования ВПЧ прошло менее 5 лет) [19]. Аналогичные результаты были опубликованы исследователями под руководством M. Bierkens: уровни метилирования генов CADM1 и MAL у женщин с CIN2/CIN3 были выше в случаях с предшествующей инфекцией ВПЧ в течение 5 лет и более по сравнению с женщинами с предшествующей инфекцией ВПЧ менее 5 лет [11].
Это объясняется более низкой эффективностью теста на метилирование при менее распространенных поражениях и согласуется с наблюдением, когда поражения CIN2/CIN3 чаще были отрицательными по метилированию у женщин моложе 30 лет [58]. Действительно, частота регресса у более молодых женщин выше и, вероятно, вызвана более коротким временем ассоциированной ВПЧ-инфекции [8].
В то же время, образцы с уровнем метилирования, близким к пороговому значению, кажутся менее воспроизводимыми. J. Bonde и соавт. отметили, что 80 образцов из 983 (8,1 %), отобранных как для внутрилабо-раторного, так и для межлабораторного согласованного анализа, имели противоречивые результаты,
причем 77 из них были близки к порогу положительности метилирования (96 % всех образцов с противоречивыми результатами). Кроме того, единственный случай РШМ имел пограничный уровень метилирования и не был обнаружен тестом в этом исследовании [12]. Это явление может быть расценено как ЛО результат и указывает на необходимость установления корректного порога чувствительности.
Перспективы скрининга рака шейки матки. Помимо вышеперечисленных тестов, которые уже вошли в национальные стандарты ряда стран и рекомендованы в рамках Глобальной стратегии ВОЗ по устранению РШМ в мире (2020) [2, 4], разработаны и активно внедряются тест-системы с расходниками для самозабора цервиковагинального содержимого.
Представляет интерес исследование возможности тестирования на ВПЧ в образцах мочи, полученных при первом утреннем мочеиспускании, как допустимый способ широкого охвата женщин, не прошедших ЦС. Чувствительность и специфичность данного метода сопоставимы с показателями теста на ВПЧ, выполняемого на образцах, взятых врачом [57]. Цифровой капельный полимеразный цепной тест на ВПЧ, основанный на фракционировании образца на капли, с последующим обнаружением иколичествен-ным определением ДНК ВПЧ в каждой из них, также может повысить чувствительность обнаружения ВПЧ при поражениях CIN и РШМ на ранних стадиях [46].
Несмотря на перспективность этих методик, требуются дальнейшие исследования для их безопасного внедрения в реальные программы скрининга РШМ.
Кроме того, чтобы сбалансировать чувствительность и специфичность процесса ЦС, следует учитывать как показатели теста, так и временной интервал между обследованиями. Более частое тестирование повышает чувствительность и снижает частоту Л О результатов за счет снижения специфичности. Риски возникновения как РШМ, так и предрака после отрицательного результата скринингового теста изучены в работах с большим размером выборки и долгосрочным наблюдением для оценки отрицательной прогностической ценности теста и установления приемлемых отрезков времени между исследованиями [50]. Ученые пришли к выводу, что только организованные программы ЦС с интервалами, установленными в соответствии с риском ЛО результатов, позволяют ограничить неблагоприятные результаты. Особое внимание следует уделять использованию сертифицированных и валидированных скрининговых тестов для обеспечения максимально возможного качества результатов. Необходимо внедрить процедуры обеспечения качества и его контроля, направленные на мониторинг всех этапов скринингового процесса.
Скрининг РШМ на основе ВПЧ менее субъективен, чем цитологическое исследование, он может быть автоматизирован и проводиться на больших объемах самостоятельно собранного материала. Но, несмотря на
указанные преимущества, при данном виде ЦС также могут возникать ЛО результаты. Как утверждают сторонники комбинированного тестирования, добавление цитологического исследования к первичному тестированию на ВПЧ повышает чувствительность ЦС и дает возможность выявить аденокарциномы шейки матки ВПЧ(-). Исследование более 1,2 миллиона женщин, прошедших комбинированное тестирование, показало, что 3,5 % предраковых заболеваний и 5,9 % онкологических заболеваний изначально были ВПЧ(-) и цитологически положительными [48].
При этом, принимая во внимание высокие затраты на проведение цитологического исследования и содержание цитологической инфраструктуры, использование только первичного тестирования на ВПЧ кажется экономически более рациональным, чем совместное тестирование [29].
В 2020 г. DS получил одобрение Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств (Food and Drug Administration, FDA) с показанием для женщин с положительным результатом теста на ВПЧ и генотипами, отличными от 16 и 18, для определения необходимости направления на кольпоскопию, а также для женщин с ВПЧ(+) и генотипами ВПЧ 16 и 18 [56].
Предпринимаются попытки автоматизировать и объективизировать интерпретацию результатов DS. N. Wentzensen и соавт. продемонстрировали, что DS с использованием искусственного интеллекта и протоколов глубокого нейронного обучения позволило снизить уровень ложных результатов, сохранив при этом чувствительность и повысив специфичность по сравнению как с цитологическим исследованием, оцениваемым вручную, так и с DS [60]. Несмотря на перспективность, данные методы требуют дальнейших исследований и валидации.
Анализ метилирования генов FAM19A4 и miR124-2 также показал его перспективность в качестве метода скрининга РШМ, демонстрируя высокую чувствительность и возможность использования самозабранных вагиноцервикальных мазков.
Однако частота ЛО результатов при оценке метилирования выше при CIN2 и CIN3, которые являются основными целями скрининга РШМ. Согласно вышеупомянутым исследованиям, необходимы дальнейшие исследования, чтобы оценить потенциал прогрессирования, регресса и персистенции случаев с отрицательным метилированием ВПЧ(+).
Заключение. Все документы МЗ РФ по профилактике РШМ содержат одну и ту же мысль: «Любой случай инвазивного рака есть результат упущенных возможностей диагностики и лечения CIN». Одним из лучших достижений в области профилактики РШМ является ЦС. На сегодняшний день существующие скрининговые программы на основе цитологического метода продолжают активно использоваться в силу своей доступности, простоты и дешевизны, но
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2024 - Vol. 31, № 3 - P. 37-46
уступают первичному ВПЧ-тестированию по чувствительности и пропускают до 15-50 % ЛО результатов. Дополнительные тесты DS и метилирования генов FAM19A4 и miR124-2, несмотря на неизбежные экономические издержки и еще продолжающиеся процессы стандартизации, позволяют сократить количество пропущенной патологии и выглядят многообещающими и перспективными.
Литература / References
1. Короленкова Л.И. Цервикальные интраэпителиальные неоплазии и ранние формы рака шейки матки: клинико-морфологи-ческая концепция цервикального канцерогенеза. М., 2017. 300 с. / Korolenkova LI. Cervikal'nye intraepitelial'nye neoplazii i rannie formy raka shejki matki: kliniko-morfologicheskaya koncepciya cervikal'nogo kancerogeneza [Cervical intraepithelial neoplasia and early forms of cervical cancer: clinical and morphological concept of cervical carcinogenesis]. Moscow; 2017. Russian.
2. Рак шейки матки. Информационный бюллетень. ВОЗ 17 ноября 2023 г. [Электронный ресурс]. / Rak shejki matki. Informacionnyj byulleten'. VOZ 17 noyabrya 2023 g. [Cervical cancer. News bulletin. WHO November 17, 2023]. URL: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/cervical-cancer (дата обращения: 03.06.2024). Russian.
3. Руководство по жидкостной цитологии / Р.С. Хода, К. Ван-денбуш, С.А. Хода; под ред. М.А. Борисова, Э.В. Борисовой, О.Л. Василевой и др.; пер. с англ. Под общей ред. Н.Ю. Полонской. М.: Практическая медицина, 2020. 360 с. (Серия: Библиотека цитолога) / Rukovodstvo po zhidkostnoj citologii [Manual of liquid cytology] / R.S. Hoda, K. Vandenbush, S.A. Hoda; edited by M.A. Borisov, E.V. Borisova, O.L. Vasilyeva, etc.; translated from English. Under the general editorship of N.Y. Polonskaya. Moscow: Practical medicine; 2020. (Series: Cytologist's Library). Russian.
4. Хабаров С.В. Возможности оппортунистического цервикального скрининга в клинике вспомогательных репродуктивных технологий // Опухоли женской репродуктивной системы. 2022. Т. 18, № 2. С. 102-108. DOI: 10.17650/1994-4098-2022-18-2-102-108 / Khabarov SV. Vozmozhnosti opportunisticheskogo cervikal'nogo skrin-inga v klinike vspomogatel'nyh reproduktivnyh tekhnologij [The possibilities of opportunistic cervical screening in the assisted reproductive tech-nologyclinic]. Opukholi zhenskoy reproduktivnoy systemy = Tumors of female reproductive system 2022;18(2):102-8.
DOI: 10.17650/1994-4098-2022-18-2-102-108. Russian.
5. Хабаров С.В. Результаты генотипирования папилломави-русной инфекции у женщин с плоскоклеточный интраэпителиаль-ным поражением шейки матки высокой степени. IV Национальный конгресс с международным участием ЛАБРиН 2022. Лабораторные Технологии в Репродуктивной Медицине и Неонатологии: «Цифровая трансформация: современный тренд в лабораторной диагностике». Сборник тезисов. Москва, 28 сентября - 30 сентября 2022. С. 84 / Khabarov SV. Rezul'taty genotipirovaniya papillomavirusnoj infekcii u zhenshchin s ploskokletochnyj intraehpitelial'nym porazheniem shejki matki vysokoj stepeni. IV Nacional'nyj kongress s mezhdunarodnym uchastiem LABRIN 2022. Laboratornye Tekhnologii v Reproduktivnoj Medicine i Neonatologii: «Tsifrovaya transformaciya: sovremennyj trend v laboratornoj diagnostikE». Sbornik tezisov. [Results of genotyping of papillomavirus infection in women with high-grade squamous intraepithelial cervical lesion. IV National Congress with international participation LABRiN 2022. Laboratory Technologies in Reproductive Medicine and Neonatology: «Digital transformation: a modern trend in laboratory diagnostics». Collection of abstracts]. Moscow: September 28 - September 30; 2022. Russian.
6. Amaro-Filho S.M., Gradissimo A., Usyk M. HPV73 a nonvaccine type causes cervical cancer // Int J Cancer. 2020. Vol. 146, N 3. P. 731-738. DOI: 10.1002/ijc.32315 / Amaro-Filho SM, Gradissimo A, Usyk M. HPV73 a nonvaccine type causes cervical cancer. Int J Cancer. 2020;146(3):731-8. DOI: 10.1002/ijc.32315
7. Arbyn M., Smith S.B., Temin S. Detecting cervical precancer and reaching underscreened women by using HPV testing on self samples: updated meta-analyses // BMJ. 2018. Vol. 363. P. k4823. DOI: 10.1136/bmj.k4823 / Arbyn M, Smith SB, Temin S. Detecting cervical precancer and reaching underscreened women by using HPV testing on
self samples: updated meta-analyses. BMJ. 2018;363:k4823. DOI: 10.1136/bmj.k4823.
8. Bekos C., Schwameis R., Heinze G. et al. Influence of age on histologic outcome of cervical intraepithelial neoplasia during observational management: results from large cohort, systematic review, meta-analysis // Sci Rep. 2018. Vol. 8, N 1. P. 6383. DOI: 10.1038/s41598-018-24882-2 / Bekos C, Schwameis R, Heinze G. Influence of age on histologic outcome of cervical intraepithelial neoplasia during observational management: results from large cohort, systematic review, meta-analysis. Sci Rep. 2018;8(1):6383. DOI: 10.1038/s41598-018-24882-2.
9. Benevolo M., Mancuso P.M., Allia E. Interlaboratory concordance of p16/Ki-67 dual-staining interpretation in HPV-positive women in a screening population // Cancer Cytopathol. 2020. Vol. 128, N 5. P. 323332. DOI: 10.1002/cncy.22248 / Benevolo M, Mancuso PM, Allia E. Interlaboratory concordance of p16/Ki-67 dual-staining interpretation in HPV-positive women in a screening population. Cancer Cytopathol. 2020;128(5):323-32. DOI: 10.1002/cncy.22248.
10. Bergeron C., Ikenberg H., Sideri M. Prospective evaluation of p16/Ki-67 dual-stained cytology for managing women with abnormal Papanicolaou cytology: PALMS study results // Cancer Cytopathol. 2015. Vol. 123, N 6. P. 373-381. DOI: 10.1002/cncy.21542 / Bergeron C, Ikenberg H, Sideri M. Prospective evaluation of p16/Ki-67 dual-stained cytology for managing women with abnormal Papanicolaou cytology: PALMS study results. Cancer Cytopathol. 2015;123(6):373-81. DOI: 10.1002/cncy.21542.
11. Bierkens M., Hesselink A.T., Meijer C.J. CADM1 and MAL promoter methylation levels in hrHPV-positive cervical scrapes increase proportional to degree and duration of underlying cervical disease // Int J Cancer. 2013. Vol. 133, N 6. P. 1293-1299 / Bierkens M, Hesselink AT, Meijer CJ. CADM1 and MAL promoter methylation levels in hrHPV-posi-tive cervical scrapes increase proportional to degree and duration of underlying cervical disease. Int J Cancer. 2013;133(6):1293-9.
12. Bonde J., Floore A., Ejegod D. Methylation markers FAM19A4 and miR124-2 as triage strategy for primary human papillomavirus screen positive women: A large European multicenter study // Int J Cancer. 2021. Vol. 148, N 2. P. 396-405. DOI: 10.1002/ijc.33320 / Bonde J, Floore A, Ejegod D. Methylation markers FAM19A4 and miR124-2 as triage strategy for primary human papillomavirus screen positive women: A large European multicenter study. Int J Cancer. 2021;148(2):396-405. DOI: 10.1002/ijc.33320.
13. Bonde J., Schroll J.B., Kristensen B.K. Phased implementation of HPV-based cervical cancer screening in Denmark // Ugeskr Laeger. 2022. Vol. 184, N 9. P. V04210327 / Bonde J, Schroll JB, Kristensen BK. Phased implementation of HPV-based cervical cancer screening in Denmark. Ugeskr Laeger. 2022;184(9):V04210327. Danish.
14. Bouvard V., Baan R., Straif K. A review of human carcinogens Part B: biological agents // Lancet Oncol. 2009. Vol. 10, N 4. P. 321-322. DOI: 10.1016/s1470-2045(09)70096-8 / Bouvard V, Baan R, Straif K. A review of human carcinogens Part B: biological agents. Lancet Oncol. 2009;10(4):321-2. DOI: 10.1016/s1470-2045(09)70096-8.
15. Bray F., Laversanne M., Sung H. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries // CA Cancer J Clin. 2024. Vol. 74, N 3. P. 229-263. DOI: 10.3322/caac.21834 / Bray F, Laversanne M, Sung H. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024;74(3):229-63. DOI: 10.3322/caac.21834.
16. Bulk S., Rozendaal L., Zielinski G.D. High-risk human papillomavirus is present in cytologically false-negative smears: an analysis of "normal" smears preceding CIN2/3 // J Clin Pathol. 2008. Vol. 61, N 3. P. 385-389. DOI: 10.1136/jcp.2006.045948 / Bulk S, Rozendaal L, Zielinski GD. High-risk human papillomavirus is present in cytologically false-negative smears: an analysis of "normal" smears preceding CIN2/3. J Clin Pathol. 2008;61(3):385-9. DOI: 10.1136/jcp.2006.045948.
17. Cervical Cancer Screening: Invasive Cervical Cancer Audit 2013 to 2016. Available online: https://www.gov.uk/government/publica-tions/cervical-screening-invasive-cervical-cancer-audit- 2013-to-2016/audit-report /Cervical Cancer Screening: Invasive Cervical Cancer Audit 2013 to 2016. Available online: https://www.gov.uk/govern-ment/publications/cervical-screening-invasive-cervical-cancer-audit-2013-to-2016/audit-report.
18. Coutlee F., Ratnam S., Ramanakumar A.V. Distribution of human papillomavirus genotypes in cervical intraepithelial neoplasia and invasive cervical cancer in Canada // J Med Virol. 2011. Vol. 83, N 6.
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2024 - Vol. 31, № 3 - P. 37-46
P. 1034-1041. DOI: 10.1002/jmv.22081 / Coutlee F, Ratnam S, Rama-nakumar AV. Distribution of human papillomavirus genotypes in cervical intraepithelial neoplasia and invasive cervical cancer in Canada. J Med Virol. 2011;83(6):1034-41. DOI: 10.1002/jmv.22081.
19. De Strooper L.M.A., Van Zummeren M., Steenbergen R.D.M. CADM1, MAL and miR124-2 methylation analysis in cervical scrapes to detect cervical and endometrial cancer // J Clin Pathol. 2014. Vol. 67, N 12. P. 1067-1071. DOI: 10.1136/jclinpath-2014-202616 / De Strooper LMA, Van Zummeren M, Steenbergen RDM. CADM1, MAL and miR124-2 methylation analysis in cervical scrapes to detect cervical and endometrial cancer. J Clin Pathol. 2014;67(12):1067-71. DOI: 10.1136/jclinpath-2014-202616.
20. DeMay R.M. Cytopathology of false negatives preceding cervical carcinoma // Am J Obstet Gynecol. 1996. Vol. 175, N 4. P. 1110-1113. DOI: 10.1016/s0002-9378(96)70013-3 / DeMay RM. Cytopathology of false negatives preceding cervical carcinoma. Am J Obstet Gynecol. 1996;175(4):1110-3. DOI: 10.1016/s0002-9378(96)70013-3.
21. Ebisch R.M., Van Der Horst J., Hermsen M. Evaluation of p16/Ki-67 dual-stained cytology as triage test for high-risk human papil-lomavirus-positive women // Mod Pathol. 2017. Vol. 30, N 7. P. 10211031. DOI: 10.1038/modpathol.2017.16 / Ebisch RM, Van Der Horst J, Hermsen M. Evaluation of p16/Ki-67 dual-stained cytology as triage test for high-risk human papillomavirus-positive women. Mod Pathol. 2017;30(7):1021-31. DOI: 10.1038/modpathol.2017.16.
22. Ejersbo D., Dahl M.B., H0lund B. False negative Pap smears in a Danish material // Ugeskr Laeger. 2003. Vol. 165. P. 2391-2394 / Ejersbo D, Dahl MB, H0lund B. Falsk negative cervixcytologiske praver i et dansk materiale [False negative Pap smears in a Danish material]. Ugeskr Laeger. 2003;165:2391-4.
23. Ferreira D.A., Tayyar Y., Idris A. A "hit-and-run" affair - A possible link for cancer progression in virally driven cancers // Biochim Bio-phys Acta Rev Cancer. 2021. Vol. 1875, N 1. P. 188476. DOI: 10.1016/j.bbcan.2020.188476 / Ferreira DA, Tayyar Y, Idris A. A "hit-and-run" affair - A possible link for cancer progression in virally driven cancers. Biochim Biophys Acta Rev Cancer. 2021;1875(1):188476. DOI: 10.1016/j.bbcan.2020.188476.
24. Grimes D.R., Corry E.M.A., Malagon T. Challenges of False Positive and Negative Results in Cervical Cancer Screening, 11 May 2020, PREPRINT (Version 1) available at Research Square. DOI: 10.21203/rs.3.rs-24189/v1 / Grimes D.R., Corry E.M.A., Malagon T. Challenges of False Positive and Negative Results in Cervical Cancer Screening, 11 May 2020, PREPRINT (Version 1) available at Research Square. DOI: 10.21203/rs.3.rs-24189/v1.
25. Halec G., Alemany L., Lloveras B. Pathogenic role of the eight probably/possibly carcinogenic HPV types 26, 53, 66, 67, 68, 70, 73 and 82 in cervical cancer // J Pathol. 2014. Vol. 234, N 4. P. 441-451. DOI: 10.1002/path.4405 / Halec G, Alemany L, Lloveras B. Pathogenic role of the eight probably/possibly carcinogenic HPV types 26, 53, 66, 67, 68, 70, 73 and 82 in cervical cancer. J Pathol. 2014;234(4):441-51. DOI: 10.1002/path.4405.
26. Höhn A.K., Brambs C.E., Hiller G.G.R. 2020 WHO Classification of Female Genital Tumors // Geburtshilfe Frauenheilkd. 2021. Vol. 81, N 10. P. 1145-1153. DOI: 10.1055/a-1545-4279 / Höhn AK, Brambs CE, Hiller GGR. 2020 WHO Classification of Female Genital Tumors. Geburtshilfe Frauenheilkd. 2021;81(10):1145-53. DOI: 10.1055/a-1545-4279.
27. Howell L.P., Nayar R., Savaloja L. The role of proficiency testing in ensuring quality: findings from the College of American Pathologists Gynecologic Cytopathology Quality Consensus Conference working group 3 // Arch Pathol Lab Med. 2013. Vol. 137, N 2. P. 183-189. DOI: 10.5858/arpa.2012-0094-OA / Howell LP, Nayar R, Savaloja L. The role of proficiency testing in ensuring quality: findings from the College of American Pathologists Gynecologic Cytopathology Quality Consensus Conference working group 3. Arch Pathol Lab Med. 2013;137(2):183-9. DOI: 10.5858/arpa.2012-0094-OA.
28. IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans // IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans Volume 90: Human Papillomaviruses. Volume 90. International Agency for Research on Cancer; Lyon, France, 2007. 670 p. / IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans . IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans Volume 90: Human Papillomaviruses. Volume 90. International Agency for Research on Cancer; Lyon, France; 2007.
29. Jin X.W., Lipold L., Foucher J. Cost-Effectiveness of Primary
HPV Testing, Cytology and Co-testing as Cervical Cancer Screening for Women Above Age 30 Years // J Gen Intern Med. 2016. Vol. 31, N 11. P. 1338-1344. DOI: 10.1007/s11606-016-3772-5 / Jin XW, Lipoid L, Foucher J. Cost-Effectiveness of Primary HPV Testing, Cytology and Co-testing as Cervical Cancer Screening for Women Above Age 30 Years. J Gen Intern Med. 2016;31(11):1338-44. DOI: 10.1007/s11606-016-3772-5.
30. Kenter G.G., Schoonderwald E.M., Koelma I.A. The cytological screening history of 469 patients with squamous cell carcinoma of the cervix uteri; does interval carcinoma exist? // Acta Obstet Gynecol Scand. 1996. Vol. 75, N 4. P. 400-403. DOI: 10.3109/00016349609033339.
31. Kirschner B., Poll S., Rygaard C. Screening history in women with cervical cancer in a Danish population-based screening program // Gynecol Oncol. 2011. Vol. 120, N 1. P. 68-72. DOI: 10.1016/j.ygyno.2010.09.021 / Kirschner B, Poll S, Rygaard C. Screening history in women with cervical cancer in a Danish population-based screening program. Gynecol Oncol. 2011;120(1):68-72. DOI: 10.1016/j.ygyno.2010.09.021.
32. Koliopoulos G., Nyaga V.N., Santesso N. Cytology versus HPV testing for cervical cancer screening in the general population // Cochrane Database Syst Rev. 2017. Vol. 8, N 8. P. CD008587. DOI: 10.1002/14651858.CD008587.pub2 / Koliopoulos G, Nyaga VN, Santesso N. Cytology versus HPV testing for cervical cancer screening in the general population. Cochrane Database Syst Rev. 2017;8(8):CD008587. DOI: 10.1002/14651858.CD008587.pub2.
33. Komerska K., Macios A., Glinska P. Why are Polish women diagnosed with invasive cervical cancer after negative cytology in the organized screening programme - a pilot reevaluation of negative Pap smears preceding diagnoses of interval cancers // Pol J Pathol. 2021. Vol. 72, N 3. P. 261-266. DOI: 10.5114/pjp.2021.112832 / Komerska K, Macios A, Glinska P. Why are Polish women diagnosed with invasive cervical cancer after negative cytology in the organized screening programme - a pilot reevaluation of negative Pap smears preceding diagnoses of interval cancers. Pol J Pathol. 2021;72(3):261-6. DOI: 10.5114/pjp.2021.112832.
34. Kurtycz D.F.I., Staats P.N., Chute D.J. Bethesda Interobserver Reproducibility Study-2 (BIRST-2): Bethesda System 2014 // J Am Soc Cy-topathol. 2017. Vol. 6, N 4. P. 131-144. DOI: 10.1016/j.jasc.2017.03.003 / Kurtycz DFI, Staats PN, Chute DJ. Bethesda Interobserver Reproducibility Study-2 (BIRST-2): Bethesda System 2014. J Am Soc Cytopathol. 2017;6(4):131-44. DOI: 10.1016/j.jasc.2017.03.003.
35. Meijer C.J., Berkhof J., Castle P.E. Guidelines for human pap-illomavirus DNA test requirements for primary cervical cancer screening in women 30 years and older // Int J Cancer. 2009. Vol. 124, N 3. P. 516520. DOI: 10.1002/ijc.24010 / Meijer CJ, Berkhof J, Castle PE. Guidelines for human papillomavirus DNA test requirements for primary cervical cancer screening in women 30 years and older. Int J Cancer. 2009;124(3):516-20. DOI: 10.1002/ijc.24010.
36. Muñoz N., Bosch F.X., De Sanjosé S. Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer // N Engl J Med. 2003. Vol. 348, N 6. P. 518-527. DOI: 10.1056/NEJMoa021641 / Muñoz N, Bosch FX, De Sanjosé S. Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer. N Engl J Med. 2003;348(6):518-27. DOI: 10.1056/NEJMoa021641.
37. Nanda K., McCrory D.C., Myers E.R. Accuracy of the Papanicolaou test in screening for and follow-up of cervical cytologic abnormalities: a systematic review // Ann Intern Med. 2000. Vol. 132, N 10. P. 810819. DOI: 10.7326/0003-4819-132-10-200005160-00009 / Nanda K, McCrory DC, Myers ER. Accuracy of the Papanicolaou test in screening for and follow-up of cervical cytologic abnormalities: a systematic review. Ann Intern Med. 2000;132(10):810-9. DOI: 10.7326/0003-4819-132-10200005160-00009.
38. Nayar R., Wilbur D.C. The Pap Test and Bethesda 2014. "The reports of my demise have been greatly exaggerated." (after a quotation from Mark Twain) // Acta Cytol. 2015. Vol. 59, N 2. P. 121-132. DOI: 10.1159/000381842 / Nayar R., Wilbur D.C. The Pap Test and Bethesda 2014. "The reports of my demise have been greatly exaggerated." (after a quotation from Mark Twain). Acta Cytol. 2015;59(2):121-32. DOI: 10.1159/000381842.
39. O'Sullivan J.P., A'Hern R.P., Chapman P. A case-control study of true-positive versus false-negative cervical smears in women with cervical intraepithelial neoplasia (CIN) III // Cytopathology. 1998. Vol. 9, N 3. P. 155-161. DOI: 10.1046/j.1365-2303.1998.00155.x / O'Sullivan JP, A'Hern RP, Chapman P. A case-control study of true-positive versus false-negative cervical smears in women with cervical intraepithelial neoplasia (CIN) III. Cytopathology. 1998;9(3):155-61. DOI: 10.1046/j.1365-
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2024 - Vol. 31, № 3 - P. 37-46
2303.1998.00155.x.
40. Peeters E., Wentzensen N., Bergeron C. Meta-analysis of the accuracy of p16 or p16/Ki-67 immunocytochemistry versus HPV testing for the detection of CIN2+/CIN3+ in triage of women with minor abnormal cytology // Cancer Cytopathol. 2019. Vol. 127, N 3. P. 169-180. DOI: 10.1002/cncy.22103 / Peeters E, Wentzensen N, Bergeron C. Metaanalysis of the accuracy of p16 or p16/Ki-67 immunocytochemistry versus HPV testing for the detection of CIN2+/CIN3+ in triage of women with minor abnormal cytology. Cancer Cytopathol. 2019;127(3):169-80. DOI: 10.1002/cncy.22103.
41. Petry K.U., Cox J.T., Johnson K. Evaluating HPV-negative CIN2+ in the ATHENA trial // Int J Cancer. 2016. Vol. 138, N 12. P. 29322939. DOI: 10.1002/ijc.30032.
42. Pinsky P.F. Principles of Cancer Screening // Surg Clin North Am. 2015. Vol. 95, N 5. P. 953-966. DOI: 10.1016/j.suc.2015.05.009 / Pin-sky PF. Principles of Cancer Screening. Surg Clin North Am. 2015;95(5):953-66. DOI: 10.1016/j.suc.2015.05.009.
43. Poljak M., Valencak A.O., Domjanic G.G. Commercially available molecular tests for human papillomaviruses: a global overview // Clin Microbiol Infect. 2020. Vol. 26, N 9. P. 1144-1150. DOI: 10.1016/j.cmi.2020.03.033 / Poljak M, Valencak AO, Domjanic GG. Commercially available molecular tests for human papillomaviruses: a global overview. Clin Microbiol Infect. 2020;26(9):1144-50. DOI: 10.1016/j.cmi.2020.03.033.
44. Ouiroga-Garza G., Zhou H., Mody D.R. Unexpected high prevalence of HPV 90 infection in an underserved population: is it really a low-risk genotype? // Arch Pathol Lab Med. 2013. Vol. 137. N 11. P. 15691573. DOI: 10.5858/arpa.2012-0640-OA / Ouiroga-Garza G, Zhou H, Mody DR. Unexpected high prevalence of HPV 90 infection in an under-served population: is it really a low-risk genotype? Arch Pathol Lab Med. 2013;137(11):1569-73. DOI: 10.5858/arpa.2012-0640-OA.
45. Rodriguez-Carunchio L., Soveral I., Steenbergen R. HPV-negative carcinoma of the uterine cervix: a distinct type of cervical cancer with poor prognosis // BJOG. 2015. Vol. 122, N 1. P. 119-127. DOI: 10.1111/1471-0528.13071 / Rodriguez-Carunchio L, Soveral I, Steenbergen R. HPV-negative carcinoma of the uterine cervix: a distinct type of cervical cancer with poor prognosis. BJOG. 2015;122(1):119-27. DOI: 10.1111/1471-0528.13071.
46. Rotondo J.C., Oton-Gonzalez L., Mazziotta C. Simultaneous Detection and Viral DNA Load Ouantification of Different Human Papil-lomavirus Types in Clinical Specimens by the High Analytical Droplet Digital PCR Method // Front Microbiol. 2020. Vol. 11. P. 591452. DOI: 10.3389/fmicb.2020.591452 / Rotondo JC, Oton-Gonzalez L, Maz-ziotta C. Simultaneous Detection and Viral DNA Load Ouantification of Different Human Papillomavirus Types in Clinical Specimens by the High Analytical Droplet Digital PCR Method. Front Microbiol. 2020;11:591452. DOI: 10.3389/fmicb.2020.591452.
47. Sakamoto J., Kamiura S., Okayama K. Single type infection of human papillomavirus as a cause for high-grade cervical intraepithelial neoplasia and invasive cancer in Japan // Papillomavirus Res. 2018. Vol. 6. P. 46-51. DOI: 10.1016/j.pvr.2018.10.001 / Sakamoto J, Kamiura S, Oka-yama K. Single type infection of human papillomavirus as a cause for high-grade cervical intraepithelial neoplasia and invasive cancer in Japan. Papillomavirus Res. 2018;6:46-51. DOI: 10.1016/j.pvr.2018.10.001.
48. Schiffman M., Kinney W.K., Cheung L.C. Relative Performance of HPV and Cytology Components of Cotesting in Cervical Screening // J Natl Cancer Inst. 2018. Vol. 110, N 5. P. 501-508. DOI: 10.1093/jnci/djx225 / Schiffman M, Kinney WK, Cheung LC. Relative Performance of HPV and Cytology Components of Cotesting in Cervical Screening. J Natl Cancer Inst. 2018;110(5):501-8. DOI: 10.1093/jnci/djx225.
49. Sherman M.E., Kelly D. High-grade squamous intraepithelial lesions and invasive carcinoma following the report of three negative Pa-panicolaou smears: screening failures or rapid progression? // Mod Pathol. 1992. Vol. 5, N 3. P. 337-342 / Sherman ME, Kelly D. High-grade squamous intraepithelial lesions and invasive carcinoma following the report of three negative Papanicolaou smears: screening failures or rapid progression? Mod Pathol. 1992;5(3):337-42.
50. Sherman M.E., Lorincz A.T., Scott D.R. Baseline cytology, human papillomavirus testing, and risk for cervical neoplasia: a 10-year cohort analysis // J Natl Cancer Inst. 2003. Vol. 95, N 1. P. 46-52. DOI: 10.1093/jnci/95.1.46 / Sherman M.E., Lorincz AT, Scott DR. Baseline cytology, human papillomavirus testing, and risk for cervical neoplasia: a 10-year cohort analysis. J Natl Cancer Inst. 2003;95(1):46-52.
DOI: 10.1093/jnci/95.1.46.
51. Siegler E., Reichman Y., Kugelman N. Low-Risk Human Papillomavirus Types in Cervical Intraepithelial Neoplasia 2-3 and in Invasive Cervical Cancer Patients // J Low Genit Tract Dis. 2019. Vol. 23, N 4. P. 248-252. DOI: 10.1097/LGT.0000000000000486 / Siegler E, Reich-man Y, Kugelman N. Low-Risk Human Papillomavirus Types in Cervical Intraepithelial Neoplasia 2-3 and in Invasive Cervical Cancer Patients. J Low Genit Tract Dis. 2019;23(4):248-52. DOI: 10.1097/LGT. 0000000000000486.
52. Stoler M.H., Castle P.E., Solomon D. The expanded use of HPV testing in gynecologic practice per ASCCP-guided management requires the use of well-validated assays // Am J Clin Pathol. 2007. Vol. 127, N 3. P. 335-337. DOI: 10.1309/RNF3C01JKADQCLKP / Stoler MH, Castle PE, Solomon D. The expanded use of HPV testing in gynecologic practice per ASCCP-guided management requires the use of well-validated assays. Am J Clin Pathol. 2007;127(3):335-7. DOI: 10.1309/RNF3C01JKADQCLKP.
53. Stoler M.H., Schiffman M. Atypical Squamous Cells of Undetermined Significance-Low-grade Squamous Intraepithelial Lesion Triage Study (ALTS) Group. Interobserver reproducibility of cervical cytologic and histologic interpretations: realistic estimates from the ASCUS-LSIL Triage Study // JAMA. 2001. Vol. 285, N 11. P. 1500-1505. DOI: 10.1001/jama.285.11.1500 / Stoler MH, Schiffman M. Atypical Squa-mous Cells of Undetermined Significance-Low-grade Squamous Intraep-ithelial Lesion Triage Study (ALTS) Group. Interobserver reproducibility of cervical cytologic and histologic interpretations: realistic estimates from the ASCUS-LSIL Triage Study. JAMA. 2001;285(11):1500-5. DOI: 10.1001/jama.285.11.1500.
54. Taryma-Lesniak O., Sokolowska K.E., Wojdacz T.K. Current status of development of methylation biomarkers for in vitro diagnostic IVD applications // Clin Epigenetics. 2020. Vol. 12, N 1. P. 100. DOI: 10.1186/s13148-020-00886-6 / Taryma-Lesniak O, Sokolowska KE, Wojdacz TK. Current status of development of methylation biomarkers for in vitro diagnostic IVD applications. Clin Epigenetics. 2020;12(1):100. DOI: 10.1186/s13148-020-00886-6.
55. Tjalma W.A., Fiander A., Reich O. Differences in human pap-illomavirus type distribution in high-grade cervical intraepithelial neo-plasia and invasive cervical cancer in Europe // Int J Cancer. 2013. Vol. 132, N 4. P. 854-867. DOI: 10.1002/ijc.27713 / Tjalma WA, Fiander A, Reich O. Differences in human papillomavirus type distribution in highgrade cervical intraepithelial neoplasia and invasive cervical cancer in Europe. Int J Cancer. 2013;132(4):854-67. DOI: 10.1002/ijc.27713.
56. U.S. Food and Drug Administration PMA Monthly Approvals from 3/1/2020 to 3/31/2020; Available online: https://www.fda.gov/me-dia/136682/download / U.S. Food and Drug Administration PMA Monthly Approvals from 3/1/2020 to 3/31/2020; Available online: https://www.fda.gov/media/136682/download.
57. Van Keer S., Peeters E., Broeck D.V. Clinical and analytical evaluation of the RealTime High Risk HPV assay in Colli-Pee collected first-void urine using the VALHUDES protocol // Gynecol Oncol. 2021. Vol. 162, N 3. P. 575-583. DOI: 10.1016/j.ygyno.2021.06.010.
58. Vink F.J., Dick S., Heideman D.A.M., De Strooper L.M.A. Classification of high-grade cervical intraepithelial neoplasia by p16ink4a, Ki-67, HPV E4 and FAM19A4/miR124-2 methylation status demonstrates considerable heterogeneity with potential consequences for management // Int J Cancer. 2021. Vol. 149, N 3. P. 707-716. DOI: 10.1002/ijc.33566 / Vink FJ, Dick S, Heideman DAM, De Strooper LMA. Classification of highgrade cervical intraepithelial neoplasia by p16ink4a, Ki-67, HPV E4 and FAM19A4/miR124-2 methylation status demonstrates considerable heterogeneity with potential consequences for management. Int J Cancer. 2021;149(3):707-16. DOI: 10.1002/ijc.33566.
59. Vink F.J., Meijer C.J.L.M., Clifford G.M. FAM19A4/miR124-2 methylation in invasive cervical cancer: A retrospective cross-sectional worldwide study // Int J Cancer. 2020. Vol. 147, N 4. P. 1215-1221. DOI: 10.1002/ijc.32614/ Vink FJ, Meijer CJLM, Clifford GM. FAM19A4/miR124-2 methylation in invasive cervical cancer: A retrospective cross-sectional worldwide study. Int J Cancer. 2020;147(4):1215-21. DOI: 10.1002/ijc.32614.
60. Wentzensen N., Lahrmann B., Clarke M. Accuracy and Efficiency of Deep-Learning-Based Automation of Dual Stain Cytology in Cervical Cancer Screening // J Natl Cancer Inst. 2021. Vol. 113, N 1. P. 7279. DOI: 10.1093/jnci/djaa066 / Wentzensen N, Lahrmann B, Clarke M. Accuracy and Efficiency of Deep-Learning-Based Automation of Dual Stain Cytology in Cervical Cancer Screening. J Natl Cancer Inst. 2021;113(1):72-9. DOI: 10.1093/jnci/djaa066.
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2024 - Vol. 31, № 3 - P. 37-46
61. Wright T.C. Jr, Staler M.H., Ranger-Moore J. Clinical validation of p16/Ki-67 dual-stained cytology triage of HPV-positive women: Results from the IMPACT trial // Int J Cancer. 2022. Vol. 150, N 3. P. 461471. DOI: 10.1002/ijc.33812 / Wright TC Jr, Stoler MH, Ranger-Moore J. Clinical validation of p16/Ki-67 dual-stained cytology triage of HPV-positive women: Results from the IMPACT trial. Int J Cancer. 2022;150(3):461-71. DOI: 10.1002/ijc.33812.
62. Wright T.C. Jr, Stoler M.H., Ranger-Moore J. Clinical validation of p16/Ki-67 dual-stained cytology triage of HPV-positive women: Results from the IMPACT trial // Int J Cancer. 2022. Vol. 150, N 3. P. 461471. DOI: 10.1002/ijc.33812 / Wright TC Jr, Stoler MH, Ranger-Moore J. Clinical validation of p16/Ki-67 dual-stained cytology triage of HPV-positive women: Results from the IMPACT trial. Int J Cancer. 2022;150(3):461-71. DOI: 10.1002/ijc.33812.
63. Wright T.C. Jr., Stoler M.H., Ranger-Moore J. Clinical validation of p16/Ki-67 dual-stained cytology triage of HPV-positive women: Results from the IMPACT trial // Int J Cancer. 2022. Vol. 150, N 3. P. 461-
471. DOI: 10.1002/ijc.33812 / Wright TC Jr, Stoler MH, Ranger-Moore J. Clinical validation of p16/Ki-67 dual-stained cytology triage of HPV-positive women: Results from the IMPACT trial. Int J Cancer. 2022;150(3):461-71. DOI: 10.1002/ijc.33812.
64. Wright T.C., Stoler M.H., Behrens C.M. Interlaboratory variation in the performance of liquid-based cytology: insights from the ATHENA trial // Int J Cancer. 2014. Vol. 134, N 8. P. 1835-1843. DOI: 10.1002/ijc.28514 / Wright TC, Stoler MH, Behrens CM. Interlabora-tory variation in the performance of liquid-based cytology: insights from the ATHENA trial. Int J Cancer. 2014;134(8):1835-43. DOI: 10.1002/ijc.28514.
65. Yerushalmy J. Statistical problems in assessing methods of medical diagnosis, with special reference to X-ray techniques // Public Health Rep (1896). 1947. Vol. 62, N 40. P. 1432-1449 / Yerushalmy J. Statistical problems in assessing methods of medical diagnosis, with special reference to X-ray techniques. Public Health Rep (1896). 1947;62(40):1432-49.
Библиографическая ссылка:
Кулешова С.В., Хабаров С.В., Денисова О.В., Лёшкина Г.В. Ложноотрицательные результаты при цервикальном скрининге: проблемы, решения, перспективы (обзор литературы) // Вестник новых медицинских технологий. 2024. № 3. С. 37-46. БОТ: 10.24412/1609-2163-2024-3-37-46. ББМ УВШБМ.
Bibliographic reference:
Kuleshova SV, Khabarov SV, Denisova OV, Leshkina GV. Lozhnootritsatel'nye rezul'taty pri tservikal'nom skrininge: problemy, resheniya, perspektivy (obzor literatury) [The problem of false negative results of cervical cancer cytology screening: problems, solutions, prospects (literature review)]. Journal of New Medical Technologies. 2024;3:37-46. DOI: 10.24412/1609-2163-2024-3-37-46. EDN VBUXDM. Russian.
