CC BY
22
УДК 616.314-089
ЛОКАЛЬНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ
И ВЛИЯНИЕ НА КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ РЕКОМБИНАНТНОГО ИЛ-2 ПРИ «ЗАКРЫТОМ» СИНУС-ЛИФТИНГЕ И ОДНОМОМЕНТНОЙ ДЕНТАЛЬНОЙ ИМПЛАНТАЦИИ
Л.С. Латюшина, А.В. Пиотрович, И.И. Долгушин
ГБОУ ВПО «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации г. Челябинск, Россия
Аннотация. Для увеличения высоты кости в дистальных отделах верхней челюсти при проведении дентальной имплантации широко применяется методика «закрытого» синус-лифтинга. Манипуляция считается малоинвазивной остеотомией, но несмотря на это она сопряжена с высокой частотой осложнений, которые могут привести к утрате дентального имплантата. Цель работы — анализ оценки эффективности локального применения рекомбинантного ИЛ-2 ронколейки при проведении манипуляции «закрытый» синус-лифтинга с одномоментной дентальной имплантацией. Проведено клиническое рандомизированное исследование, в котором приняли участие 70 пациентов в возрасте от 35 до 49 лет, разделенных на две группы: сравнения, п = 35 (установлены имплантаты с манипуляцией «закрытый» синус-лифтинг по стандартной методике); группа «Ронколейкин», п = 35 (параллельно с хирургическим лечением осуществляли локальную иммунокоррекцию ронколейкином). В течении 10—12 суток после операции использовали и гель, содержащий рекомбинантный ИЛ-2 для местного воздействия на слизистую оболочку полости рта в области установленного имплантата. Эффективность локальной иммунокоррекции оценивали по клиническим и цитологическим критериям — изучали ряд признаков, позволяющих оценивать динамику послеоперационного течения процесса и интеграции имплантатов, а также проводили исследование носового секрета оценивая относительное содержание нейтрофилов, макрофагов, лимфоцитов и эозинофилов, которое отражает особенности патологического процесса в полости носа и придаточных пазух. Установлено, что местная цитокино-терапия способствует улучшению показателей динамики клинического послеоперационного периода и снижает риск воспалительных осложнений.
Ключевые слова: закрытый синус-лифтинг, дентальная имплантация, иммуномодулятор, ронколейкин.
Понятие иммуномодуляция в иммунологии — это своего рода коррекция процессов иммунитета. Существуют препараты, стимулирующие иммунитет, и иммунодепрессанты. Есть и собственно иммуномодуляторы, которые действуют разнопла-ново на иммунную систему в зависимости от ее исходного состояния. Они делятся на экзогенные — вещества микробного происхождения и эндогенные, которые подразделяются на иммунорегуля-
торные пептиды и цитокины. Всю совокупность биологически активных белков понимают под ци-токинами: интерлейкины, монокины, интерферо-ны. В настоящее время в клиническую практику широко внедряется цитокинотерапия в форме ре-комбинантных препаратов, которые вводятся различными способами — инфузией для системного воздействия, локально для местного усиления защитной функции [4; 9]. В отличие от эндокринных
—--—-
~ 32 ~
—--—
гормонов цитокины действуют местно паракрин-ным или даже аутокринным способом [11]. Местное применение иммунопрепаратов является одним из наиболее перспективных способов лечения, так как они влияют на процесс пролиферации, диф-ференцировки и функциональной активности местных иммунокомпетентных клеток в очаге воспаления [8]. На местном уровне цитокины обеспечивают локализацию и удаление патогена, что важно для восстановления целостности ткани.
Препарат рекомбинантного дрожжевого ин-терлейкина-2 (1Ь-2) человека ронколейкин получают методом современной белковой химии из клеток продуцента, который является рекомбинант-ным штаммам непатогенных пекарских дрожжей вида Saccharomyces cerevisiae, в генетический аппарат которых встроен ген человеческого 1Ь-2. Препарат способен восполнять дефицит 1Ь-2 и воспроизводить его эффекты, как одного из ключевых компонентов цитокиновой сети [6; 7]. Действие ронколейкина реализуется с помощью набора ре-гуляторных цитокинов, которые последовательно индуцируют выработку друг друга. В итоге, за счет действия препарата ускоряется дифференцировка и функциональная активность клеток системы фагоцитоза, повышение в них синтеза цитокинов. Запускается каскад заживления поврежденной поверхности, активируя популяцию фибробластов [7]. 1Ь-2 и его рекомбинантные препараты обладают способностью активировать процессы репарации и регенерации тканей [3; 12].
В современных условиях крайне перспективным направлением в дентальной имплантологии является поиск путей применения иммунокор-ректоров, в том числе и рекомбинантных цитоки-нов, для повышения эффективности лечения — снижения риска воспалительных осложнений и, в конечном итоге, оптимизации процесса интеграции имплантатов.
Цель работы: исследовать клинико-лабора-торную эффективность местного применения препарата рекомбинантного 1Ь-2 (ронколейкина) при проведении «закрытого» синус-лифтинга с одномоментной дентальной имплантацией.
Материалы и методы. На клинической базе кафедры хирургической стоматологии и челюстно-лицевой хирургии (стоматологическое отделение
ЗАО «Медицинский центр ЧТПЗ», г. Челябинск) и НИИ иммунологии ГБОУ ВПО «Южно-Уральского государственного медицинского университета» Минздрава России проводили обследование 70 пациентов в возрасте от 35 до 49 лет. Для реализации поставленной цели проводилось краткосрочное, проспективное, сравнительное, «простое слепое» рандомизированное исследование: методом случайного отбора было сформировано две группы: группа сравнения (ГС) (п = 35; мужчины — п = 10 (29%), женщины — п = 25 (71%), средний возраст 43 [37; 49] года), пациентам которой были установлены дентальные имплантаты с манипуляцией «закрытый» синус-лифтинга остеотомной методикой; группа «Ронколейкин» (ГР) (п = 35; мужчины — п = 11 (31%), женщины — п = 24 (69%), средний возраст 42 [34; 47] года), в которой помимо хирургического лечения проводили локальную иммунотерапию рекомбинантным 1Ь-2 — рон-колейкином (регистрационный номер ЛС-001810 от 27.07.2011, производитель ООО «БИОТЕХ», СПб., Россия). Группу контроля составили 10 клинически здоровых человек, сопоставимых по полу и возрасту с обследуемыми пациентами. Из исследования исключались пациенты, имеющие в анамнезе гормональные заболевания, аутоиммунные процессы, онкологию, воспалительные заболевания, воспалительные и пролиферативные процессы верхнечелюстной пазухи, беременность, лактацию.
В соответствии с показаниями для восстановления отсутствующих зубов всем пациентам была проведена стандартная методика «закрытого» синус-лифтинга (с целью увеличения высоты альвеолярного отростка) с одномоментной установкой имплантата. Поднятие дна верхнечелюстного синуса осуществлялось через остеотомический канал, сформированный для установки имплантата. Местная иммунотерапия ронколейкином проводилась в интра- и послеоперационном периодах (приоритет изобретения, заявка на патент РФ № 2016103392 от 02.02.2016): применялся раствор препарата, которым орошали костное ложе им-плантата вблизи слизистой оболочки гайморовой пазухи; в последующие 10—12 суток на область слизистой оболочки альвеолярного отростка в имплантируемой зоне накладывался гель, содержащий ронколейкин.
—--—-
~ 33 ~
—--—
Клинические результаты лечения оценивались по 3-хбалльной шкале: 0 — отсутствие, 2 — умеренная выраженность, 3 — значительная выраженность клинических симптомов и функционального состояния тканей в послеоперационном периоде на 3-и, 6-е, 12-е и 24-е сутки. Критерии оценки терапевтической эффективности включали в себя: наличие отека мягких тканей в области оперативного вмешательства; боль в области операционной раны; отек слизистой оболочки в пери-имплантной зоне; состоятельность швов и процесс эпителизации слизистой оболочки в пери-имплантной зоне; затруднение носового дыхания на стороне оперативного вмешательства; наличие осложнений — образование свищевого хода в зоне установленного имплантата. Также, суммируя баллы по каждому клиническому признаку, вычислялся интегральный показатель — общий клинический балл.
Для определения стабильности имплантата в кости после его инсталляции, проводилось исследование прибором «Периотест С» (PERIO-TEST S фирма Сименс, Германия). Спустя четыре месяца, в момент открытия имплантата и установки формирователя десневого контура, измерение повторялось — изучали объективную устойчивость имплантата для подтверждения его интеграции в момент раскрытия, данные выражали в у. е.
Для объективизации клинических данных и изучения особенностей действия рекомбинант-ного цитокина, проводилось исследование клеточного состава носового секрета, что является достаточно информативным методом оценки особенно-
сти процесса в полости носа и придаточных пазухах [4]. Исследование риноцитограмм носового секрета проводилось перед операцией и после — на 3-и, 6-е и 12-е сутки способом взятия мазка-перепечатка слизи из среднего нового хода. Проводили подсчет относительного содержания (%) ней-трофилов, макрофагов, лимфоцитов, эозинофилов.
Полученные данные обработаны методом вариационной статистики и корреляционного анализа. О достоверности различий судили по непараметрическим критериям Вилкоксона, Манна-Уит-ни для количественных переменных и точного критерия Фишера для качественных переменных. Данные считались статистически значимыми при p < 0,05. Результаты исследования обрабатывались с использованием пакета прикладных программ STATISTICA 10.0.
Результаты и их обсуждение. Сравнительный анализ клинических данных позволил выявить положительное влияние ронколейкина на изучаемые показатели: в более ранние сроки наблюдалось исчезновение отека околочелюстных тканей, купирование болевого синдрома, уменьшение отека слизистой оболочки полости рта в проекции установленного имплантата (табл. 1). Стоит отметить, что во всех группах пациентов во время проведения «закрытого» синус-лифтинга, были зарегистрированы непредвиденные перфорации слизистой оболочки верхнечелюстного синуса в момент формирования костного ложа под имплантат: в ГС — у 8 пациентов (23%); в ГР — у 9 (26%).
Таблица 1
Динамика клинических показателей послеоперационного периода у пациентов после проведения «закрытого» синус-лифтинга с одномоментной дентальной имплантацией
при различных схемах местного лечения
Клинические симптомы (баллы) Сроки наблюдения Группа сравнения (n = 35) Группа «Ронколейкин» (П = 35)
Наличие отека мягких тканей лица 3-и сутки 1 [1; 1] 0 [0; 1]*
Отек слизистой оболочки полости рта в периимплантной зоне 3-и сутки 2 [2; 3] 2 [2; 2]
6-е сутки 2 [1; 2] 1 [0; 1]*
Общий клинический балл 3-и сутки 5 [4; 6] 4 [3; 5]*
6-е сутки 3 [2; 4] 2 [1; 2]*
Примечание: критерии Манна-Уитни и Вилкоксона; р < 0,005; * статистическая значимость различий между данными пациентов группы «Ронколейкин» и группы сравнения.
—--—-
~ 34 ~
—---
В среднем на 3-и и 6-е сутки наблюдения у пациентов ГР отмечались явные общие и местные признаки стабилизации процесса воспаления. Из 35 (100%) исследуемых только у 17 (49%) регистрировалось наличие отека околочелюстных тканей, который расценивался как незначительный. К 6-м суткам у 1 (3%) пациента сохранялся реактивный отек мягких тканей на лице, в связи с большим объемом проведенного вмешательства. Умеренный болевой синдром был отмечен у 14 (40%) на 3-и сутки и у 4 (11%) на 6-е сутки наблюдения. Все раны зажили первичным натяжением. В дальнейшем пациенты жалоб не предъявляли. Других отрицательных клинических проявлений не отмечалось.
В то же время у пациентов группы сравнения на 3-и сутки умеренный отек мягких тканей лица был у 27 (77%) человек и сохранялся еще в течении трех дней у 7 (20%) пациентов. Более шести дней не уменьшался отек слизистой оболочки полости рта в области имплантации у 16 (46%) пациентов. Признак затрудненного носового дыхания, характерный для воспалительных реакций в облас-
ти верхнечелюстного синуса, отмечался у 9 (26%) пациентов. Эта изменения разрешились с помощью антибактериальной терапии. Зарегистрированные у ряда пациентов признаки воспаления, вероятно, осложнили процесс эпителизации раневой поверхности, что проявилось расхождением краев раны и экссудативной реакцией. К 24-м суткам наблюдения у 6-и пациентов определялись свищи в пе-риимплантной зоне, что указывало на возникшее осложнение в виде ограниченного остеомиелита верхней челюсти и потерю 6-и (17%) из 35 установленных имплантатов.
Непосредственно после установки и в момент раскрытия имплантатов (через 4 месяца) проводилось измерение их устойчивости в кости прибором «Периотест», который показывает объективные значения биофизических параметров. Чем меньше показатель, тем выше стабильность имплантата. При сопоставлении полученных цифр, была зарегистрирована более выраженная статистически значимая степень остеоинтеграции в группе пациентов, получавших локальную рекомбинантную цитоки-нотерапию (табл. 2).
Таблица 2
Показатели периотеста (у.е.) у пациентов после проведения «закрытого» синус-лифтинга с одномоментной имплантацией при различных схемах местного лечения
Показатели периотеста, у.е. Группа сравнения (п = 35) Группа «Ронколейкин» (п = 35)
При установке имплантата -6 [-5; -6] -6 [-5; -7]
Через 4 месяца -6 [-4; -7] -7 [-8; -7] *
Примечание: критерии Манна-Уитни и Вилкоксона; р < 0,005; * статистическая значимость различий между данными пациентов группы «Ронколейкин» и группы сравнения.
Динамика со стороны клеточного состава носового секрета менялась в зависимости от примененного метода лечения. Исходно у всех пациентов и у добровольцев контрольной группы было преобладание нейтрофилов и относительно большой процент содержания эозинофилов (ГС — 7 [5; 12]; ГР — 8 [5; 14]; ГК — 7,5 [5; 10]). На 3-и сутки послеоперационного периода у всех обследуемых выявилось увеличение относительного числа нейтро-фильных гранулоцитов (рис. 1), свидетельствующее о цитологических признаках воспаления в зоне верхнечелюстного синуса. Известно, что нейтрофилы первыми мигрируют в раневой очаг, за ними следуют макрофаги и лимфоциты [2].
В ГС регистрировалось значительное число фагоцитов с признаками деструкции, на 6-е сутки динамика процентного соотношения клеток изменилась незначительно, и только к 12-м суткам наметился прирост макрофагов (рис. 3), что может свидетельствовать о продолжении реакции воспаления и проникновения в очаг макрофагов, которые ответственны за фагоцитоз в позднем периоде [11]. На протяжении всего цикла наблюдения в ГС было умеренное колебание числа лимфоцитов (рис. 2), что при сопоставлении с клиническими данными, доказывает длительное восстановление. При оценке клинико-цитологических данных, нельзя исключить контаминацию зоны оперативного вмешательства условно-патогенной флорой.
—--—-
~ 35 ~
—■--—
НЕИТРОФИЛЫ
12 -е сутки
6 -е сутки
3 -и сутки до
операции
# ??
О 20
группа «Роноколейкин»
40 60
■ группа сравнения
& !! ? I
85 & !
80 100 Контрольная группа
Рис. 1. Относительное число нейтрофилов отделяемого носового хода (риноцитограмма) у пациентов после проведения «закрытого» синус-лифтинга с одномоментной имплантацией
при различных схемах местного лечения.
Примечания: критерии Манна-Уитни и Вилкоксона, р < 0,005; # статистическая значимость различий между данными пациентов группы «Ронколейкин» и группы сравнения; & статистическая значимость различий между данными пациентов и группы контроля; ! статистическая значимость различий внутри группы между «до лечения» и «3-ми сутками»; !! статистическая значимость различий внутри группы между «до лечения» и «6-ми сутками»; !!! статистическая значимость различий внутри группы между «до лечения» и «12-ми сутками»; ? статистическая значимость различий внутри группы между «3-ми сутками» и «6-ми сутками»; ?? статистическая значимость различий внутри группы между «3-ми сутками» и «12-ми сутками»; " статистическая значимость различий внутри группы между «6-ми сутками» и «12-ми сутками»
12 -е сутки 6 -е сутки 3 -и сутки до операции
ЛИМФОЦИТЫ
0 2 4
группа «Роноколейкин»
# !!! ?? "
!!! ??
& !! ?
.0 #&!
группа сравнения
10 12 14
Контрольная группа
16
Рис. 2. Относительное число лимфоцитов отделяемого носового хода (риноцитограмма) у пациентов после проведения «закрытого» синус-лифтинга с одномоментной имплантацией
при различных схемах местного лечения
Примечание: см. рис. 1.
#
—--—
~ 36 ~
—--—
12 -е сутки 6 -е сутки 3 -и сутки до операции
МАКРОФАГИ
( )
I I
_7 !!
0
Ят I
ОС I
I
10
12
14
16
группа «Роноколейкин»
| группа сравнения Контрольная группа
Рис. 3. Относительное число макрофагов отделяемого носового хода (риноцитограмма) у пациентов после проведения «закрытого» синус-лифтинга с одномоментной имплантацией
при различных схемах местного лечения Примечание: см. рис. 1
К 12-м суткам исследования у пациентов ГР наблюдалось явное уменьшение относительного числа нейтрофилов, статистически значимо определялся рост уровня лимфоцитов (практически двукратный) и повышения относительного числа макрофагов, количество которых на 3-и сутки было снижено. Известно, что 1Ь-2 способен активировать макрофаги и стимулировать их бактерицидную активность [1]. В обеих группах относительное количество нейтрофилов к окончанию лечению приблизилось к исходному. В течении всего цикла наблюдалось достоверное снижение количества эозинофилов (р < 0,05) во всех группах (ГС 1 [0; 3] %; ГБ 5 [0; 10] %).
Заключение. В процессе наблюдения динамики послеоперационного периода пациентов после проведенного «закрытого» синус-лифтинга с одномоментной имплантацией можно заключить, что локальное применение препарата ронколейкин, в качестве терапии сопровождения, оказало положительное влияние на процессы заживления операционной раны и остеоинтеграцию имплантата и позволило избежать развития нежелательных последствий воспалительных осложнений, в том числе, при наличии непредвиденных перфораций слизистой оболочки верхнечелюстного синуса.
1Ь-2 являясь провоспалительным цитокином, усиливает направленную миграцию лейкоцитов
в очаг воспаления и их фагоцитоз, продукцию кислородных радикалов, способствующих элиминации патогена [10]. Наиболее чувствительными клетками острого воспаления бактериальной природы являются Т-лимфоциты, а 1Ь-2 является фактором роста для всех субпопуляций Т-лимфоцитов [3].
Вероятно, в результате действия данного иммуностимулятора, произошла активация реакций острого воспаления — увеличилось относительное содержание нейтрофильных гранулоцитов, а затем, за счет активации лимфоцитарного пула, путем усиления выработки цитокинов, наблюдалась стимуляция процессов регенерации в периимплантной зоне и в области верхнечелюстного синуса. Это отразилось и на эффективности процесса интеграции имплантатов, тесно контактирующих с скомпрометированным участком слизистой оболочки верхнечелюстного синуса. Важным аспектом при имплантации является воздействие на соединительно-тканную интеграцию опосредованно через влияние на слизистую оболочку полости рта [13]. Это отразили клинические показатели послеоперационного периода, когда использовалась гелевая форма рекомбинантного 1Ь-2. Эпителизация слизистой оболочки полости рта в зоне имплантации прошла без каких-либо осложнений, и все раны зажили первичным натяжением. В заключении
~ 37 ~
0
2
4
6
8
следует подчеркнуть, что наиболее предпочтительна местная (локальная) иммунотерапия цито-кинами — такой метод обеспечивает наибольшую терапевтическую концентрацию действующего вещества в патологическом очаге [2].
ЛИТЕРАТУРА
1. Александрова Ю.Н. О системе цитокинов // Педиатрия. 2007. Т. 86. № 3. С. 124—128.
2. Варюшина Е.А. Провоспалительные цитокины в регуляции процессов воспаления и репарации: дисс. ... док. биол. наук. СПб., 2012.
3. Интерлейкин-2: обобщенный опыт клинического применения / В.Н. Егорова, А. М. Попович, И.В. Ба-баченко, Н.Б. Серебряная, М.Н. Смирнов. СПб: Ультра Принт, 2012.
4. Катинас Е. Б. Клинико-иммунологическое обоснование местного применения рекомбинантных интер-лейкина-1бета и интерлейкина-2 в лечении острых гнойных синуситов: дисс. ... канд. мед. наук. СПб., 2003.
5. Кетлинский С. А. Цитокины. / А. С. Симбирцев. СПб.: ООО «Фолиант», 2008.
6. Козлов В. К. Цитокинотерапия: патогенетическая направленность при инфекционных заболеваниях и клиническая эффективность. СПб.: Альтер Эго, 2010.
7. Куцоля М.А. Влияние иммуномодулятора «Рон-колейкин» на посттравматическую регенерацию ран кожи: автореф. дисс. ... канд. мед. наук. Старая Купавна, 2008.
8. Латюшина Л. С. Клинико-иммунологическая оценка локальной иммунокоррекции ронколейкином в комплексном лечении больных с флегмонами челюст-но-лицевой области // Вестник новых медицинских технологий. 2008. Т. XV. № 2. С. 182—185.
9. Москалев А. В. Общая иммунология с основами клинической иммунологии / В.Б. Сбойчаков, А.С. Рудой. М.: ГЭОТАР-МЕДИА, 2015.
10. Плужников М.С. Местное применение реком-бинантного ИЛ-2 в лечении острых гнойных синуситов / Г.В. Лавренова, Е.Б. Катинас // Медицинская иммунология. 1999. Т. 1. № 3—4. С. 128.
11. Рабсон А. Основа медицинской иммунологии. М.: Мир, 2006.
12. Соломин В.Н. Использование препарата 1Ь-2 (ронколейкина) в комплексном лечении больных частичной адентией / В. А. Махов // Мед. иммунология. 2006. Т. 8. № 2—3. С. 465.
13. Яременко А.И. Фармакологическая поддержка больных при имплантологическом лечении. / С.Ю. Виноградов // Электронный доступ http://www.Stomvest.ru/ /1пк8/1тр1ай5_127.8Ьш1. (дата обращения: 06.06.2016).
LOCAL APPLICATION
AND IMPACT ON CLINICAL AND LABORATORY PARAMETERS OF RECOMBINANT IL-2 IN THE "CLOSED" SINUS LIFTING AND SIMULTANEOUS DENTAL IMPLANTATION
L.S. Latyushina, A. V. Piotrovich, I.T. Dolgushin
The South Ural State Medical University of Ministry of Health Chelyabinsk, Russia
Annotation. The method of "closed" sinus lift is widely applied to increase the bone height in the distal portion of the maxilla during dental implantation. Manipulation is considered to be a minimally invasive osteotomy but despite this fact, it is associated with a high complication rate that might lead to the loss of the dental implant. The purpose of the project is to analyze the evaluation of the effectiveness of local application of recombinant IL-2 Ronkoleukin during the "closed" sinus lift manipulation. A clinical randomized investigation involved 70 patients aged 35 to 49 and divided into two groups: comparison group, n = 35 (implants placed by the closed sinus lift standard method); roncoleukin group, n = 35 (the surgery done was combined with the local ronkoleukin immunomodulation). The effectiveness of local immune was estimated by clinical and cytological criteria, a number of features that allow to assess the dynamics of post-operative course of the process and the integration of implants were studied, a study of nasal secretions assessing the relative content of neutrophils, macrophages, lymphocytes and eosinophil which reflects the characteristics of the pathological process in the nasal cavity and paranasal sinuses were also conducted. It was found that the local Cytokine therapy had a positive influence on the dynamics of the clinic and allowed to avoid the development of inflammatory complications, including, if unforeseen perforation of the mucous membrane of the maxillary sinus and the loss of the implants in the early postoperative period.
Key words: closed sinus lift, dental implantation, complications of dental implantion an immunomodulator, roncoleukin.
—--—-
~ 38 ~
--б^СФО^З-—
REFERENCES
1. Aleksandrova Ju.N. O sisteme citokinov. Pediat-rija, 2007, vol. 86, no. 3, pp. 124—128.
2. Varjushina E.A. Provospalitel'nye citokiny v re-guljacii processov vospalenija i reparacii: diss. dok. biol. nauk. St. Petersburg, 2012.
3. Egorova V.N., Popovich A.M., Babachenko I.V., Serebrjanaja N.B., Smirnov M.N. Interlejkin-2: obobshhen-nyj opyt klinicheskogo primenenija. St. Petersburg, Ul'tra Print, 2012.
4. Katinas E.B. Kliniko-immunologicheskoe obos-novanie mestnogo primenenija rekombinantnyh interlej-kina-1beta i interlejkina-2 v lechenii ostryh gnojnyh sinu-sitov: diss. kand. med. nauk. St. Petersburg, 2003.
5. Ketlinskij S.A. Citokiny. A.S. Simbircev. St. Petersburg, OOO «Foliant», 2008.
6. Kozlov V.K. Citokinoterapija: patogeneticheskaja napravlennost' pri infekcionnyh zabolevanijah i kliniche-skaja jeffektivnost'. St. Petersburg, Al'ter Jego, 2010.
7. Kucolja M.A. Vlijanie immunomoduljatora «Ron-kolejkin» na posttravmaticheskuju regeneraciju ran kozhi: avtoref. diss. kand. med. nauk. Staraja Kupavna, 2008.
8. Latjushina L.S. Kliniko-immunologicheskaja ocen-ka lokal'noj immunokorrekcii ronkolejkinom v kompleks-nom lechenii bol'nyh s flegmonami cheljustno-licevoj ob-lasti. Vestnik novyh medicinskih tehnologij, 2008, vol. XV, no. 2, pp. 182—185.
9. Moskalev A.V. Obshhaja immunologija s osno-vami klinicheskoj immunologii. V.B. Sbojchakov, A.S. Ru-doj. Moscow, GJeOTAR-MEDIA, 2015.
10. Pluzhnikov M.S. Mestnoe primenenie rekombi-nantnogo IL-2 v lechenii ostryh gnojnyh sinusitov. G.V. Lavrenova, E.B. Katinas. Medicinskaja immunologija,, 1999, vol. 1, no. 3—4, pp. 128.
11. Rabson A. Osnova medicinskoj immunologii. Moscow, Mir, 2006.
12. Solomin V.N. Ispol'zovanie preparata IL-2 (ron-kolejkina) v kompleksnom lechenii bol'nyh chastichnoj adentiej. V.A. Mahov. Med. immunologija, 2006, vol. 8, no. 2—3, p. 465.
13. Jaremenko A.I. Farmakologicheskaja podderzh-ka bol'nyh pri implantologicheskom lechenii. S.Ju. Vinogradov. Available at: http://www.Stomvest.ru//lnks/ implants_127.shtml. (data obrashhenija: 06.06.2016).
