CC BY
26
DOI: 10.24412/2074-5036-2023-4-38-42 УДК: 578.4:616-022.39
Ключевые слова: бешенство, вирус, таксономия, структура, состав, патогенность, эпидемиология
Key words: rabies, virus, taxonomy, structure, composition, pathogenicity, epidemiology
1,2Макаров В. В., 3Барсуков О. Ю., Барсуков Ю. И., 2Лохмачёва С. В.
ЛИССАВИРУСЫ (краткий обзор литературы)
LYSSAVIRUSES (brief literature review)
'ФГБУ «Центр ветеринарии». Адрес: 129344, г. Москва, ул. Лётчика Бабушкина, д. 20
FGBU "Veterinary Center". Address: 129344, Moscow, Letchika Babushkina str., 20 2ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов». Адрес: 117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6 FSAEIof Higher Education "Peoples'Friendship University of Russia". Address: 117198, Moscow, Miklukho-Maklaya str., 6 3Областная ветеринарно-санитарная станция. Адрес: 140009, Московская область, г. Люберцы, ул. Инициативная, д. 46 Regional veterinary and sanitary station, Address: 140009, Moscow Region, Lyubertsy, Initiativnaya str., 46
В. В. Макаров, доктор биологических наук, профессор, [email protected]
V. V. Makarov, Scientific adviser, Doctor of Biological Sciences, Professor, [email protected] О. Ю. Барсуков, ветеринарный врач, руководитель противоэпизоотического отдела O. Yu. Barsukov, Veterinarian, Head of the Anti-Epizootic Department Ю. И. Барсуков, кандидат ветеринарных наук, директор Yu. I. Barsukov, PhD of Veterinary Sciences, Director С. В. Лохмачёва, аспирант департамента ветеринарной медицины, ветеринарный врач,
e-mail: [email protected] S. V. Lokhmacheva, Postgraduate Student of the Department of Veterinary Medicine, Veterinarian,
e-mail: [email protected]
Аннотация. Краткий информационный обзор посвящен общей характеристике рода лиссавирусов - возбудителей классического бешенства и подобных зоонозных заболеваний. Приведены современные данные и иллюстрации по таксономии, структуре и составу, антигенности, патогенности и эпидемиологии.
Summary. A brief informational review is devoted to the general characteristics of the genus of lyssaviruses - the causative agents of classical rabies and rabies-like zoonotic diseases. Modern data and illustrations on taxonomy, structure and composition, antigenicity, pathogenicity and epidemiology are given.
Таксономия
Лиссавирусы (Lyssavirus) - род семейства рабдовирусов (Rhabdoviridae), содержащих одноцепочечную линейную (-) РНК, вызывающих инфекционные заболевания позвоночных, беспозвоночных и растений. Вирусы, поражающие животных, пулевидной морфологии,1 а поражающие растения - бацилловидны. Длина вирусных частиц от 130 до 380 нм. Семейство включает 30 родов. Современная ранговая классификация ICTV (2019)2 представлена следующим образом [4]:
1 Название семейства происходит от греческого роф5о - палка.
2 Международный комитет по таксономии вирусов. https://ru.wikipedia.org/wiki/
Ранг Таксоны
Реалм Riboviria
Царство Orthornavirae
Тип Negarnaviricota
Класс Monjiviricetes
Порядок (отряд) Mononegavirales
Подсемейство Alpharhabdovirinae
Семейство Rhabdoviridae
Род Lyssavirus
Группа по Балтимору - V: (-)оцРНК (вирусы, содержащие одноцепочечную линейную нефрагментированную РНК негативной полярности).
В таблице приводится состав рода.
На основе полногеномного секвенирования лиссавирусы образуют отдельную монофиле-тическую группу. Геномная структура лисса-вирусов высоко консервативна - они содержат только минимальный набор из пяти генов структурных белков: 3' - N (нуклеопротеин) - Р (фосфопротеин, кофактор репликации РНК) -М (матриксный белок) - G поверхностный гликопротеин) - L (вирусные РНК-полимера-зы) - 5'. Генетические различия лиссавирусов как критерий видовой дифференциации значительно уже, чем у рабдовирусов других родов, что объясняется эволюционной ограниченностью их уникальной патобиологии и экологических связей с резервуарами и векторами. Основные видовые отличительные признаки сводятся к генетическим расстояниям идентичности нуклеотидов полного гена N с порогом 80-82 %, топологии и согласованности филогенетических деревьев, полученных с помощью различных эволюционных моделей, антигенным паттернам в реакциях с антинукле-окапсидными моноклональными антителами (взамен серологических показателей в тестах нейтрализации вируса поликлональными сыворотками к G-гликопротеину ранее), дополнительно самостоятельности экологических ниш (гостальность паразитарной системы, патобио-логические отношения с восприимчивыми животными, географический ареал) [4].
Структура и состав
Частицы лиссавирусов животных имеют форму пули размером 60-110^130-250 нм и состоят из двух структурных единиц. Внутренний спиральный нуклеокапсид диаметром ~ 50 нм содержит РНК, окружающий ее ^белок и несколько копий РНК-полимеразы. Наружная оболочка включает М-белок и трансмембранный G-гликопротеин, соответственно выстилающий с внутренней стороны и покрывающий с внешней стороны липидный бислой вирусной мембраны, образующейся из цитоплазмати-ческой мембраны клетки-хозяина в процессе почкования. «Зазубренные» шипы (длиной 8 нм) из трех гликозилированных эктодоменов G выступают через вирусную мембрану, служат лигандом для распознавания вирусом рецепторов чувствительных клеток, являются поэтому протективным антигеном и участвуют в
реакции нейтрализации, определяют иммуно-генность и серотиповую специфичность, обладают гемагглютинирующей способностью (рисунок 1) [4, 8].
Физико-химический состав частиц лиссавирусов представляют РНК (2-3 %), белки (67-74 %), липиды (20-26 %), углеводы (3 %). Одна молекула нефрагментированной одноцепочечной РНК с отрицательным смыслом длиной ~ 11,9-12,3 т. п. н. тесно связана с N-белком внутри РНП. Пять основных полипептидов - N, м. м. 58-62 кДа, P - 35-40, M - 22-25, G - 65-80 и L - 190, структурные компоненты, некоторые из них выполняют также другие функции во внутриклеточном инфекционном процессе, в частности, участвуют в модуляции иммунного ответа хозяина. N ингибирует активацию интерферона 1 типа (IFN), некоторые изоформы P подавляют как индукцию IFN, так и IFN-зависимую передачу сигналов, M в кооперации с P модулирует апоптоз и ингибирует образования IFN-p. Липопротеиновый бислой вирусной мембраны состоит из смеси липидов хозяина, включая фосфолипиды, нейтральные липиды и гликолипиды [4, 7, 8].
Антигенность
Формирование филогрупп лиссавирусов (см. таблицу) основано на кросс-реактивности в реакции серонейтрализации, которая коррелирует с генетическим расстоянием между видами. Это имеет важное прикладное значение -используемые в мире современные антираби-ческие средства для профилактики и лечения классического бешенства (вакцины, иммуноглобулины) иммуногенны и протективны против заражения большинством патогенных европейских и азиатских членов рода: EBLV-1 и 2, ABLV, аналогичные перекрестные антигенные связи с вирусами филогруппы I обнаружили также относительно новые IRKV, KHUV, ARAV, GBLV, TWBLV, выявленные в различных отдаленных друг от друга регионах Азии. Не исключено, что в классификационном отношении все они представляют собой био- или топоварианты общего предшественника-космополита (возможно, прототипного RABV), дивергировавшие в процессе адаптации к разным хозяевам и на разных территориях, что подтверждается их гостальным и независимым географическим распределением (см. ниже рисунок 3).
Вторую филогруппу составляют африканские LBV, MOKV и SHIBV на основании
Рис. 1.
Рис. 2.
того же перекрестного антигенного родства G-гликопротеина и отсутствия нейтрализующих связей с вирусами филогруппы I. Возможно, что независимую филогруппу сформируют новые европейские изоляты лисса-вирусов летучих мышей LLBV,WCB, и африканский IKOV.
В то же время ^белок (нуклеопротеин) лис-савирусов обладает общей серологической реактивностью для всех представителей рода, что может служить основой диагностики всех лисса-вирусов в тривиальных реакциях с поликлональ-ными сыворотками на общие антигены, например, методом иммунофлюоресценции3 [4, 9].
Патогенность
Лиссавирусы - исключительно нейротроп-ные патогены, вызывают острый прогрессирующий энцефаломиелит (бешенство животных и гидрофобия человека). Чувствительность ко всем представителям рода всех млекопитающих обусловлена общностью ворот инфекции -никотинового ацетилхолинового рецептора нервного окончания, универсального медиатора передачи нервных импульсов в синаптиче-ских соединениях. Тривиальная передача инфекции происходит по эпизоотическим цепям векторного типа исключительно при травмати-зирующих контактах с больным животным-источником (укусах, царапинах, казуистически при контаминации поврежденных внешних и внутренних покровов) путем интраневральной инъекции вируссодержащей слюны без участия абиотических факторов передачи и членистоногих переносчиков. В результате инъекционного трансдермального заражения возбудитель проникает в моторные или сенсорные нейроны и центростремительно распространяется до цен-
Рис. 3.
3 Это укладывается в универсальные представления об идентификации родовой, групповой и т. п. (по внутренним антигенам) и видовой, типовой (по мембранным, экспонированным антигенам) принадлежности в классификации вирусов на серогруппы и серотипы, соответственно.
Таблица 1
Вирус Ареал Резервуар / вектор Заболеваемость
Вид Наименование Сокр. Фило-группа Животные (регистрируемые случаи) Люди
Lissavirus rabies Rabies virus RABV I Евразия, Африка Плотоядные До миллиона и более в год До 70 тысяч случаев в год
Рукокрылые Единичные индекс-случаи* Единичные индекс-случаи
Америка Плотоядные Тысячи среди диких плотоядных и домашних Единичные индекс-случаи
Рукокрылые До тысячи и более среди КРС Единичные индекс-случаи
Lissavirus Hamburg European bat lissavirus 1 EBLV-1 I Европа Насекомоядные рукокрылые Уникальные индекс-случаи Уникальный индекс-случай
Lissavirus Helsinki European bat lissavirus 2 EBLV-2 I Европа Насекомоядные рукокрылые Неизвестно Уникальные индекс-случаи
Lissavirus bokeloH Bokeloh bat lissavirus BBLV I Европа Насекомоядные рукокрылые Нет данных
Lissavirus lleida Lleida bat lissavirus LLEBV III-IV Европа (Испания) Насекомоядные рукокрылые Нет данных
Lissavirus australis Australian bat lissavirus ABLV I Австралия Плодо- и насекомоядные рукокрылые Уникальный индекс-случай 2 индекс-случая
Lissavirus aravan Aravan virus ARAV I Центральная Азия Насекомоядные рукокрылые Нет данных
Lissavirus irkut Irkut virus IRKV I Восточная Сибирь Насекомоядные рукокрылые Неизвестно Уникальные индекс-случаи
Lissavirus gannoruwa Gannoruwa bat lissavirus GBLV I Азия Pteropus giganteus Нет данных
Lissavirus kHujand Khujand virus KHUV I Центральная Азия Насекомоядные рукокрылые Нет данных
Lyssavirus formosa Taiwan bat lyssavirus TWBLV I Ю.-В. Азия Japanese pipistrelles Нет данных
Lissavirus caucasicus West Caucasian bat virus WCBV III-IV Кавказский регион Насекомоядные рукокрылые Нет данных
Lyssavirus duvenHage Duvenhage virus DUVV I Южная Африка Насекомоядные рукокрылые Неизвестно Единичные индекс-случаи
Lyssavirus ikoma Ikoma lyssavirus IKOV III-IV Африка Не установлен Уникальный индекс-случай Нет данных
Lyssavirus lagos Lagos bat virus LBV II Африка Плодоядные рукокрылые Уникальные индекс-случаи Нет данных
Lyssavirus mokola Mokola virus MOKV II Субсахарная Африка Не установлен Спорадические случаи Уникальный индекс-случай
Lyssavirus sHimoni Shimoni bat virus SHIBV II Восточная Африка Hipposideros commersoni Нет данных
* индекс-случай - внезапное возникновение заболевания, указывающее на присутствие и скрытую активность неизвестного источника возбудителя, служащее его индикатором, индекс-вспышка - то же при заболевании нескольких особей.
тральной нервной системы (ЦНС), используя ретроградный аксональный транспорт по нейронным связям (рисунок 2). Нервная система, как ЦНС, так и периферические нервы, представлена забарьерными органами с иммунной привилегией,4 защищенными от иммунного надзора хозяина, что приводит к отсутствию ответа и на проникший туда возбудитель. Нейропатологические изменения в инфицированном головном мозге гистологически относительно легкие, по сравнению с общепринятой инфекционной цитопатоморфологией вирусиндуцированные эффекты направлены прежде всего на значительное функциональное изменение ЦНС. Из других органов и тканей вирусы выделяются казуистически лишь в низких титрах. Исключение представляют слюнные железы - единственный путь экс-траневрального выхода во внешнюю среду, где вирус проходит дополнительные циклы репродукции и выделяется в слюну для завершения экскреции и передачи по эпизоотической цепи. Острая генерализованная дисфункция ЦНС приводит к летальному исходу заболевания [1, 2, 5, 7].
Эпидемиология
Диагностика в случаях заболевания животных и человека традиционно ограничивается классическим фатальным энцефаломиелитом аналогично инфекции RABV первого генотипа, хотя при инфекции лиссавирусами новых генотипов возможны и иные фатальные клинические проявления.
В природе лиссавирусы связаны с конкретными резервуарами, преимущественно с хищниками и летучими мышами, в рамках паразитарных систем двух архетипов - наземной и воздушно-наземной. Распространение инфекций на млекопитающих других видов в подавляющем большинстве случаев приводит к тупиковому концу цепной передачи. Основными хозяевами лиссавирусов в филогенетическом плане их естественноисторического происхождения являются представители отряда рукокрылых (Chiroptera). Хищники (отряд Carnivora) поддерживают циркуляцию только вируса бешенства (RABV). Лиссавирусы распространены по всему миру, кроме Антарктиды и нескольких
изолированных островов, имеют разные ареалы циркуляции относительно типо- и топологии паразитарных систем. В пределах одного географического кластера могут одновременно существовать разные независимые циклы заражения и экотипы, как, например, в Северной Америке, где первичными резервуарными хозяевами являются рукокрылые и хищники (еноты, скунсы, рыжие и серые лисицы, койоты, песцы), и в Бразилии - соответственно домашние плотоядные, еноты, лисицы и даже приматы (рисунок 3).
Помимо универсально патогенного RABV, восприимчивости и гостальности рукокрылых патогенность для животных разных видов, в том числе домашних, установлена у EBLV-1, ABLV, IKOV, MOKV, SHIBV. Многие из лиссавиру-сов, например, EBLV-1 и 2, ABLV, DUVV, IRKV, MOKV, вызывают фатальную инфекцию человека, неотличимую от классического бешенства (см. таблицу). Имеющиеся данные свидетельствуют о реальном эпидемическом и эпизоотическом потенциале представителей этого рода [1, 2, 3, 6, 9].
Список литературы
1. Макаров В. В. Бешенство: естественная история на рубеже столетий / В. В. Макаров, А.М. Гулюкин, М. И. Гу-люкин. М.: ЗооВетКнига, 2015. 121 с.
2. Макаров В. В. Новые особо опасные инфекции, ассоциированные с рукокрылыми / В. В. Макаров, Д. А. Лозовой. Владимир: РУДН, ФГБУ ВНИИЗЖ; 2016. 160 с.
3. Calisher Ch. Bats: Important reservoir hosts of emerging viruses / Ch. Calisher, J. Childs, H. Field et al. // Clin. Microbiol. Rev. 2006. 19. P. 531-545.
4. Genus: Lyssavirus. // https://talk.ictvonline.org/ ictv-reports/ictv_online_report/negative-sense-rna-viruses/ mononegavirales/w/rhabdoviridae/795/genus-lyssavirus
5. Johnson N. The immune response to rabies virus infection and vaccination. / N. Johnson, A. Cunningham, A. Fooks // Vaccine. 2010 May 21;28(23):3896-901. doi: 10.1016/j. vaccine.2010.03.039. Epub 2010 Apr 3. PMID: 20368119.
6. Kuzmin I. Bats, emerging infectious diseases, and the rabies paradigm revisited / I. Kuzmin, B. Bozick, S. Guagliardo et al. // Emerging Health Threats Journal. 2011. 4. 7159. DOI: 10.3402/ehtj.v4i0.7159
7. Rabies. Scientific Basis of the Disease and Its Management. 4th Edition - May 5, 2020. Eds: A. Fooks, A. Jackson.
8. Riedel C. Components and Architecture of the Rhabdovirus Ribonucleoprotein Complex. / C. Riedel, A. Hennrich, K. Conzelmann // Viruses. 2020Aug 29;12(9):959. doi: 10.3390/ v12090959. PMID: 32872471; PMCID: PMC7552012.
9. WHO Expert Consultation on Rabies: first report // WHO technical report series. 2004. № 931.
4 Части организма, в которых отсутствуют механизмы как адаптивного, так и врожденного иммунного ответа (антигенпрезентирующие клетки, лимфоциты, макрофаги, воспаление, отторжение трансплантата), отграниченные анатомическими барьерами - эмбрион с плацентарным барьером, нервная система с гематоэнцефалическим барьером, тестикулы, глаза. Типичный пример в инфекционной патологии - аборты и орхиты при бруцеллезе. [https://en.wikipedia.org/wiki/Immune_privilege]
