CC BY
224
$
Материалы EHA-2014
ЛИМФОМА ХОДЖКИНА
Е.А. Демина, д-р мед. наук
ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478
Получено: 20 октября 2015 г.
Принято в печать: 10 ноября 2015 г.
Если прошедший 2014 г. был посвящен подведению итогов полувековой истории лечения лимфомы Ходжкина, то в нынешнем 2015 г. на 13-й Международной конференции по злокачественным лимфомам (ICML), прошедшей в июне этого 2015 г. в г. Лугано (Швейцария), определялась стратегия изучения и лечения этого заболевания на будущее.
Программной можно назвать лекцию профессора Joseph M. Connors «Лимфома Ходжкина: сложные проблемы и их решения» [Connors J.M. Hodgkin lymphoma: special challenges and solutions. Hematol. Oncol. 2015; 33: 21-4].
В своей лекции Joseph M. Connors кратко остановился на успехах, достигнутых в лечении лимфомы Ходжкина (ЛХ), подчеркнув, что в 2015 г. большинство впервые выявленных больных будут излечены независимо от стадии заболевания. Современное лечение высокоэффективно и, как правило, неплохо переносится большинством больных. Оно предоставляет максимальный шанс на излечение и сводит к минимуму не только раннюю и позднюю токсичность, дискомфорт при проведении, но и затраты на терапию. Такой подход отвечает двуединой цели: максимальный эффект при минимальной токсичности.
Многолетний опыт терапии ЛХ показал, что около 30 % пациентов с локализованными стадиями могут быть излечены одним коротким курсом химиотерапии, однако для отдельной группы больных необходима дополнительная лучевая терапия. Более длительная программа химиотерапии, состоящая, как правило, из 6 циклов, необходима 70 % больных с распространенными стадиями ЛХ. Только части из них также потребуется дополнительная лучевая терапия. Определенное число больных (5-8 % с ранними стадиями и 15-20 % — с распространенными) излечить с помощью первой программы терапии не удается. Высокодозная химиотерапия (ВДХТ) с последующей аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК) эффективна у 50-60 % из них. Однако для отдельных пациентов требуется разработка специальной стратегии лечения, которая должна быть столь же эффективной, но менее токсичной. Это больные с сердечно-сосудистой и легочной патологией, женщины, у которых заболевание выявлено во время беременности, пациенты с ВИЧ-инфекцией, а также с очень благоприятным течением болезни, когда акцент делается не столько на лечение, сколько на минимизацию токсичности.
Лечение лимфомы Ходжкина у больных с выраженной легочной или сердечно-сосудистой патологией
Наилучшим вариантом лечения больных ЛХ сегодня является полихимиотерапия по схемам ABVD (доксорубицин, блеомицин, винбластин, дакарбазин)
www.medprint.ru
или BEACOPP (блеомицин, этопозид, доксорубицин, циклофосфамид, винкристин, прокарбазин, предни-золон). Перед началом лечения целесообразно оценить функциональное состояние легких. Оценивать функциональное состояние легких лучше всего с помощью тщательно собранного анамнеза о переносимости физической нагрузки, длительности курения и контакта с промышленной пылью, асбестом. При снижении функции дыхания на 1/3 следует исключать блеомицин из программы лечения, тем более что результаты исследования RATHL показали возможность исключения блеомицина из дальнейших циклов ABVD у больных с отрицательными результатами позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) после 2 циклов без снижения общей эффективности лечения [Johnson P.W. et al. Hematol. Oncol. 2015; 33: abstr. 008].
В связи с тем, что доксорубицин вызывает нарушения функции сердца, применение этого препарата может быть небезопасным для больных с уже существующими или вновь возникшими кардиальными изменениями. Функцию сердца лучше всего оценивать по фракции выброса с использованием ЭхоКГ или изотопного (MUGA-сканирование) методов диагностики. Снижение фракции выброса до менее 50 % или документально подтвержденная застойная сердечная недостаточность должны стать основанием для применения альтернативных доксорубицину препаратов. У пациентов старше 65 лет или с любым кардиологическим заболеванием в анамнезе необходимо оценивать функцию сердца по ЭхоКГ или MUGA-сканированию как до начала лечения, так и периодически во время химиотерапии. В British Columbia Cancer Agency, где схема ABVD является стандартной комбинацией, у больных с фракцией выброса менее 50 % или сердечной недостаточностью в анамнезе доксорубицин заменяется на этопозид в дозе, которая вызывает примерно эквивалентную миелосупрессию. В схеме BEACOPP или в аналогичных режимах доксорубицин следует исключить.
Лечение лимфомы Ходжкина во время беременности
Диагноз ЛХ, установленный во время беременности, — уникальная клиническая ситуация. Жизнь будущей матери находится под угрозой, а развивающийся плод подвергается риску повреждения. Решение о тактике ведения беременности и лечения лимфомы должно приниматься коллегиально онкологом (гематологом), акушером и неонатологом. При установлении диагноза ЛХ следует избегать ионизирующего излучения. Обследование должно включать физикальные методы, анализы крови, однократную прямую рентгенограмму грудной клетки и УЗИ брюшной полости. У больных с отсутствием симптомов или с минимальными их проявлениями следует избегать химиотерапии, осо-
463
ONCO_4_2015.indd Sec3:463
22.12.2015 15:21:33
$
Е.А. Демина
бенно в I триместр беременности. Нет необходимости в преждевременном родоразрешении. Беременность должна быть доношена до срока. При появлении угрозы прогрессирования следует проводить монохимиотерапию винбластином каждые 2—4 нед. с целью стабилизировать болезнь. По мнению J. M. Connors, у больных с симптомами ЛХ, резистентных к монохимиотерапии винбластином, ABVD является схемой выбора. Использование ABVD представляется безопасным для развития плода в любом триместре; однако имеются сообщения о немногочисленных случаях умеренного токсического влияния на плод, что требует повышенного внимания особенно во время I триместра.
Лечение лимфомы Ходжкина у больных с ВИЧ-инфекцией
ЛХ у пациентов с ВИЧ-инфекцией встречается в 5—10 раз чаще, чем в общей популяции. ВИЧ-ассо-циированная ЛХ чаще выявляется в генерализованных стадиях, имеет более агрессивное течение, гистологические варианты смешанно-клеточный и лимфоидное истощение. Более 80 % больных поступают с распространенными стадиями, часто с поражением костного мозга, что оказывает отрицательное влияние на переносимость лечения и прогноз. Чаще выявляются несколько экстра-нодальных поражений и B-симптомы.
Терапия ВИЧ-ассоциированной ЛХ всегда затруднена из-за оппортунистических инфекций. Эффективное лечение ВИЧ-ассоциированной ЛХ должно включать стандартную полихимиотерапию, высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ) и адекватное сопроводительное лечение, состоящее из противовирусных, противогрибковых препаратов, колониестимулирующих факторов. При условии обеспечения адекватной сопроводительной терапии используют схемы ABVD и BEACOPP, однако следует ожидать большую, чем обычно, токсичность. Даже при интенсивной поддерживающей и химиотерапии эффективность лечения ниже, чем у не инфицированных ВИЧ больных. Тем не менее к настоящему времени 5-летняя общая выживаемость (ОВ) достигает 60—70 %. Главное нововведение в терапии ВИЧ-ассоциированной ЛХ — широкое использование ВААРТ до, во время и после противоопухолевого лечения лимфомы. Такая тактика значительно улучшила прогноз у этой категории больных. Однако даже в самое последнее время, когда ВААРТ позволяет снизить частоту инфекционных осложнений, вызываемых ВИЧ-инфекцией, и подавляет сам ретровирус, эффективность противоопухолевого лечения ЛХ ниже, чем у не инфицированных ВИЧ больных.
Лечение лимфомы Ходжкина с очень благоприятным прогнозом
К 90-м годам прошлого века было показано, что 2—4 цикла ABVD с последующим облучением зон исходного поражения излечивают большинство больных с локализованными стадиями ЛХ. Следующий шаг был сделан в середине 2000 г., когда было показано, что 90—95 % больных с локализованными стадиями ЛХ можно излечить двумя циклами ABVD с последующей лучевой терапией (ЛТ) небольшим полем. Дальнейший этап — поиск столь же эффективного, но менее токсичного лечения, и инструмент для достижения такой цели предоставила ПЭТ.
Важно помнить, что успешное выполнение этой задачи и оптимизация результатов основываются на использовании соответствующих ресурсов, которые включают перечисленные ниже.
• Установление диагноза ЛХ на основании результатов современного иммуногистохимического исследования опухолевой ткани; диагноз должен устанавливать опытный эксперт-гемопатолог или специалист референс-центра.
• Наличие современного ПЭТ/КТ-сканера второго и третьего поколений для адекватного стадирования ЛХ и грамотной интерпретации данных промежуточной ПЭТ.
• Интерпретацию результатов ПЭТ необходимо проводить в соответствии с международными критериями Deauville; воспроизводимость результатов ПЭТ в течение длительных сроков наблюдения в различных лечебных учреждениях напрямую зависит от строгих и хорошо понятных критериев.
• Лечение должна проводить команда, состоящая из опытных химиотерапевта (онколога, гематолога) и радиолога; на протяжении обоих этапов программной терапии необходим тщательный и квалифицированный контроль.
• Понимание необходимости длительного наблюдения за больными, поскольку поздние осложнения лечения (в отличие от прогрессирования заболевания) проявляются, как правило, после первого десятилетия наблюдения.
• Наличие отделения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток; при незначительном числе развивающихся рецидивов вторая линия терапии имеет наиболее высокую эффективность при минимальной токсичности.
Современные доказательства для выбора программы лечения первичных больных с локализованными стадиями ЛХ были получены в нескольких исследованиях, начиная с протокола HD6, проведенного Национальным институтом рака Канады (National Cancer Institute of Canada, NCIC) и Восточной объединенной онкологической группой (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG). Это исследование по сравнению эффективности стандартной комбинированной химиотерапии (ABVD) + ЛТ с одной только химиотерапией по схеме ABVD. В связи с тем, что в контрольной группе применялись устаревшие программы ЛТ, настоящая ценность этого исследования заключается в удовлетворительных результатах, достигнутых в группе, где применялась только химиотерапия. Они оказались наилучшими из когда-либо опубликованных у больных с локализованными стадиями ЛХ. При медиане наблюдения 11,3 года 12-летняя ОВ в группе, получавшей только ABVD, составила 94 %. Представляет интерес сравнение результатов исследования HD6 с результатами HD10 Германской группы по изучению лимфомы Ходжкина (GHSG). В исследование HD10 были включены пациенты с локализованными стадиями и более благоприятным прогнозом, чем в исследовании HD6. Больные получали 2 или 4 цикла ABVD и облучение зон поражения в дозе 20 или 30 Гр, 8-летняя ОВ составила 95 %. Таким образом, эффективность одной только химиотерапии по схеме ABVD, как выполнялось в исследовании HD6, по показателю ОВ соответствует или даже превышает эффективность комбинированной
464 Клиническая онкогематология
ONCO_4_2015.indd Sec3:464
22.12.2015 15:21:33
$
Материалы EHA-2014
химиолучевой терапии (HD6: 12-летняя ОВ 94 %; HD10: 8-летняя ОВ 95 %). Таким образом, в исследовании NCIC/ECOG HD6 показано, что как минимум 80 % больных с локализованными стадиями ЛХ можно излечить одной только полихимиотерапией.
Однако возникает вопрос, каким образом можно идентифицировать эти 80 % больных как можно раньше для исключения у них ЛТ Полезную информацию по этому вопросу принесли 2 ПЭТ-адаптированных исследования: RAPID — британское и HD10 — совместное EORTC/ GELA/FIL (EORTC/Франция/Италия). При анализе объединенной группы больных (п = 850) с локализованными стадиями ЛХ и благоприятным прогнозом стало ясно, что приблизительно 80 % из них достигают ПЭТ-отрицательной ремиссии после 2—3 циклов ABVD. Если для оценки эффективности лечения использовать развитие рецидива ЛХ, то прогностическое значение отрицательных результатов ПЭТ оказывается более 90 % при проведении
4 запланированных циклов ABVD. Эти 2 исследования прекрасно дополняют данные протоколов HD6 NCIC/ ECOG и HD10 GHSG и позволяют выработать стратегию лечения для локализованных стадий ЛХ, при которой сохраняется очень высокая эффективность, но ликвидируется воздействие потенциально токсичного облучения.
Теоретический расчет может оказаться полезным для обоснования использования подхода, основанного на результатах ПЭТ. Рассмотрим результаты лечения 100 больных ЛХ, получивших 2 цикла ABVD с последующим облучением вовлеченных зон. Сопоставим результаты исследований HD10 GHSG и H10 EORTC/ GELA/FIL: 95 больных будут вылечены после первой программы терапии и минимум 4 из 5 больных, у которых возникнет рецидив, будут вылечены после второй линии с аутоТГСК. Тем не менее все 100 пациентов получили ЛТ и
5 — ВДХТ. Для сравнения, рассмотрим тех 100 больных, которым выполнена ПЭТ после 2 циклов ABVD. Основываясь на данных исследований HD6 NCIC/ECOG, RAPID и H10 EORTC/GELA/FIL (п > 1200 больных), у 80 больных ПЭТ будет отрицательной и лечение будет дополнено 1 или 2 циклами ABVD. Завершат программу облучением пораженных зон 20 больных с положительными результатами ПЭТ. Из исходных 100 пациентов у 9 возникнет рецидив — это 8 (10 %) из тех 80, кто не получил ЛТ, и 1 (5 %) из 20, кто проходил облучение. Все 9 получат ВДХТ с аутоТГСК.
Сравним полный объем лечения в двух исходных группах больных. В общей сложности 200 циклов ABVD, ЛТ 100 исходных зон поражения и 5 курсов ВДХТ получили первые 100 пациентов, а 100 последующих пациентов получили 360 циклов ABVD (80 х 4 + 20 х 2), ЛТ 20 зон поражения и 9 курсов ВДХТ с аутоТГСК. В обеих группах 99 % больных были излечены, поэтому выбор программного лечения между группами определяется с учетом относительной токсичности, стоимости терапии и влияния на качество жизни. После того как больные получили еще 2 цикла ABVD, окончательная суммарная токсичность оказалась невелика. Таким образом, нет доказательств, что этот дополнительный курс химиотерапии сколько-нибудь значимо увеличивает позднюю токсичность. Результатом первоначальной стратегии стало 5 наблюдений с ВДХТ из 1-й группы и 9 — из 2-й. Тем не менее в результате первой стратегии 80 из 100 больных получили ЛТ без необходимости. При использовании
www.medprint.ru
стратегии одной химиотерапии по схеме ABVD облучению подвергается малое число пациентов (20 %). В то время как при использовании комбинированного химиолучевого лечения ЛТ получают все больные (100 %). Затраты на лечение трудно оценить, т. к. они различаются в разных странах, однако отказ от ЛТ у 80 % больных всегда приводит к снижению расходов в группе с ПЭТ-адаптированной терапией. Риски и значение второго новообразования остаются неясными, т. к. неизвестно, насколько можно ожидать снижения риска второй злокачественной опухоли при использовании современной (улучшенной) ЛТ. Промежуточная ПЭТ должна стать хорошим обоснованием при выборе тактики лечения локализованных стадий ЛХ.
Большинство больных ЛХ можно излечить. Лечение оказывается успешным даже у тех пациентов, у которых имеются сложные клинические проблемы, описанные выше.
Рассуждения Joseph M. Connors о смене приоритетов в лечении ЛХ и смещении акцента на поиск высокоэффективных, но менее токсичных программ дополняют результаты рандомизированного исследования RATHL [Johnson P.W. et al. Hematol. Oncol. 2015; 33: abstr. 008]. Это проспективное рандомизированное многоцентровое исследование было разработано с целью получить ответ на вопрос, можно ли по результатам промежуточной ПЭТ/КТ корректировать терапию у больных с распространенными стадиями классической ЛХ. В исследование включено 1214 взрослых пациентов с распространенными стадиями ЛХ, лечение которых начиналось с 2 циклов полихимиотерапии по схеме ABVD. Всем больным выполнялась ПЭТ до начала лечения и после 2-го цикла (ПЭТ-2). Пациентов с отрицательными результатами ПЭТ-2 рандомизировали на две группы, в которых лечение продолжалось либо по схеме ABVD 4 цикла, либо из дальнейшего лечения исключался блеомицин — схема AVD 4 цикла. У больных с отрицательными результатами ПЭТ-2 ЛТ не проводилась независимо от наличия массивного поражения или остаточной опухолевой массы. У больных с положительными результатами ПЭТ-2 терапию интенсифицировали. Лечение продолжалось по схеме ВЕАСОРР-14 (4 цикла) или ВЕАСОРР-эскали-рованный ^EACOPPesc; 3 цикла). Вновь выполнялась ПЭТ (ПЭТ-3). При отрицательных результатах проводилась консолидация либо 2 циклами ВЕАСОРР-14, либо 1 циклом ВЕАСOРРesc.
Медиана наблюдения составила 32 мес. ПЭТ-2 была отрицательной у 84 % больных. 3-летняя выживаемость без прогрессирования (ВБП) не различалась в группах рандомизации и составила при продолжении лечения по схеме ABVD 85,45 % (95%-й доверительный интервал [95% ДИ] 83,42-89,70 %), а по схеме AVD — 84,48 % (95% ДИ 82,47-88,97 %). Кроме того, не различалась и 3-летняя ОВ, составив 97 % (95% ДИ 94,5-98,4 %) при использовании ABVD и 97,5 % (95% ДИ 95,1-98,7 %) — AVD. Однако в группе ABVD было значительно больше случаев пульмональной токсичности по сравнению с группой AVD как на момент окончания лечения (р < 0,001), так и через 1 (р < 0,001) и 2 года (р = 0,049).
ПЭТ-2 была положительной у 174 больных, а после интенсификации терапии ПЭТ-3 стала отрицательной у 74 % этих пациентов. В данной группе 3-летняя ВБП составила 68 %, а 3-летняя ОВ — 86 %, без различий между
465
ONCO_4_2015.indd Sec3:465
22.12.2015 15:21:33
$
Е.А. Демина
BEACOPP-14 и BEACOPPesc. Умерло 53 больных, но только 19 из них от ЛХ.
В группе в целом 3-летняя ОВ составила 95 % (95% ДИ 94-97 %), а 3-летняя ВБП — 83 % (95% ДИ 80-85 %). Авторы делают вывод, что промежуточная ПЭТ может использоваться для коррекции терапии у больных с ранними стадиями ЛХ. Отказ от блеомицина у пациентов с отрицательной ПЭТ-2 уменьшает легочную токсичность без снижения эффективности лечения.
Более подробно проблему легочной токсичности в исследовании RATHL обсуждает C. Hague и соавт. в реферате «Функция легких и осложнения III—IV степени у ПЭТ-отрицательных больных, принимавших участие в международном исследовании RATHL (CRUK/07/033): сравнение 12 и 4 доз блеомицина» [Hague C. et al. Hematol. Oncol. 2015; 33: abstr. 041]. Дизайн исследования представлен выше (abstract 008). Всего 928 больных с ранними стадиями ЛХ и ПЭТ-отрицательными результатами лечения были рандомизированы на две группы: продолжающие лечение по схеме ABVD 4 цикла и по схеме AVD (без блеомицина) 4 цикла. В итоге пациенты 1-й группы получили 12 доз блеомицина, а 2-й — только 4. Легочная функция оценивалась по диффузионной способности угарного газа в легочной ткани (diffusing capacity of the lung for carbon monoxid — DLCO). Проводилось сравнение данных непосредственно после окончания лечения и через 1 год с данными до начала терапии.
Легочная токсичность III-IV степени в группе больных, получивших 12 доз блеомицина (6 циклов ABVD), отмечалась в 3 % случаев, а в группе, получившей 2 ABVD + 4 AVD, — в 1 %. Это сопровождалось более глубоким и длительным снижением DLCO: различие составило 8,7 % в конце лечения и 6,06 % через 1 год.
Авторы делают вывод, что 12 доз блеомицина чаще связаны с легочной токсичностью III-IV степени, значимо большим снижением DLCO и более медленным его восстановлением до исходных значений по сравнению с 4 дозами блеомицина.
Поиск группы больных, которым можно уменьшить объем терапии и тем самым снизить токсичность лечения, продолжается в различных направлениях. В своей лекции, посвященной значению ПЭТ при лимфомах, Michel Meignan [Meignan M. Hematol. Oncol. 2015; 33: 38—41] обратил внимание аудитории на исследование
C.A. Agostinelli, представленное на 5-й Международной встрече по ПЭТ при лимфомах в сентябре 2014 г. [Agostinelli C. A. Clinical-pathological algorithm based on the combination of interim PET with biological markers in Classical Hodgkin Lymphoma in 5th International workshop on PET in lymphoma. 2014, Available at: http://www. lymphomapet.com].
Исследования, в которых предпринимаются попытки определить морфологические или иммуногистохимические факторы риска у больных ЛХ, ведутся очень давно. Однако значение их весьма ограничено. В исследование C.A. Agostinelli включено 310 больных с распространенными стадиями ЛХ, получавших лечение по схеме ABVD. Группе исследователей, возглавляемой C.A. Agostinelli, удалось на основании комплекса маркеров клеток микроокружения (CD68KP-1 и PD1) и клеток Березовского— Рид—Штернберга (STAT-1), определяющих низкий или высокий молекулярный профиль риска, выделить группу с плохим прогнозом среди больных с отрицательными
результатами ПЭТ-2. C.A. Agostinelli делает вывод, что ни один биологический фактор не позволяет определить прогноз ЛХ лучше, чем ПЭТ-2. Однако на основе клинико-биологического алгоритма, основанного на комбинации биологических маркеров и результатов ПЭТ-2, в этой благоприятной прогностической группе можно выделить больных с плохим прогнозом.
В своей лекции M. Meignan добавил, что, возможно, мы стоим на пороге новой системы факторов риска для больных ЛХ — сочетании иммуноморфохимических данных и результатов промежуточной ПЭТ.
Можем ли мы сегодня использовать промежуточную ПЭТ в рутинной клинической практике?
Дискуссия на эту тему состоялась между M. Hutchings [Hutchings M. Hematol. Oncol. 2015; 33: abstr. 006], который настаивал на утверждении, что еще рано делать выводы, и J.M. Connors [Connors J.M. Hematol. Oncol. 2015; 33: abstr. 007], по мнению которого необходимость использования промежуточной ПЭТ в клинической практике у больных с ранними стадиями ЛХ уже назрела.
M. Hutchings соглашается, что сегодня имеется большое число исследований, подтверждающих прогностическое значение промежуточной ПЭТ. Однако осторожная позиция M. Hutchings основана на отсутствии стандартизованных методологий и интерпретации данных, что делает сравнение результатов и внедрение ПЭТ в повседневную клиническую практику весьма проблематичным. Несмотря на попытки стандартизации полученных изображений и интерпретации данных, критерии разграничения ПЭТ-отрицательных и ПЭТ-положительных результатов по-прежнему определены недостаточно. К тому же результаты большинства исследований, адаптированных по результатам ПЭТ, еще не опубликованы.
Возражения J.M. Connors основываются на тех же теоретических расчетах, которые он приводил в своей лекции (см. выше), и сводятся к тому, что независимо от того, будем ли мы ориентироваться на результаты промежуточной ПЭТ у больных с ранними стадиями ЛХ или нет, 99 % пациентов в каждой группе будут излечены. В связи с этим выбор лечебной тактики должен основываться на относительной токсичности терапии, ее стоимости и влиянии на качество жизни. Как показали результаты ПЭТ-адаптированных исследований RAPID и HD10 EORTC/GELA/FIL, ЛТ оказалась необходимой только 20 % больным. Однако в группе, где не учитывались результаты промежуточной ПЭТ, ЛТ была выполнена всем 100 % пациентов, т. е. 80 % больных получили ЛТ без достаточных на то оснований. В результате повысились общие затраты на лечение и токсичность терапии, снизилось качество жизни и увеличился риск серьезных поздних осложнений. J.M. Connors делает вывод, что использование промежуточной ПЭТ при ранних стадиях ЛХ должно опираться на здравый смысл с учетом терапевтических, экономических и клинических аспектов.
Более подробно на оптимизации терапии у больных с ранними стадиями ЛХ остановился John Radford в своей лекции «Ранние стадии лимфомы Ходжкина» [Radford
J. Early stage Hodgkin lymphoma. Hematol. Oncol. 2015; 33: 84—6]. J. Radford также подчеркивает, что основным принципом выбора лечения для этой категории больных является достижение максимального противоопухолевого
466 Клиническая онкогематология
ONCO_4_2015.indd Sec3:466
22.12.2015 15:21:33
$
Материалы EHA-2014
эффекта при минимизации риска поздних осложнений лечения, прежде всего сердечно-сосудистых заболеваний и вторых опухолей. Последние снижают качество жизни больных и уменьшают ее продолжительность. Последствия ЛТ по прошествии двух десятилетий после ее окончания привели к уменьшению как полей облучения, так и доз химиотерапии. Но достаточно ли этих изменений в лечении для минимизации риска поздних осложнений? И что лучше: отказаться от ЛТ совсем или заменить ее на химиотерапию?
Попытки ответить на эти вопросы предприняты в 4 крупных исследованиях. В канадском рандомизированном исследовании (R.M. Meyer, M.K. Gospodarowicz, J.M. Connors et al.) проводилось сравнение эффективности и токсичности только химиотерапии (4—6 циклов ABVD) с комбинированной (ABVD + ЛТ) с облучением (субтотальным) лимфатических коллекторов выше диафрагмы у больных с IA—IIA стадией ЛХ без массивных опухолевых образований. Исследование было начато в 1994 г. и включило 405 пациентов, медиана наблюдения составила 11,3 года. ОВ оказалась лучше у больных, получавших только химиотерапию ABVD, т. к. умерло только 12 vs 24 больных в группе комбинированного лечения с облучением (94 vs 87 %; р = 0,04). Важно отметить, что в группе только химиотерапии ABVD 6 больных умерли от ЛХ или от ранней ее токсичности и 6 — по другим причинам (4 — от второй опухоли и 2 — от кардиологических осложнений). В группе, получившей субтотальное облучение, было 4 летальных исхода от ЛХ или ранней токсичности лечения и 20 больных умерли по другим причинам (10 — вторая опухоль, 2 — кардиологические осложнения, 3 — инфекции и 5 — другие причины). ВБП составила 87 % в группе одной ABVD и 92 % в группе с ЛТ. Авторы подчеркивают, что ОВ оказалась лучше в группе, получившей только химиотерапию ABVD, из-за меньшего числа случаев смерти по иным, чем ЛХ, причинам. R.M. Meyer и соавт. признают, что субтотальное облучение является устаревшей программой ЛТ, но полагают, что даже те исследования, в которых используется более современная ЛТ, тоже будут связаны со смертностью из-за иных, чем ЛХ, причин. В исследовании германской группы HD10 показано, что результаты, аналогичные 4 — 6 циклам химиотерапии по схеме ABVD в исследовании R.M. Meyer, у больных с ранними стадиями ЛХ можно получить при сочетании 2 циклов ABVD с облучением зон исходного поражения в дозе 20 Гр. При медиане наблюдения 8 лет ОВ составила 95 %, а ВБП — 86 %. Однако, несмотря на меньшие поля облучения и дозу в исследовании HD10, 6 больных умерли от второго онкологического заболевания и еще у 14 человек была диагностирована вторая опухоль. Это подтверждает точку зрения R.M. Meyer и соавт., что более длительный период наблюдения необходим для правильной оценки рисков, связанных с менее интенсивной ЛТ.
Какая же программа лечения все-таки лучше?
Один из подходов выяснения преимущества одного из методов заключается в последовательной и тщательной оценке уменьшения программы лечения в конкретной подгруппе больных. Этот метод использовался в протоколе HD10 GHSG, в котором стандартом лечения стал минимальный объем комбинированной терапии у больных с благоприятными прогностическими признаками.
www.medprint.ru
Другой подход заключается в использовании характера ответа на лечение по данным ПЭТ после проведения первых циклов химиотерапии для коррекции последующего лечения в различных группах больных с ранними стадиями ЛХ. Британское рандомизированное исследование III фазы (RAPID) было проведено для определения роли ПЭТ после 3 циклов ABVD у больных с IA—IIA стадией ЛХ без массивного поражения средостения. Если результаты ПЭТ были положительными, проводили 4-й цикл ABVD и облучение исходных зон поражения. Больных с отрицательными результатами ПЭТ (п = 420) рандомизировали на две группы, одна из которых не получала больше лечения, а в другой — проводилось облучение зон исходного поражения. После достижения медианы наблюдения 60 мес. в группе с ЛТ у 8 пациентов было констатировано прогрессирование, 8 больных умерли (5 из 8 умерших ЛТ не получили), а в группе без ЛТ прогрессирование отмечено в 20 случаях и 4 пациента умерли. В группах с ЛТ и без нее 3-летняя ВБП составила 94,6 и 90,8 % соответственно. Тем не менее результаты исследования RAPID показали, что у больных с отрицательными результатами ПЭТ после химиотерапии отмечались хорошие результаты лечения как с консолидацией ЛТ, так и без нее.
Эти результаты дают возможность выработать более индивидуальный подход к лечению ранних стадий ЛХ. Так, для больных, у которых риск терапии второй линии может оказаться высоким или ее проведение невозможно в силу возраста либо сопутствующих заболеваний, контроль над ЛХ имеет первостепенное значение и современная комбинированная терапия остается лучшим выбором. У остальных больных, особенно молодых, токсичность ЛТ вызывает большое беспокойство, и 3 цикла ABVD с последующим наблюдением при отрицательных данных ПЭТ дают хороший шанс на выздоровление без риска индуцированной ЛТ второй опухоли или сердечно-сосудистых заболеваний.
Группа EORTC/LYSA в исследовании H10 также оценила эффективность ПЭТ-адаптированной терапии у больных с IA—IIA стадией ЛХ. Больные с благоприятным (H10F) или неблагоприятным (H10U) прогнозом были рандомизированы на стандартное лечение (ABVD + ЛТ на зоны исходного поражения) и лечение, основанное на результатах ПЭТ после 2 циклов ABVD. Больные с ПЭТ-отрицательными результатами после 2 циклов ABVD (ПЭТ-2) получали дополнительно 2 (H10F) или 4 (H10U) цикла ABVD, а при ПЭТ-2-положительных данных терапия интенсифицировалась до ВЕАСОРРesc с последующим облучением зон исходного поражения. Промежуточный анализ результатов был проведен при достижении медианы наблюдения 1,1 года и показал, что в исследовании H10F (ранние стадии ЛХ с благоприятным прогнозом и отрицательными результатами ПЭТ) 1-летняя ВБП достигла 100 % в группе, получившей химиотерапию по схеме ABVD + ЛТ на зоны исходного поражения. В группе, получившей только химиотерапию по схеме ABVD, 1-летняя ВБП оказалась значимо хуже и составила лишь 94,9 % (р = 0,017). Анализ, проведенный в исследовании H10U, дал аналогичные результаты: 1-летняя ВБП составила 97,3 vs 94,7 % соответственно в группах, получавших и не получавших ЛТ (p = 0,026). На основании этого статистического анализа авторы пришли к выводу о недостаточности одной только химиотерапии
467
ONCO_4_2015.indd Sec3:467
22.12.2015 15:21:33
$
Е.А. Демина
такого объема для лечения больных с ранними стадиями ЛХ, и исследование было остановлено.
Однако можно утверждать, что оба исследования, и H10 (EORTC/LYSA), и RAPID, продемонстрировали аналогичные результаты: ЛТ после химиотерапии улучшает результаты ВБП по сравнению с одной только химиотерапией, но за счет облучения всех ПЭТ-отрицательных пациентов, большинство из которых уже излечены. Очевидно, для полной оценки этой стратегии потребуется длительное наблюдение и изучение причин смерти этих больных. Однако, как указали R.M. Meyer и соавт., это станет обязательным требованием в будущих исследованиях по лечению локализованных стадий ЛХ.
Дальнейшие исследования должны основываться на улучшении методов интерпретации данных ПЭТ с целью уменьшить ошибки в оценке положительных и отрицательных тестов. Интеграция ПЭТ в оценку результатов первых циклов химиотерапии может более точно определить группы с благоприятным и неблагоприятным прогнозом после химиотерапии. Кроме того, новый тар-гетный препарат брентуксимаб ведотин может найти свое место в лечении ранних стадий ЛХ благодаря замене ряда химиопрепаратов и/или исключению ЛТ либо уменьшению их токсического воздействия. Исследование всех этих возможностей в настоящее время разрабатывается.
За последние 4 десятилетия лечение ранних стадий ЛХ значительно продвинулось: от радикальной ЛТ широкими полями до современной комбинированной терапии с уменьшением объемов химиотерапии и ЛТ до облучения только зон поражения минимальными полями в сниженных дозах. Наконец, сегодня разрабатываются индивидуальные подходы, основанные на оценке результатов лечения по данным ПЭТ. Этот прогресс достигнут благодяря выполнению тщательно разработанных клинических исследований. Данный факт подчеркивает важность продолжения таких разработок и показывает стремление оптимизировать результаты лечения.
Andreas Engert в лекции «Лечение распространенных стадий лимфомы Ходжкина» [Engert A. Treatment of advanced-stage Hodgkin lymphoma. Hematol. Oncol. 2015; 33: 87—9] сделал краткий обзор успехов, достигнутых в терапии распространенных стадий ЛХ, и остановился на современных ее проблемах.
До создания первой программы полихимиотерапии выживаемость больных с распространенными стадиями ЛХ (III—IV и IIB с такими факторами риска, как массивный конгломерат лимфатических узлов в средостении и экстранодальные поражения) составляла лишь 5 %.
Первые программы полихимиотерапии (схемы МОРР — хлорметин, винкристин, прокарбазин, пред-низолон — и ABVD) доказали возможность излечения ЛХ у этих больных, а последующие исследования выявили преимущество ABVD перед МОРР: ВБП 80,8 vs
62,8 % (р < 0,002) и ОВ 77,4 vs 76,9 % соответственно (р = 0,03).
На основании статистической модели GHSG разработала интенсивную программу полихимиотерапии ВЕАСОРРesc (8 циклов) и показала ее преимущество перед чередующимися циклами ABVD и COPP (цикло-фосфамид, винкристин, прокарбазин, преднизолон) в исследовании HD9. При 10-летнем наблюдении большой группы больных (п = 1195) преимущество в контроле над опухолью (ВБП) схемы ВЕАСОРРesc составило 18 %, а
по ОВ достигло 11 %. Важно отметить, что превосходство BEACOPPesc оказалось наиболее значимым в группе больных с IPS 2—3 балла. Последние составляют большинство среди пациентов с распространенными стадиями ЛХ. Однако токсичность 8 циклов BEACOPPesc по таким параметрам, как лейкопения, тромбоцитопения, анемия, инфекции, бесплодие и вторичные лейкозы, выше, чем 6—8 циклов ABVD. Последующие исследования GHSG были направлены на снижение токсичности программы 8 циклов BEACOPPesc при сохранении ее эффективности. В исследовании HD15 приняло участие около 400 центров Европы, включено 2196 больных. Это исследование показало, что 6 циклов BEACOPPesc имеют преимущество перед 8 циклами как по 5-летней ОВ (95,3 vs 91,9 % соответственно), так и по ВБП (90,3 vs
85,6 %) вследствие более низкой смертности, связанной с проводимым лечением (0,8 vs 2,1 %). Меньшая токсичность, возможно, связана и с уменьшением доли больных, получавших ЛТ, по сравнению с предыдущими исследованиями: ЛТ в HD15 получили только 11 % больных vs более 70 % в HD9. По мнению GHSG, новым стандартом лечения распространенных стадий ЛХ должны стать 6 циклов BEACOPPesc.
В настоящее время наиболее острая дискуссия ведется о выборе стандарта терапии первой линии у больных с распространенными стадиями ЛХ. Что предпочтительнее: ABVD или ВЕАСОРРesc, каковы преимущества и недостатки каждого из них? Больше больных, у которых использовался ВЕАСОРРesc, но при этом выше токсичность. С другой стороны, ABVD лучше переносится, но излечивает меньше больных.
Можно ли более высокой частоте рецидивов противопоставить успешное их лечение? Еще одним аргументом против ВЕАСОРРesc было отсутствие сравнительных исследований с бесспорным стандартом ABVD, т. к. в HD9 GHSG сравнивали ВЕАСОРРesc и COPP/ABVD. Проведенный недавно анализ нескольких исследований, включивший более 10 000 пациентов, длительность наблюдения за которыми составила 47 033 человеко-лет, показал преимущество 10 % в выживаемости больных, получавших лечение по программе ВЕАСОРРesc по сравнению с 6 циклами ABVD.
В настоящее время проводится большое число исследований по адаптации терапии у больных с распространенными стадиями ЛХ, основанных на прогностических возможностях ПЭТ в процессе лечения. В большинстве исследований терапия начинается с 2 циклов ABVD и продолжается в случае отрицательных данных ПЭТ. При положительных результатах ПЭТ терапия интенсифицируется до ВЕАСОРРesc. Альтернативными представляются начало лечения с 2 циклов ВЕАСОРРesc и деэскалация его до ABVD при отрицательных результатах ПЭТ. В исследовании GHSG HD 15 ПЭТ использована после химиотерапии для оценки активности остаточных масс 2,5 см и более. ПЭТ-положительными оказалось только 11 % больных (п = 191), которые и получили дополнительную ЛТ. В этом исследовании 4-летняя ВБП у ПЭТ-отрицательных пациентов составила 92,6 %, а у ПЭТ-положительных — 86,2 %. Прогностическое значение отрицательных результатов ПЭТ в течение 12 мес. равно 94,1 %. Автор делает вывод, что для получивших лечение по программе ВЕАСОРРesc такой подход является адекватным. В будущем лечение больных с распро-
468 Клиническая онкогематология
ONCO_4_2015.indd Sec3:468
22.12.2015 15:21:33
ф
Материалы EHA-2014
Ф
Рис. 1. Выживаемость без прогрессирования больных лимфомой Ходжкина с высоким риском рецидивов после высокодозной химиотерапии с аутоТГСК, получавших брентуксимаб ведотин в сравнении с плацебо [цит. по: Walewski J. et al. ASCO Meeting Abstracts. 2015: abstr. 8519]
* Время выполнения КТ.
ВБП — выживаемость без прогрессирования; ОР — отношение рисков.
Fig. 1. Progression-free survival rate in patients with Hodgkin's lymphoma at high risk of relapses after high-dose therapy with allo-HSCT treated with brentuximab vedotin as compared to placebo [cited according to Walewski J. et al. ASCO Meeting Abstracts. 2015: abstr. 8519] * Scheduled CT scans.
ВБП — progression-free survival; ОР — hazard ratio.
страненными стадиями ЛХ будет больше адаптировано по ответу и профилю риска. Комбинации как ABVD, так и ВЕАСОРР с брентуксимабом ведотином (конъюгат анти-CD30 и монометилауристатина Е) в настоящее время начинают изучаться в проспективных протоколах. Кроме того, другие таргетные препараты, весьма вероятно, также найдут свое место в первой линии терапии распространенных стадий ЛХ, а следовательно, лечение станет более конкретным и менее токсичным.
Несколько сообщений и постеров было посвящено поиску места применения новых молекул в лечении ЛХ. Прежде всего, это брентуксимаб ведотин (БВ) — конъюгат анти-CD30-антитела и монометилауристатина Е. Препарат хорошо зарекомендовал себя в лечении резистентных форм CD30+ лимфом, и в настоящее время ведется активный поиск его места как в лечении рецидивов и резистентных форм ЛХ, так и в первой линии терапии. Результаты крупного исследования AETHERA были представлены в этом году Американским обществом ASCO [Walewski J. et al. ASCO Meeting Abstracts. 2015: abstr. 8519] и на ICML-13 [Moskowitz C.H. et al. Hematol. Oncol. 2015; 33: abstr. 120]. Изучалось воздействие БВ на остаточную минимальную опухоль у больных с высоким риском рецидива после ВДХТ с аутоТГСК в слепом пла-цебо-контролируемом исследовании. Было показано не только преимущество в ВБП у больных, получавших БВ, но и вычисленные в многофакторной модели отношения рисков. Оказалось, что консолидация БВ была столь же важной или даже более важной, чем все другие оцененные клинические факторы, в т. ч. достижение полной ремиссии (ПР) при терапии рецидивов (рис. 1).
Интересное дополнение, сделанное по результатам анализа исследования AETHERA, было представлено в постерном сообщении V Bonthapally и соавт. [Bonthapally V. et al. Hematol. Oncol. 2015; 33: abstr. 177]. Авторы сравнили качество жизни больных, получавших БВ и плацебо, и выявили дополнительное преимущество применения БВ. Больным в группе, получавшей БВ, реже требовалась госпитализация, и они реже пропускали работу. Авторы делают вывод, что необходимо дальнейшее
www.medprint.ru
Таблица 1. Рабочая активность больных лимфомой Ходжкина с высоким риском рецидивов после высокодозной химиотерапии с аутоТГСК, получавших брентуксимаб ведотин в сравнении с плацебо [цит. по: Bonthapally V. et al. Hematol. Oncol. 2015; 33: abstr. 177]
Пациенты БВ + ОСТ, п = 165 Плацебо + ОСТ, п = 164 Всего, п = 329
Пациенты, пропустившие > 1 дня 85 (52 %) 94 (57 %) 179 (54 %)
работы,n
Медиана 15 26 18
Всего 1648 3147 4795
Работники здравоохранения, 7 (4 %) 24 (15 %) 31 (9 %)
пропустившие > 1 дня работы, n
Медиана 7 16 11
Всего 48 436 484
БВ — брентуксимаб ведотин; ОСТ — оптимальная сопутствующая терапия.
изучение экономического аспекта применения ранней консолидации БВ после аутоТГСК при ЛХ (табл. 1).
Высокая эффективность БВ в монорежиме у больных с резистентностью и его низкая токсичность позволили рассмотреть вопрос о включении препарата в схемы первой линии терапии ЛХ. Несколько сообщений было посвящено предварительным результатам включения БВ в схему ABVD.
J.S. Abramson и соавт. [Abramson J.S. et al. Hematol. Oncol. 2015; 33: abstr. 087] сообщили о первых результатах лечения 36 больных с ранними (IA—IIB без массивного поражения лимфатических узлов) стадиями классической ЛХ с весьма интересным дизайном, предполагающим отказ от ЛТ у этой группы пациентов. Лечение начинается с 2 введений БВ в дозе 1,2 мг/м2 в 1-й и 15-й дни. Оценка эффекта проводится по данным ПЭТ. Больные без прогрессирования получают 2 цикла по схеме БВ + AVD. Повторяют ПЭТ и по ее результатам проводят еще 2 цикла БВ + AVD при достижении ПР или 4 цикла при достижении частичной ремиссии (ЧР) или стабилизации. При оценке результатов после монотерапии БВ у 53 % больных достигнута ПР. После завершения всей терапии
469
Ф
Ф
ONCO_4_2015.indd Sec3:469
22.12.2015 15:21:33
$
Е.А. Демина
число ПР увеличилось до 91 %. Прогрессирование констатировано у 1 больного. В оценку не включены
2 больных в ПР в связи с токсическими осложнениями. Наиболее частыми осложнениями были лихорадка в период нейтропении и нейропатия. Последнюю авторы объясняют сочетанием БВ и винбластина, в связи с чем планируют в дальнейшем исследовании исключить вин-бластин и оценить эффективность сочетания БВ + АD.
A. Kumar и соавт. [Kumar A. et al. Hematol. Oncol. 2015; 33: abstr. 088] представили результаты лечения 24 больных со II стадией ЛХ и неблагоприятным прогнозом, половину составили пациенты со IIBX (ширина тени средостения 10,0—16,9 см) и IIBE стадиями. Программа лечения включала 4 цикла БВ + AVD с последующей ЛТ на зоны исходного поражения в дозе 30 Гр и ПЭТ-контролем после 2 и 4 циклов. После 2 циклов ПЭТ-отрицательная ПР была достигнута у 88 % больных в группе в целом. В группе с массивным поражением средостения и стадией Е ПЭТ-отрицательная ПР установлена у 82 % больных после 4-го цикла. Авторы отмечают отсутствие значимой пульмональной токсичности, а развитие периферической нейропатии III степени, потребовавшей прекращения лечения, наблюдали у
3 пациентов. Делается вывод о высокой эффективности сочетания БВ + AVD даже у больных с массивным поражением средостения.
При лечении больных ЛХ старшей возрастной группы наиболее частым грозным осложнением является «блео-мициновый» пульмонит. В связи с этим весьма актуальна возможность замены блеомицина на менее токсичный препарат. A.M. Evens и соавт. [Evens A.M. et al. Hematol. Oncol. 2015; 33: abstr. 089] сообщили о собственном опыте лечения больных ЛХ (п = 26; медиана возраста 69 лет, диапазон 60—88 лет; III—IV стадии в 92 % случаев, IPS 3—7 балла — в 54 %, медиана индекса коморбидности CIRS 5 — от 0 до 19) старшей возрастной группы по программе, сочетающей монотерапию БВ и циклы полихимиотерапии AVD. Лечение начиналось с 2 введений БВ в дозе 1,8 мг/м2 с интервалом 3 нед., затем следовало 6 циклов полихимиотерапии по схеме AVD. Больным, достигшим ПР или ЧР, проводилось еще 4 консолидирующих введения БВ. ПР получены после окончания химиотерапии AVD у 94 % больных, а у 30 % — уже после первых 2 введений БВ (общий ответ на этом этапе составил 85 %). Авторы указывают на непосредственную высокую эффективность и удовлетворительную переносимость лечения, однако выводы об отдаленных результатах делать еще рано.
Продолжается поиск возможных комбинаций БВ с различными препаратами второй линии для лечения рецидивов ЛХ после ВДХТ и больных с резистентным течением заболевания, не кандидатов на ВДХТ. Результаты сочетания БВ с бендамустином в этой группе больных представили J. Kuruvilla и соавт. [Kuruvilla J. et al.
Hematol. Oncol. 2015; 33: abstr. 090]. Лечение проведено 27 больным ЛХ и 1 — с анапластической крупноклеточной лимфомой. В этой крайне неблагоприятной группе пациентов (медиана линий системной терапии — 5, диапазон 1 — 19) общий ответ составил 63 %: ПР — 15 % и ЧР — 48 %.
Еще один таргетный препарат, ниволумаб, показал свою эффективность при ЛХ. Ниволумаб является блокатором взаимодействия между рецептором запрограммированной клеточной гибели-1 (PD-1) T-лимфоцитов и его лигандом (PD-L1) на опухолевой клетке. Блокада рецептора PD-1 препятствует подавлению иммунитета опухолью, оказывая тем самым противоопухолевое действие. Результаты применения ниволумаба у больных с рецидивами и рефрактерным течением некоторых лимфоидных опухолей и классической ЛХ представлены J. Timmerman и соавт. [Timmerman J. et al. Hematol. Oncol. 2015; 33: abstr. 010]. Препарат вводился в дозе
1 и 3 мг/кг каждые 2 нед. в течение 2 лет. Всего лечение получило 105 пациентов, 23 из которых были с ЛХ. В группе больных ЛХ общий ответ составил 87 %, ПР достигнуты у 17 % пациентов, ЧР — у 70 % и стабилизация заболевания — у 13 %. При сроке наблюдения от
2 до 76 мес. и более медиана продолжительности ответа не достигнута.
Лекция Ranjana H. Advani и Richard T. Hoppe «Стратегия ведения нодулярной лимфомы Ходжкина с лимфоидным преобладанием» [Advani R.H., Hoppe R.T. Management of nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma. Hematol. Oncol. 2015; 33: 90—5] посвящена подробному обзору клинических особенностей, течению и возможностям терапии этого крайне редкого варианта лимфомы — 5 % всех случаев классической ЛХ. Выработать тактику лечения этого редкого заболевания трудно из-за очень небольшого числа наблюдений во всех исследовательских центрах. Авторы подчеркивают, что при ранних стадиях болезни локальная ЛТ обеспечивает прекрасный контроль над болезнью и высокую ОВ. Однако при распространенных стадиях сочетание ритуксимаба и интенсивных схем, содержащих алкилирующие агенты (типа R-CHOP), следует предпочесть существовавшей ранее стратегии лечения по аналогии с классической ЛХ — схеме ABVD. Авторы делают акцент на обязательности повторной биопсии при рецидивах для исключения трансформации в диффузную В-крупноклеточную лимфому. Фактором риска трансформации служит поражение селезенки и абдоминальных лимфатических узлов, а также генерализованные стадии в дебюте заболевания. Смерть от прогрессирования крайне редка, поэтому выбранная терапия должна преследовать две цели: свести к минимуму риск рецидива и позднюю токсичность. Оптимальная программа терапии определяется уникальными особенностями этого заболевания.
470
Клиническая онкогематология
ONCO_4_2015.indd Sec3:470
22.12.2015 15:21:33
