CC BY
330
Редкие заболевания легких
Лимфангиолейомиоматоз легких: особенности клинической картины, диагностики и лечения на примере клинических случаев
М.А. Макарова, С.Н. Авдеев, З.М. Мержоева
В статье освещены основные вопросы этиологии, патогенеза, клинической картины, диагностического алгоритма и лечебных мероприятий у пациентов с лимфангиолейомиоматозом. На примере клинических случаев представлены значительная вариабельность клинического состояния больных, темпов прогрессирования болезни и индивидуальные программы ведения пациентов с лимфангиолейомиоматозом.
Ключевые слова: лимфангиолейомиоматоз, ингибиторы шТОИ.
Лимфангиолейомиоматоз (ЛАМ) - редкое прогрессирующее системное заболевание, характеризующееся нарушенной пролиферацией гладкомышечных клеток (ЛАМ-клеток), которая приводит к кистозной дегенерации легочной ткани, хилотораксам и ангиомиолипомам [1, 2].
Распространенность ЛАМ составляет 1-5 случаев на 1 млн. женщин. Болезнь в основном поражает молодых женщин репродуктивного возраста.
Этиология
Лимфангиолейомиоматоз может протекать без явной причины (спорадический ЛАМ) или (в 30-40% случаев) как легочное проявление наследственного заболевания - туберозного склероза (ТС) (ЛАМ, ассоциированный с ТС) [3-5]. Явная причина ЛАМ, ассоциированного с ТС, -мутация в генах TSC1 и TSC2, а спорадического ЛАМ - главным образом мутация в гене TSC2 [6-8]. Ген TSC1 кодирует белок гамартин, ген TSC2 - белок туберин. Основная роль комплекса этих белков состоит в ингибировании фермента киназы, которая называется "мишенью рапа-мицина млекопитающих" (mammalian target of rapamycin - mTOR) и является основным регуля-
ФГБУ "НИИ пульмонологии" ФМБА России, Москва. Марина Алексеевна Макарова - канд. мед. наук, науч. сотр. лаборатории интенсивной терапии и дыхательной недостаточности.
Сергей Николаевич Авдеев - докт. мед. наук, рук. клинического отдела.
Замира Магомедовна Мержоева - канд. мед. наук, науч. сотр. лаборатории интенсивной терапии и дыхательной недостаточности.
тором клеточного роста. Мутация генов TSC приводит к активации mTOR, которая регулирует многочисленные клеточные функции, такие, например, как рост, миграция и продолжительность жизни [9].
Клиническая картина
Наиболее характерными проявлениями ЛАМ служат прогрессирующая одышка, повторные пневмотораксы (в 40% случаев это первое проявление, в 66% случаев они рецидивируют), накопление хилезного выпота в плевральной или брюшной полости, эпизоды кровохарканья, ан-гиомиолипомы почек.
Диагностические критерии
Диагностические критерии ЛАМ (European Respiratory Society (ERS; Европейское респираторное общество), 2010) основаны на данных нескольких крупных исследований и мнениях экспертов [3]. Выделяют определенный, вероятный и возможный ЛАМ.
Определенный ЛАМ:
1) характерная или сходная с ЛАМ картина изменений в легких при компьютерной томографии высокого разрешения (КТВР) и свойственная ЛАМ патологическая картина в биоптате легкого
или
2) характерная картина изменений в легких при КТВР в сочетании с одним из следующих признаков:
• ангиомиолипома в почках;
• хилезный выпот в плевральной или брюшной полости;
• лимфангиолейомиома;
• поражение ЛАМ лимфатических узлов;
• определенный или вероятный ТС.
Вероятный ЛАМ:
1) характерная картина изменений в легких при КТВР и типичное клиническое течение болезни
или
2) сходная с ЛАМ картина изменений в легких при КТВР в сочетании с одним из следующих признаков:
• ангиомиолипома в почках;
• хилезный выпот в плевральной или брюшной полости.
Возможный ЛАМ: характерная или сходная с ЛАМ картина изменений в легких при КТВР.
Новые биомаркеры ЛАМ
Последние исследования сосредоточены на поиске биомаркеров для диагностики ЛАМ. Особый интерес представляет определение в сыворотке крови VEGF (vascular endothelial growth factor - фактор роста эндотелия сосудов), VEGF-C и VEGF-D [9].
В проведенных исследованиях было отмечено, что уровень VEGF-D повышен у пациентов с ЛАМ (>800 пг/мл) по сравнению с таковым у здоровых лиц и у пациентов с другими кистоз-ными поражениями легочной ткани [10, 11]. В будущем эти данные в сочетании с типичной картиной ЛАМ по данным КТВР могут помочь в неинвазивной диагностике ЛАМ.
Поиск целенаправленной терапии ЛАМ потенцирует дальнейшее изучение генетических и молекулярных механизмов, задействованных в патогенезе заболевания.
План обследования пациента с ЛАМ
Пациентам с подозрением на ЛАМ рекомендованы следующие лабораторно-инструменталь-ные исследования:
• общий анализ крови, мочи;
• биохимический анализ крови;
• исследование крови на газовый состав;
• электрокардиография;
• определение функции внешнего дыхания (ФВД) (спирометрия, бодиплетизмография, исследование диффузионной способности легких);
• пульсоксиметрия (дневная, ночная, при физической нагрузке);
• ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости, почек, органов малого таза;
• эхокардиография;
• КТВР органов грудной клетки;
• магнитно-резонансная томография головного мозга;
• исследование минеральной плотности костной ткани;
• гистологическое исследование биоптатов легочной ткани + иммуногистохимическое исследование биоптатов (с окраской на а-актин гладких мышц и с моноклональными антителами пигментной меланомы человека НМВ45) [3].
Лечение
Общие положения
• Поддержание нормальной массы тела.
• Отказ от курения.
• Объединение пациентов в группы для улучшения психоэмоционального состояния.
• Информирование о риске пневмоторакса.
• Рекомендации относительно беременности.
• Информирование об авиаперелетах.
• Оценка остеопороза.
• Отказ от эстрогенов, включая комбинированные пероральные контрацептивы и заместительную гормонотерапию.
Медикаментозная терапия Ингибиторы mTOR. Наиболее перспективными в консервативной терапии ЛАМ являются ингибиторы шТОИ (сиролимус и эверолимус). В связи с небольшим объемом доказательных данных ингибиторы шТОИ пока не вошли в рутинную клиническую практику.
В немногочисленных исследованиях патогенетическая терапия ингибиторами шТОИ приводила к уменьшению объема ангиомиолипом, лимфангиолейомиом, улучшению или стабилизации функции легких, уменьшению или прекращению хилезного выпота, улучшению качества жизни [12-15].
В период лечения ингибиторами шТОИ необходимо внимательно следить за переносимостью препарата и каждые 3 мес контролировать показатели функции дыхания. Лечение ингибиторами шТОИ следует проводить только в специализированных медицинских учреждениях, в которых занимаются лечением и наблюдением больных ЛАМ [3].
Ингаляционные бронхолитики. Пациентам с бронхиальной обструкцией показано пробное назначение бронхолитиков, и в случае наступления эффекта их применение следует продолжить [3].
Гормональная терапия (прогестерон). Прогестерон (внутрь или внутримышечно) не следует рутинно применять у пациентов с ЛАМ. В случаях быстрого ухудшения функции легких или симптомов может быть назначена пробная терапия прогестероном внутримышечно. Лечение прогестероном следует продолжать 12 мес, с исследованием ФВД каждые 3 мес. Если выражен-
ность симптомов и темпы снижения функции легких в течение года не уменьшаются, лечение следует прекратить [3]. Лечение пневмоторакса:
• химический плевродез (доксициклин, препараты талька);
• хирургический плевродез, плеврэктомия.
Лечение хилоторакса: безжировая диета с добавлением среднецепочечных триглицеридов.
Длительная кислородотерапия. Показания к кислородотерапии такие же, как и при других заболеваниях легких (например, хронической обструктивной болезни легких):
• парциальное давление кислорода (PaO2) <55 мм рт. ст. и сатурация артериальной крови (SaO2) <88%;
• PaO2 55-59 мм рт. ст. и SaO2 89% при наличии легочной гипертензии, отеков, полицитемии (гематокрит >55%).
Трансплантация легких. Примерно 1,1% всех трансплантаций в мире выполняется по поводу ЛАМ. В качестве основных показаний для трансплантации легких рассматривают:
• дыхательную недостаточность, требующую назначения кислородотерапии;
• гиперкапнию;
• легочную гипертензию [16].
Дифференциальная диагностика
Лимфангиолейомиоматоз необходимо дифференцировать с другими кистозными заболеваниями легких, такими как:
• эмфизема легких;
• лангергансоклеточный гистиоцитоз (гистио-цитоз Х);
• фолликулярный бронхиолит и лимфоцитарная интерстициальная пневмония, ассоциированные с синдромом Шегрена;
• синдром Берта-Хогга-Дюбе;
• болезнь депозитов легких цепей иммуноглобулина G (IgG);
• гипер-^Е-синдром;
• опухоли гладкой мускулатуры (миосаркома, лейомиосаркома), опухоли яичников [1, 17].
Клинические наблюдения
Клиническое наблюдение 1 Пациентка Г., 1982 г.р., обратилась в ФГБУ "НИИ пульмонологии" ФМБА России с жалобами на одышку при минимальной физической нагрузке.
Из анамнеза известно: впервые в возрасте 28 лет (2010 г.) произошел пневмоторакс справа, в последующие 2 года - рецидивирующие пневмотораксы с двух сторон (всего 5). Пациентка наблюдалась с диагнозом "кистозная гипоплазия
легких". В конце 2011 г. была выполнена видеоторакоскопия со взятием биопсии легочной ткани, проведен двусторонний плевродез. Патомор-фологическое заключение: саркоидоз легких.
В январе 2012 г. пациентка впервые отметила появление одышки при физической нагрузке. Была рекомендована терапия системными глю-кокортикостероидами в дозе 30 мг/сут с постепенным снижением дозы. На фоне проводимой терапии клинического улучшения не отмечалось. В апреле 2013 г. был обнаружен правосторонний хилоторакс. Хилоторакс носил рецидивирующий характер, проводились неоднократные еженедельные торакоцентезы. В общей сложности было удалено приблизительно 10 л хилезной жидкости. В ноябре 2013 г. пациентка обратилась в ФГБУ "НИИ пульмонологии" ФМБА России.
Курение, профессиональные вредности отрицает. Беременностей не было. Прием эстрогенсо-держащих препаратов отрицает.
Объективный осмотр: состояние удовлетворительное. Кожные покровы физиологической окраски. Периферические лимфатические узлы не увеличены. Индекс массы тела 30,8 кг/м2. Дыхание везикулярное, ослабленное, хрипов нет, слева, ниже угла лопатки, не проводится, частота дыхательных движений 22 в 1 мин, сатурация артериальной крови, измеренная методом пульсоксиметрии ^рО2), 98% в покое (на воздухе). Тоны сердца ритмичные, частота сердечных сокращений 90 в 1 мин, артериальное давление 130/80 мм рт. ст. Живот мягкий, безболезненный. Отеков нет.
Анализы крови: эритроцитоз, лимфопения, нормохолестеринемия, гипопротеинемия.
При УЗИ органов брюшной полости и почек патологии не выявлено.
Эхокардиография: полости сердца не расширены. Систолодиастолическая функция левого желудочка (ЛЖ) удовлетворительная. Систолическое давление в легочной артерии в пределах нормы.
Исследование плевральной жидкости: молочно-белый мутный цвет (хилезная жидкость) (рис. 1), эритроциты 80-90 в поле зрения, лейкоциты 15-20 в поле зрения, лейкоформула: лимфоциты 93%, эозинофилы 5%, моноциты 2%. Биохимическое исследование плевральной жидкости: общий белок 50 г/л, альбумины 59 г/л, холестерин 2,6 ммоль/л, лактатдегидрогеназа 206 ЕД/л, триглицериды 14 ммоль/л, глюкоза 7 ммоль/л. При цитологическом анализе жидкости обнаружены клетки мезотелия с дегенеративными изменениями, лимфоидная инфильтрация.
Анализ газов крови: гипоксемия, нормогипер-капния.
Рис. 1. Хилезная жидкость при хи-лотораксе у пациентки Г.
В тесте с 6-минутной ходьбой выявлена выраженная десатурация ^рО2 исходно 98%, после теста - 77%), пройденное расстояние 210 м.
В ФГБУ "НИИ пульмонологии" ФМБА России был проведен пересмотр гистологического материала легочной ткани (А.Л. Черняев, М.В. Сам-сонова): в стенках альвеол, полостей, сосудов, бронхиол и субплевраль-но выявлены разрастания незрелых гладкомышеч-- ных клеток в виде узелков. В просветах альвеол небольшое число сидеро-фагов. В ткани внутрилегочного лимфоузла пролиферация гистиоцитов, редукция фолликулов. НМВ45 положительная. Заключение: ЛАМ.
При КТВР органов грудной клетки наблюдались множественные (>10) тонкостенные, округлые, четко очерченные воздушные кисты на фоне нормальной легочной ткани (рис. 2).
По результатам исследования ФВД выявлено незначительное снижение вентиляционной способности легких по обструктивному типу: умеренная обструкция по мелким бронхам, гиперинфляция, выраженное снижение диффузионной способности легких (форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) 96,3%; объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВХ) 79,2%; ОФВХ/ФЖЕЛ 71,31%; остаточный объем легких (ООЛ) 174,1%; диффузионная способность легких по оксиду углерода (ВЬсо) 26,8%).
Согласно критериям по диагностике и лечению ЛАМ, у пациентки имеет место характер-
ная картина изменений легких на КТВР органов грудной клетки, свойственная ЛАМ патологическая картина в биоптате легкого и наличие хилоторакса [3]. Диагноз ЛАМ является определенным: ЛАМ легких. Хроническая дыхательная недостаточность по гипоксемическому типу. Двусторонние рецидивирующие спонтанные пневмотораксы. Состояние после двустороннего плевродеза. Левосторонние рецидивирующие хилотораксы.
Учитывая прогрессирующую дыхательную недостаточность, рецидивирующие хилоторак-сы, снижение функциональных показателей по результатам исследования ФВД, выраженную дегенерацию легочной ткани, пациентке была назначена патогенетическая терапия ингибитором шТОИ (эверолимус), а также Р2-агонистом длительного действия (формотерол).
При динамическом наблюдении (контрольный осмотр, исследование ФВД, рентгенографическое исследование органов грудной клетки и УЗИ плевральных полостей) было отмечено повышение качества жизни, увеличение толерантности к физической нагрузке, постепенное регрессирование имеющегося хилоторакса без торакоцентезов и последующее отсутствие хилезных проявлений по настоящее время, улучшение основных показателей ФВД и их стабилизация.
Клиническое наблюдение 2
Пациентка М., 73 года, обратилась в ФГБУ "НИИ пульмонологии" ФМБА России в связи с прогрессирующей одышкой.
Из анамнеза известно: в возрасте 45 лет (1987 г.) пациентка перенесла два левосторонних пневмоторакса, при рентгенографии органов грудной клетки была выявлена легочная диссе-минация. В 1989 г. выполнена бронхоскопия с трансбронхиальной биопсией, гистологическое заключение: гемосидероз. В 54 года (1996 г.) по поводу эндометриоза, кисты яичника проведены гистерэктомия и оварэктомия.
Впервые одышку при физической нагрузке пациентка отметила в возрасте 58 лет (2000 г.). Был установлен диагноз "хроническая обструк-тивная болезнь легких" и рекомендованы ингаляции бронхолитиками короткого действия по потребности с клиническим кратковременным эффектом. В 62 года (2004 г.) обратилась в ФГБУ "НИИ пульмонологии" ФМБА России в связи с прогрессированием одышки.
Курение, профессиональные вредности отрицает. Беременностей не было. Прием эстрогенсо-держащих препаратов отрицает.
Объективный осмотр: состояние удовлетворительное. Кожные покровы физиологической
окраски. Периферические лимфатические узлы не увеличены. Индекс массы тела 24,4 кг/м2. Дыхание везикулярное, ослабленное, хрипов нет, частота дыхательных движений 24 в 1 мин, SрО2 91% в покое (на воздухе). Тоны сердца ритмичные, частота сердечных сокращений 100 в 1 мин, артериальное давление 150/70 мм рт. ст. Живот мягкий, безболезненный. Отеков нет.
Анализы крови: эритроцитоз, гиперхолесте-ринемия.
При УЗИ органов брюшной полости и почек обнаружена ангиомиолипома левой почки.
Эхокардиография: полости сердца не расширены. Систолодиастолическая функция ЛЖ удовлетворительная. Трикуспидальная регур-гитация I—II степени. Систолическое давление в легочной артерии 35 мм рт. ст.
Анализ газов крови: гипоксемия, нормогипер-капния.
Впервые была выполнена КТВР органов грудной клетки легких, обнаружена выраженная кистозная дегенерация легких (рис. 3).
По результатам пересмотра биопсийного материала легочной ткани в ФГБУ "НИИ пульмонологии" ФМБА России (А.Л. Черняев, М.В. Сам-сонова) был подтвержден диагноз ЛАМ.
Пациентке была рекомендована терапия бронхолитиками длительного действия (индака-терол), лечение симвастатином в связи с гипер-холестеринемией.
За период наблюдения с 2004 г. по настоящее время прогрессировала дыхательная недостаточность (с 2007 г. проводилась ситуационная кислородотерапия, с 2013 г. - постоянная кислородотерапия в домашних условиях), отмечалось нарастание легочной гипертензии (систолодиастолическая функция ЛЖ возросла с 35 до 50 мм рт. ст.). По данным УЗИ и компьютерной томографии почек размеры ангиомиоли-помы левой почки не увеличиваются, кровотечений за период наблюдения не было.
По данным ФВД в динамике выявлено медленно прогрессирующее изменение основных показателей:
• 2004 г.: ФЖЕЛ 91,6%; ОФВ1 42,2%;
ОФВ1/ФЖЕЛ 38,91%; ООЛ 228,6%; Dlco 53,1%;
• 2014 г.: ФЖЕЛ 89,3%; ОФВ1С°36,6%;
ОФВ1/ФЖЕЛ 34,30%; ООЛ 226,7%; DLCO 39,6%.
По диагностическим критериям ЛАМ (ERS, 2010) - определенный диагноз ЛАМ (характерная картина изменений легких на КТВР органов грудной клетки, свойственная ЛАМ патологическая картина в биоптате легкого, наличие анги-омиолипомы): ЛАМ легких. Хроническая дыхательная недостаточность по гипоксемическому типу. Гипоксемическая легочная гипертензия.
Левосторонние рецидивирующие спонтанные пневмотораксы. Ангиомиолипома левой почки.
Заключение
Лимфангиолейомиоматоз легких - редкая болезнь женщин, преимущественно репродуктивного возраста, характеризующаяся в основном поражением легких и развитием прогрессирующей дыхательной недостаточности. В настоящее время в РФ, к сожалению, диагноз наиболее часто ставится у пациенток уже на стадии выраженной кистозной дегенерации легочной ткани и наличия признаков дыхательной недостаточности. Темпы и факторы прогрессирования болезни в каждом конкретном случае предсказать сложно, что обусловливает важность персонализированного подхода к пациентам. Однако появление патогенетической терапии ингибиторами mTOR делает диагноз ЛАМ не фатальным приговором и дает новые надежды пациентам и врачам.
Список литературы
1. Meraj R. et al. // Semin. Respir. Crit. Care Med. 2012. V. 33. P. 486.
2. Ando K. et al. // Eur. J. Radiol. 2012. V. 81. P. 3925.
3. Johnson S.R. et al.; Review Panel of the ERS LAM Task Force // Eur. Respir. J. 2010. V. 35. P. 14.
4. McCormack F.X. // Chest. 2008. V. 133. P. 507.
5. Yu J. et al. // Proc. Am. Thorac. Soc. 2010. V. 7. P. 48.
6. Liu F. et al. // PLoSOne. 2012. V. 7. P. e38589.
7. Taveira-DaSilva A.M., Moss J. // Rev. Port. Pneumol. 2012. V. 18. P. 142.
8. Johnson S.R. // Eur. Respir. J. 2006. V. 27. P. 1056.
9. Chang W.Y. et al. // Respir. Res. 2012. V. 13. P. 34.
10. Cottin V. et al. // Eur. Respir. Rev. 2011. V. 20. P. 3.
11. Young L.R. // Chest. 2010. V. 138. P. 674.
12. Bissler J.J. et al. // N. Engl. J. Med. 2008. V. 358. P. 140.
13. McCormack F.X. et al.; National Institutes of Health Rare Lung Diseases Consortium; MILES Trial Group // N. Engl. J. Med. 2011. V. 364. P. 1595.
14. Taveira-DaSilva A.M., Moss J. // Expert Rev. Respir. Med. 2012. V. 6. P. 267.
15. Bissler J.J. et al. // Lancet. 2013. V. 381. P. 817.
16. Orens J.B. et al.; Pulmonary Scientific Council of the International Society for Heart and Lung Transplantation // J. Heart Lung Transplant. 2006. V. 25. P. 745.
17. Harari S. et al. // Eur. Respir. Rev. 2011. V. 20. P. 34.
