CC BY
146
Лимбический аутоиммунный энцефалит с антителами
к глутаматдекарбоксилазе (GAD)
Л. У. Улуханова1, М. М. Яралиев2, С. М. Аттаева2
1ФГБОУ ВО «Дагестанский государственный медицинский университет» Минздрава России, Махачкала, Россия,
2 ГБУ Республики Дагестан «Республиканский центр инфекционных болезней, профилактики и борьбы со СПИДом им. С.М. Магомедова» Махачкала, Россия
Лимбический энцефалит (ЛЭ) — редкий неврологический синдром, в большинстве случаев имеет паранеопластическую природу, однако в последнее время накоплено большое число наблюдений идиопатического аутоиммунного ЛЭ, ассоциированного с антителами к белкам нейрональной мембраны. Описан клинический случай заболевания у 13-летней пациентки с выявлением антител к глутаматдекарбоксилазе (GAD). Дебют заболевания отмечен снижением памяти на текущие события после первого судорожного приступа в течение 2-х мес.
Ключевые слова: дети, энцефалит, антитела к глутаматдекарбоксилазе (GAD), лечение.
Limbic autoimmune encephalitis with antibodies to glutamate decarboxylase (GAD)
L. U. Ulukhanova1, M. M. Yaraliev2, S. M. Attaeva2
1 Dagestan State Medical University, Makhachkala, Russia,
2 Republican Center for Infectious Diseases, Prevention and Fight against AIDS named after C.M. Magomedov, Makhachkala, Russia
Limbic encephalitis (LE) is a rare neurological syndrome, in most cases has a paraneoplastic nature, but recently there has been a large number of observations of idiopathic autoimmune LE associated with antibodies to neuronal membrane proteins. A clinical case of a disease in a 1 3-year-old patient with the detection of antibodies to glutamate decarboxylase (GAD) is described. The debut of the disease is marked by a decrease in memory for current events after the first convulsive attack during 2 months.
Keywords: children, encephalitis, antibodies to glutamate decarboxylase (GAD), treatment
Для цитирования: Л. У. Улуханова, М. М. Яралиев, С. М. Аттаева. Лимбический аутоиммунный энцефалит с антителами к глутаматдекарбоксилазе (GAD). Детские инфекции. 2020; 19(2):67-71. doi.org/10.22627/2072-8107-2020-1 9-2-67-71
For citation: L. U. Ulukhanova, M. M. Yaraliev, S. M. Attaev. Limbic autoimmune encephalitis with antibodies to glutamate decarboxylase (GAD). Detskie Infektsii=Child-ren's Infections. 2020; 19(2):67-71. doi.org/10.22627/2072-8107-2020-19-2-67-71
Контактная информация: Улуханова Лала Уджаговна (Lala Ulukhanova Lala), д.м.н., заведующая кафедрой пропедевтики детских болезней с курсом детских инфекций, Дагестанский государственный медицинский университет Минздрава России, Махачкала, Россия, главный внештатный инфекционист по детству по РД; MD, head of the department of propaedeutics of childhood diseases with a course of childhood infections, Dagestan State Medical University, Makhachkala, Russiaе; lala.uluhanova@mail.ru; orcid.org/ 0000-0002-1 3 1 1-079Х
Лимбический энцефалит (ЛЭ) — редкий в течение нескольких недель, иногда дней, реже неневрологический синдром, который характеризу- скольких месяцев [1, 3].
ется подостро развивающимися нарушениями па- Около трети пациентов с клиническими призна-мяти и других когнитивных функций, психическими ками лимбического энцефалита и наличием специ-расстройствами и эпилептическими припадками фических антител имеют нормальную МРТ-картину. [1—5]. Нарушения памяти, как правило, значитель- в случае ЛЭ с паранеопластическим синдромом и ные, касаются преимущественно краткоср°чной ЛЭ с антителами к GAD очень часто встречаются
памяти и обусловлены прежде всего дисфункцией экстратемпоральные нарушения, в отличие от дру-
гиппокампа.
Кроме этого могут наблюдаться дискинезии, веге-
гих подтипов. Стоит заметить классическую картину
с увеличением гиппокампов, которое переходит в тативные и эндокринные нарушения. Лимбический _ г,
, г дальнейшем в склероз [6, 7].
энцефалит (ЛЭ) входит в спектр синдромов, ассоци-
Приводим собственное клиническое наблюдение
ированных с высокими титрами антител к глутамат-
а -а лимбического энцефалита с выявленными антитела-
декарбоксилазе (GAD), катализирующей преобра- „
зование глутамата в гаммааминомасляную кислоту ми к GAD у девочки 13 лет. Получено информиро-
(ГАМК), хотя более известна связь этих антител с ванное согласие родителей.
синдромом «ригидного человека» [2, 3, 6]. Клиническое наблюдение. Под наблюде-
Отмечают, что ЛЭ c антителами к GAD не являет- нием с 1406. 2019 п° 20.06.2019 находилась де-
ся паранеопластическим, клиническая картина про- вочка в возрасте 1 3 лет, госпитализированная в
является и может ограничиваться только височными Республиканский центр инфекционных болезней
эпилептическими припадками и психиатрическими (РЦИБ) и СПИД г. Махачкалы (6 койко/дней). Да-
отклонениями, часто фармакорезистентными [2, 6]. лее после выписки девочка наблюдалась в РДКБ
Клиническая картина обычно развивается подостро, ПНО №1 г. Москвы (с 21.06. по 26.07.2019).
Клинический диагноз: Аутоиммунный лимбический энцефалит с АТ к GAD (Код по МКБ 10 G 36.8). Осложнение основного заболевания: фокальная структурная эпилепсия с аутоиммунными приступами с потерей сознания, с вторично генерализованными приступами с потерей сознания.
Анамнез жизни. Девочка Л. родилась от третьей беременности, вторых срочных родов (1 -я беременность замершая на 7 мес.), протекавшей без патологии. В роду эпилепсию не знают. Перинатальный и ранний анамнез без особенностей. Хорошо учится в школе. Росла и развивалась по возрасту. Прививки по календарю. Перенесла ранее ОРВИ, ветряную оспу. Наблюдалась у эндокринолога по поводу семейной низкорослости. В течение 1 мес. (январь) получала соматотропин (семейная низкорослость), аллергии не отмечалось.
Анамнез заболевания. Впервые эпилептические приступы возникли в конце апреля 2019 г., с интервалом в несколько дней: судорожный припадок под утро, затем после засыпания и третий — среди ночи. После первого же приступа замечено снижение памяти на текущие события, далее снижение кратковременной памяти на текущие события, многократно ощущение «дежавю» (вспоминает то, что видела это во сне, мама считала эти события страхами). С началом болезни был эпизод, когда «забыла, как дошла до школы». Другие фокальные состояния отрицает.
Соматический анамнез: без патологии. Менархе — год назад, цикл не установился.
МРТ головного мозга от 30.04.19 г. патологии не отмечено.
Клинический и биохимический анализ крови от 14 мая 2019 г. — без особенностей.
10 мая 2019 г.: мониторинг ЭЭГ ночного сна: зафиксировано два фокальных эпилептических приступа с автомоторным компонентом, далее пост-приступный сон.
Сразу после ЭЭГ с 11 мая получает леветираце-там (кеппру) по 500 х 2 раза. Приступы не повторялись. Состояние девочки было стабильным, не было акцента на снижение памяти, не было очаговой неврологической симптоматики.
13 июня: приступов нет, общее самочувствие удовлетворительное, нет очаговых знаков, брюшные рефлексы живые, отмечено снижение памяти. В контрольной ЭЭГ (1 час со сном) отмечается ухудшение. Множество продолженных фокальных ОВ-МВ разрядов и спайк-даблспайк-МВ из левого и из правого полушарий поочередно.
На основании полученных данных — снижение памяти и данных (ухудшение) ЭЭГ выставлен диагноз: Лимбический энцефалит.
14 июня около 11:00 состояние ухудшилось, произошёл фокальный, а через несколько часов генерализованный припадок, температура тела поднялась до 37,5С. Развилось психомоторное возбуждение и девочка госпитализирована в реанимационное отделение РЦИБ и СПИД г. Махачкалы с подозрением на острый энцефалит, где находилась с 14.06 по 20.06 (6 к/дней).
При поступлении состояние ребенка тяжелое, ригидность затылочных мышц на 4 п/п, слабо положительный симптом Кернига с двух сторон. Нистагм при взгляде в стороны и вверх, брюшные рефлексы снижены. Рефлексы с рук умеренной живости. Коленные рефлексы не вызываются, ахилловы низкие. Патологических знаков нет. Психомоторное возбуждение купировано тиопенталом.
При спинномозговой пункции получен ликвор: бесцветный, прозрачный, цитоз 37/3 клеток (30 лимфоцитов, 7 нейтрофилов, сахар 2,8 ммоль/л, белок 0,15 г/л). 15 июня начата пульс терапия: 500 мг ме-тилпреднизолона (солумедрол). На утро следующего дня девочка спокойна, но нет кратковременной памяти, не узнаёт лечащего врача, в окружающей обстановке ориентируется с подсказкой.
МРТ головного мозга от 16.06.2019 г.: выявленные ассиметричные изменения в структуре гиппо-кампов соответствуют энцефалиту (дифференциальная диагностика между лимбическим и герпетическим энцефалитом).
На МСКТ легких от 19.06.19: патологии не выявлено.
В общем анализе крови: лейкоцитоз со сдвигом влево, СОЭ в пределах нормы. Кровь на маркеры к гепатитам А, В, С и D — отрицательно. В общем анализе мочи, кала на копроскопию, в биохимическом анализе крови патологии не выявлено.
Поскольку традиционные методы параклинической диагностики (ЭЭГ, МРТ, исследование ликвора, МСКТ легких) не позволили нам выставить клинический диагноз, было решено исследовать кровь на антитела к NMDA-рецептору, антитела к компонентам комплекса калиевого канала, класса IgG, оли-гоклональный IgG (ликвор), АТ к GAD в спинномозговой жидкости для исключения аутоиммунного поражения мозга.
Результаты лабораторных исследований (сыворотка крови и ликвора):
Кровь на ВЭБ: anti-EBV IgG-EBNA (яд. бел.) — 7,1; anti-EBV IgM-VCA (капс. бел.) < 1 0.
Анализ крови на анти NMDА рецептору от 17.06.2019: < 1:10 титр — (норма).
Антитела к компонентам комплекса калиевого канала, класса IgG от 19.06.2019. (сыворотки крови к AT LG11 и CASPR2) — не обнаружены.
Антитела к компонентам комплекса калиевого канала, класса IgG от 20.06.2019 (ликвор к AT LG11 и CASPR2) — не обнаружены.
АТ к GAD в СМЖ, IgG > 1000 МЕ/мл, N < 5.
Анализ крови АТ к GAD, IgG > 2000 МЕ/мл, N < 10.
Олигоклональный IgG сыворотка/ликвор — определен патологический тип синтеза IgG, 2 тип синтеза.
Кровь на антинейрональные антитела (лайн-блот) для исключения паранеопластических неврологических заболеваний: (Н^ Yo-1 (РСА 1), CV2, Ma2, R, АМРН) — отрицательно.
Учитывая полученные клинико-лабораторные данные, выставлен клинический диагноз: Аутоиммунный лимбический энцефалит с АТ к GAD (Код по МКБ 10G 36.8).
В отделении проведена противовирусная терапия (ацикловир по 200 мг х 4 раза реr os), солумедрол по 500 мг х 2 раза в/в №6, эпитерра лонг 500 мг х 2 раза, инфузионная терапия (реамберин, маннитол, тио-пентал натрия, реланиум, лазикс).
После выписки из РЦИБ и СПИД г. Махачкалы девочка впервые 21.06.2019 г. поступила в РДКБ ПНО № 1 г. Москвы для проведения контрольного обследования с целью уточнения диагноза и лечения согласно стандартам.
При поступлении в РДКБ ПНО №1 состояние ребенка средней тяжести.
Неврологический статус: Менингеальных и общемозговых симптомов нет.
Черепные нервы: обоняние, слух, зрение не снижены. Чувствительных нарушений на лице нет. Точки выхода тройничного нерва безболезненные. Лицо симметричное в покое и при оскале. Нистагма нет. Глоточные рефлексы живые, симметричные. Мягкое небо подвижно. Uvula по средней линии, язык по средней линии, беспокойство, концевые атрофии. Аксиальные рефлексы не выраженные.
Рефлекторно-двигательная сфера: не нарушена. Коленные рефлексы живые, без расширения рефлексогенных зон, d = s, ахилловы рефлексы живые, равномерные. Патологических кистевых и стопных рефлексов нет. Брюшные рефлексы живые, равномерные.
Координаторная сфера: в позе Ромберга стоит удовлетворительно. Пальценошвую, пяточно-колен-ную и пальцемолоточковую пробы выполняет удовлетворительно. Адиадохокинеза нет.
Чувствительная сфера: нарушений поверхностной и глубокой чувствительности нет. Мышечно-сус-тавное чувство сохранено. Высшие корковые функции: гнозис и праксис сохранены. Речь не нарушена. Память не снижена.
27.06.2019 г. консультирована психологом: жалобы на снижение памяти на текущие события после первого судорожного приступа в течение 2-х мес. На фоне лечения отмечают положительную динамику в течение последней недели.
Окончила 7-й класс общеобразовательной школы. Программу усваивает. Успеваемость снизилась в течение последнего месяца.
Девочка легко вступает в контакт. Поведение соответствует ситуации обследования. Неточно ориентирована во времени. Настроение с легким тревожным оттенком, эмоциональный фон ровный. Эмоциональные реакции успех/неуспех адекватные. С заданиями работает целенаправленно, тщательно, продуктивно. К своим ошибкам критична. Темп работы нормальный. Работоспособность достаточная. Внимание: сосредотачивается достаточно, ведущая рука — правая.
Зрительно-предметный, зрительно-пространственный тезис сформирован: фонематический слух сформирован.
Объем кратковременной слухоречевой памяти достаточный. Значительно повышена тормозимость следов памяти в условиях интерференции: отсроченное воспроизведение непродуктивно. Негрубо снижена зрительно-пространственная память.
Кинестетическая организация движений сформирована. Динамический праксис лучше сформирован на левой руке. Пространственные представления, межполушарные взаимодействий сформированы.
Речь распространенной фразой, заметно частое употребление уменьшительных суффиксов. Речевая кинетика сформирована не полностью. Номинация без нарушений. Девочка справляется с пониманием предложных и логико-грамматических конструкций. Письмо без нарушений. Хорошо справляется с интерпретацией сюжетных картин. Арифметические операции выполняет с единичными негрубыми ошибками.
Таким образом, на первый план выступают выраженные модально-специфические нарушения слухоречевой памяти (тормозимость следов в условиях интерференции), менее выражены нарушения зрительно-пространственной памяти, несформирован-ность кинетической организации движений и речи. Описанная симптоматика соответствует функциональному дефициту медиальных отделов левой височной области, менее выражены симптомы фунци-ональной слабости височных отделов справа, пре-моторных отделов коры левого полушария.
Анализ крови NSE 02.07.2019 г.: 6,60 мкг/л (норма 0—7,1). Онкомаркер NSE используется для выявления у людей опухолей нейроэндокринной
системы, а также для контроля эффективности лечения различных онкологий.
Уровень IgG в сыворотке крови от 02.07.2019 г: 1090 мг/дл (норма 700—1550); от 24.07.2019 г.: 11 20 мг/дл.
МРТ головного мозга с в/в контрастированием 28.06.2019 (динамика МРТ от 15 нюня 2019). На представленных МРТ изображениях сохраняется ас-симетричное поражение гиппокампов, выраженно левого, с повышением МР сигнала на Т2 ВИ от его структуры по протяжению. Слабо повышен МР сигнал от структуры правого гиппокампа и медиальных отделов его полюса. Патологического накопления МРКС нет. Выявленные изменения необходимо дифференцировать между диспластическими изменениями, неопластическим поражением и возможным лимбическим энцефалитом. Гипоталамо-гипофизар-ный регион без участков изменения МР сигнала и дополнительных образований. Мозолистое тело сформировано правильно. Мозжечок без особенностей. Кранио-вертебральный сформирован правильно.
КТ органов брюшной полости и забрюшинного пространства 10.07.2019 г: Достоверных признаков наличия дополнительных образований, очаговых изменений органов брюшной полости и забрюшин-ного пространства не выявлено. Отмечается порок развития — удвоение шейки матки, удлинение шейки слева, двурогая матка с редуцированным правым рогом. Яичники микшированы заполненным кишечником. Правый яичник 26 x 39 мм, левый 18 х 22 мм. Небольшое количество выпота в полости малого таза. Рекомендовано MРT малого таза или УЗИ сообразно фазе менструального цикла.
Проведен диагностический поиск новообразований: УЗИ органов брюшной полости и почек, УЗИ органов малого таза, УЗИ щитовидной железы: дополнительных образований не выявлено.
Видео-ЭЭГ мониторинг 05.07.2019 г (получает кеппру 1500 мг/сутки): По данным проведенного исследования «Видео-ЭЭГ-мониторинг дневного сна» диффузная, локальная и генерализованная эпилептиформная активность в коре больших полушарий не регистрируется. Сон структурирован и представлен двумя стадиями. Стадия засыпания сопровождалась увеличением представленности медленно-волнового диапазона частот дельта-тета 4—6 гц во всем отделам полушарий. Стадия поверхностного сна характеризовалась появлением «сонных веретен» 12 гц в передних отделах конвекса с последующим распространением на все отделы и перемежающихся дифазными высокоамплитудными К-комп-лексами. Стадия медленно-волнового сна не зареги-
стрирована. Состояние пробуждения и дневного сна без клинических проявлений.
Учитывая высокие показателя АТ к GAD в СМЖ > > 1000 МЕ/мл; анализ крови АТ к GAD, IgG > >2000 МЕ/мл, N < 10; результат иммунофеноти-пирования — повышение CD1 9 В лимфоцитов, а также неоптимальный эффект от проводимой терапии КСТ (по данным МРТ головного мозга нет уменьшения очаговых изменений гиппокампов), ребенку с диагнозам лимбический энцефалит, по жизненным показаниям, в соответствии с п. 3 приказа Минздрава РФ от 20.12.2012г. № 1 175 «Об утверждении порядка назначения и выписывания лекарственных препаратов, а также форм рецептурных бланков на лекарственные препараты, порядка оформления указанных бланков, их учета и хранения» рекомендована терапия «Ритуксимаб» в дозировке 375 мг/м2 РД = 400 мг СД — 1600 мг в виде 4-х инфузий, частотой 1 раз в 7 дней.
В отделении РДКБ ПНО №1 г. Москвы проведена терапия: 02.07.2019 г 1-я инфузия Ритуксимаб 400 мг на физ. растворе 400 мл в/в кап., скорость введения 70 мл/час (за 6 часов); 09.07.2019 г: 2-я инфузия Ритуксимаб 400 мг на физ. растворе 400 мл в/в кап., скорость введения 70 мл/час (за 6 часов); 16.07.2019 г: 3-я инфузия Ритуксимаб 400 мг на физ. растворе 400 мл скорость введения 70 мл/час (за 6 часов); 23.07.2019 г.: 4-я инфузия Ритуксимаб 400 мг на 400 мл физ. раствора. Скорость введения 70 мл/час, без осложнений, все инфузии перенесла удовлетворительно.
Терапия в отделении: per os Кеппра 750 мг x 2 p/ cyr., Элькар 10,0 мл. на 0,9% физ. растворе 250 мл в/в кап. № 8.
На фоне проводимой терапии состояние девочки ближе к удовлетворительному. Эпилептических приступов нет. Со стороны неврологического статуса общемозговых, очаговых, диссеминирован-ных симптомов нет. На фоне терапии Ритуксимаб отмечается положительная динамика в виде улучшения высших корковых функций памяти. Девочка 26.07.201 9 г. выписывается домой с рекомендациями.
Полученные клинико-анамнестические данные, результаты МРТ головного мозга в динамике (сохраняется асимметричное поражение гиппокампов, выражено левого, с повышением МР сигнала на Т2 ВИ от его структуры по протяжению; слабо повышен МР сигнал от структуры правого гиппокампа и медиальных отделов его полюса; патологического накопления МРКС нет), лабораторные исследования СМЖ (37 клеток/3); АТ к GAD в СМЖ, IgG > 1000 МЕ/мл (при N > 5); анализ крови АТ к GAD, IgG > 2000 МЕ/мл, N < 10; выявлены олигоклональные IgG в ликворе —
2 тип синтеза, позволяют подтвердить диагноз аутоиммунного лимбического энцефалита с АТ к GAD.
Заключение
Таким образом, в представленном клиническом случае ведущими симптомами заболевания являлись выраженные нарушения памяти на недавние события из жизни девочки. Описанная симптоматика соответствует функциональному дефициту медиальных отделов левой височной области, менее выражены симптомы фунциональной слабости височных отделов справа, премоторных отделов коры левого полушария.
Подтвердить диагноз удалось не сразу. МРТ изначально не выявила клинически значимых изменений, что, как отмечено в данных литературы, не является редкостью. Картина ЭЭГ типична для ЛЭ, тем не менее она не является специфической и может наблюдаться и при других заболеваниях. Дифференциальный диагноз проводился с дебютом идиопати-ческой височной эпилепсии.
Приведенный клинический пример демонстрирует трудности диагностики аутоиммунных поражений мозга, когда традиционные методы параклинической диагностики (ЭЭГ, МРТ, исследования ликвора) были малоспецифичны, поэтому обнаружение антител к GAD в СМЖ позволило поставить клинический диагноз.
Литература/References:
1. Anderson N.E., Barber P.A. Limbic encephalitis — a review. J. Clin.
Neurosci. 2008; 15: 961—71.
2. Boronat A., Sabater L., Saiz A. et al. GABA(B) receptor antibodies in limbic encephalitis and anti-gad-associated neurologic disorders. Neurology. 2011; 76: 795-800.
3. Gultekin S.H., Rosenfeld M.R., Voltz R. et al. Paraneoplastic limbic encephalitis: neurological symptoms, immunological fi ndings and tumour association in 50 patients. Brain. 2000; 123: 1481—94.
4. Schott J.M. Limbic encephalitis: A clinician's guide. Pract. Neurol. 2006; 6: 143—53.
5. Tüzün E., Dalmau J. Limbic encephalitis and variants: classifi cation, diagnosis and treatment. Neurologist. 2007; 13: 261 —71.
6. Lancaster E., Martinez-Hernandez E., Titulaer M.J. et al. Antibodies to metabotropic glutamate receptor 5 in the Ophelia syndrome. Neurology. 2011; 77(18):1698—701.
doi: 10.1212/WNL.0b01 3e31 82364a44
7. Malter M.P., Helmstaedter C., Urbach H. et al. Antibodies to glutamic acid decarboxylase define a form of limbic encephalitis. Ann. Neurol. 2010; 67: 470—8.
Информация о соавторах:
Яралиев Магомедзагир Магомедагаевич (М. Yaraliev, head of the intensive care unit), заведующий реанимационным отделением, Республиканский центр инфекционных болезней, профилактики и борьбы со СПИДом им. С.М. Магоме-дова, Махачкала, Россия; zagir0668@mail.ru; orcid.org/ 0000-0001-6488-3373
Аттаева Саида Магомедовна (S. Attaevа, neurologist), невролог, Республиканский центр инфекционных болезней, профилактики и борьбы со СПИДом им. С.М. Магомедова, Махачкала, Россия; saida.attaeva78@gmail.com; orcid.org/ 0000-0003-1413-204X
Статья поступила 12.03.2020
Конфликт интересов: Авторы подтвердили отсутствие конфликта интересов, финансовой поддержки, о которых необходимо сообщить.
Conflict of interest: The authors confirmed the absence conflict of interest, financial support, which should be reported.
