CC BY
76
Corresponding author: Dadasheva A.E.
PhD, Doctor of Medical Sciences, Senior Researcher of the Republic Anti-plague Station of the Ministry of Health of the Azerbaijan Republic, Baku, Azerbaijan ORCID: https://orcid.org/0000-0001-9296-3426 E-mail: [email protected]
ИСТОРИЯ БИОМЕДИЦИНЫ / HISTORY OF BIOMEDICINE DOI: 10.24411/1815-3917-2019-10008
ИСТОРИЯ БИОМЕДИЦИНЫ
DOI: 10.24411/1815-3917-2019-10008
К 50-летию идентификации геморрагической лихорадки Ласса
Лихорадка Ласса: успехи изучения и борьбы за полвека
М.К.Мамедов, А.Э.Дадашева
Республиканская пpотивочумная станция, г.Баку, Азербайджан
Резюме: Эссе посвящено 50-летию открытия новой геморрагической лихорадки - лихорадки Ласса. Статья содержит основную информацию о врачах и ученых, которые первыми занимались этим заболеванием. Авторы подчеркивают, что лихорадка Ласса остается проблемой для ряда стран Западной Африки и что ее изучение продолжается в настоящее время. Ключевые слова: лихорадка Ласса
Для цитирования: Мамедов М.К., Дадашева А.Э. К 50-летию идентификации геморрагической лихорадки Ласса / Лихорадка Ласса: успехи изучения и борьбы за полвека. Биомедицина (Баку). 2019;17(1):40-45. DOI: 10.24411/1815-39172019-10008
Поступила в редакцию: 09.01.2019. Принята в печать: 14.02.2019.
To the 50th anniversary of Lassa hemorrhagic fever
Lassa fever: success in investigation and control for half century
Mamedov M.K., Dadasheva A.E.
Republic Anti-plague Station, Baku, Azerbaijan
Abstract: The essay is dedicated 50-th anniversary of discovering of a new hemorrhagic fever - Lassa fever. Paper contains main information concerning physicians and scientists who were the first persons deal with this disease. The authors emphases that Lassa fever is remain problem of several Western Africa' countries and its investigation is continued at the present. Key words: Lassa fever
For citation: Mamedov M.K., Dadasheva A.E. To the 50th anniversary of Lassa hemorrhagic fever / Lassa fever: success in investigation and control for half century. Biomedicine (Baku). 2019;17(1):40-45. DOI: 10.24411/1815-3917-2019-10008
Received: 09.01.2019. Accepted: 14.02.2019.
Для корреспонденции: Дадашева А.Э.
Доктор медицинских наук, старший начный сотрудник Республиканской противочумной станции Министерства здравоохранения Азербайджанской Республики ORCID: https://orcid.org/0000-0001-9296-3426 E-mail: [email protected]
DOI: 10.24411/1815-3917-2019-10008
Вирусная геморрагическая лихорадка Ласа представляет собой одно из наиболее опасных инфекционных заболеваний, характеризующихся существованием природного очага в Африке и способностью передаваться человеку не только от животных, но и от других людей. Весной текущего года исполняется 50 лет со времени первого медицинского описания этого заболевания, что и побудило нас вспомнить важнейшие события, связанные с изучением этой болезни.
Начиная с середины 50-х гг ХХ века в странах Западной Африки все чаще стали регистрироваться эпизодические случаи лихорадочного заболевания, часто сопровождавшегося геморрагическими симптомами и имевшего значительное сходство с рядом известных к тому моменту вирусных геморрагических лихорадок. Однако, в большинстве случаев эти заболевания рассматривали как случаи атипически протекавшей желтой лихорадки. Самостоятельность этого заболевания, как и его кон-тагиозность, была признана лишь в 1969 г.
История началась с того, что весной 1969 г сходная с упомянутым выше заболеванием лихорадка обнаружилась у медсестры Лоры Уайн из госпиталя американской христианской миссии, открытом в г. Джос в Нигерии. Оказалось, что заражение произошло при уходе за пациенткой из небольшого города Ласса (штат Борно), расположенного в северо-западной части Нигерии. Болезнь протекала тяжело и медсестра умерла, успев, заразить еще двух сотрудников госпиталя.
Серьезное внимание на ситуацию обратил врач госпиталя г. Джос Джон Фрейм (J.Frame). Предположив, что медики встретились с ранее неизвестным заболеванием, Фрейм организовал транспортировку заболевших в США (одна из заболевших выжила) и доставку крови этих больных в Йельский университет, на базе которого функционировал Научный центр по изучению арбовирус-ных инфекций. В образцах крови, присланных Фреймом, были выявлены антитела к ранее неизвестному инфекционному агенту, предположительно вирусной природы.
Заметим, что доктор Фрейм считается перво-откры-вателем данного заболевания, названного им "лихорадкой Ласса" (ЛЛ) - публикация Фрейма и его коллег о ЛЛ, как о новой вирусной болезни, вышла в Американском журнале тропической медицины и гигиены летом 1970 г. [1]. В дальнейшем Д.Фрейм (1917-2008) вернулся в США и был профессором тропической медицины в Колумбийском университете.
Тем временем, уже летом 1969 г началась работа по идентификации возбудителя ЛЛ. Эта работа проводилась в Йельском университете
(США) в лаборатории, руководимой широко известным в мире вирусологом профессором Йорди Казальсом (J.Casals i Ariet).
Последний был известен как крупный специалист в области изучения арбовирусных инфекций.
Заметим, что это именно с его участием в 60-х г была разработана первая серологическая классификация этих вирусов и предложено их разделение на группы A и B. Более того, Казальс внес заметный вклад в изучение целого ряда арбовирусов и в разработку таксономии и современной номенклатуры арбовирусов.
Гипотеза о вирусной этиологии болезни подтвердилась. Вскоре, Казальс и известный специалист по культивируемым in vitro клеточным системам Сонья Бакли (S.M.Buckley) не только идентифицировали новый РНК-содержащий вирус, но и сумели воспроизвести его репродукцию в культуре клеток Vero и охарактеризовать его основные свойства. Статья с описанием этого вируса - вируса ЛЛ (ВЛЛ) появилась в 1970 г в том же американском журнале, что и статья Фрейма [2, 3].
Нельзя не отметить, что в процессе этого исследования произошло лабораторное заражение двух сотрудников, одним из которых оказался Й.Казальс, который к этому моменту не был молодым человеком. Одного из заболевших спасти не удалось, а Казальса удалось вырвать из лап смерти лишь благодаря тому, что для его лечения были использованы инъекции альфа-интерферона и введение сыворотки крови той заразившейся в Африке медсестры, которая выжила и находилась в США. После выздоровления Казальс продолжил свою исследовательскую работу и, в том числе, по изучению ВЛЛ.
Выяснение деталей строения вириона и изучение свойств ВЛЛ показало, что частицы ВЛЛ имеют диаметр от 70 до 150 нм и сферическую конфигурацию. Они покрыты липопротеиновой оболочкой, на которой расположены небольшие "шипи-ки". Вирус оказался патогенным для некоторых видов обезьян, белых мышей и морских свинок.
По ряду морфологических свойств и иных характеристик ВЛЛ оказался близким к нескольким уже известным вирусам и, в первую очередь, к вирусу лимфоцитарного хориоменингита, в 1934 г впервые выделенного в США К.Аромстронгом и Р.Лилли у больного энцефалитом Сент-Луис, а в 1935 г Т.Риверсом и Т.Скоттом у больного асептическим менингитом. ВЛЛ оказался близок и к вирусам - возбудителям южно-американских вирусных геморрагических лихорадок (ГЛ): "аргентинской" ГЛ (АГЛ) и "боливийской" ГЛ (БГЛ).
ИСТОРИЯ БИОМЕДИЦИНЫ / HISTORY OF BIOMEDICINE
БИОМЕДИЦИНА | Т.17«№1«2019 / BIOMEDICINE | voM7«NM«2019_
ИСТОРИЯ БИОМЕДИЦИНЫ / HISTORY OF BIOMEDICINE DOI: 10.24411/1815-3917-2019-10008
Йорди Казальс / Jordi Casals i Ariet Сонья Бакли / Sonja M. Buckley
(1911-2005) (1918-2005)
АГЛ впеpвые была описана еще в 1943 г в се-веpо-западной части провинции Буэнос-Айpес, а в 1955 г была описана вспышка этого заболевания. Возбудителем АГЛ оказался вирус, выделенный у больного в 1958 г А.Паpоди (A.S.Parodi) и его коллегами в г.Хунин (провинции Буэнос-Айpес) и названный вкусом Хунин (Junin). Заметим, что в 1963 г на Тpинидаде у летучих мышей У.Даунс (W.Downs) выделил виpус, названный Такаpибе и имеющий определенное сходство с вкусом Хунин и, соответственно, с ВЛЛ.
Дpугим виpусом, близким к ВЛЛ, был признан возбудитель ГЛ, впеpвые выявленной в Боливии в 1959 г и названной БГЛ. Им оказался вирус, выделенный в 1963 г у больных в севеpо-восточной части Боливии в поселке вблизи г.Сан-Хоакин (у pеки Мачупо).
Hазванный вкусом Мачупо агент был открыт известным амеpиканским виpусологом Каpлом М.Джонсоном (K.M.Johnson), который позднее откpыл виpус Эбола в Афpике и хантаан виpус в Коpее.
Сходство ВЛЛ с вкусами Хунин и Мачупо пpивело к тому, что сpеди ГЛ стали выделять ли-хоpадки мHового света", к которым отнесли АГЛ и БГЛ (а позднее и венесуэльскую и бpазильскую ГЛ) и лихоpадки "Стаpого света", к числу которых отнесли ЛЛ, лихоpадки Маpбуpга, Эбола и ГЛ с почечным синдромом [4].
Заметим, что определенное сходство свойств с
ВЛЛ было отмечено и у нескольких других вирусов, описанных до 1970 г, но не патогенных для человека. Таким образом, к моменту описания ВЛЛ был известен ряд вирусов, имевших с ним более или менее выраженное сходство.
Интересно, что именно в этот момент шла разработка международной классификации вирусов, первое издание которой было опубликовано лишь в 1971 г [5]. Группа исследователей, решавшая вопрос о классификации ВЛЛ, руководимая У.Роу (W.Rowe) в 1970 г пришла к выводу о том, что наиболее характерным общим свойством всех этих вирусов является включение в состав ви-рионов имеющих клеточное происхождение рибосом, которые на ультрамикрофотографиях выглядят как своеобразные песчинки. Поэтому ученые согласились с работавшим в составе этой группы Казальсом, предложившим временно объединить все эти вирусы в один род и назвать их "аренавиру-сами" (от греч. arenous - песчаный). Этот род был выделен уже в первом издании В силу этого, уже в первом издании Международной классификации вирусов ВЛЛ и другие сходные с ним вирусы, оказались в составе одного рода - Arenavirus [6]. Название прижилось и легло в основу названия выделенного в последующих изданиях классификации семейства вирусов - Areraviride. И хотя в нем пока выделен лишь один род, в его состав сегодня включены более 20 вирусов, из которых несколько считаются потенциально патогенными для человека.
ИСТОРИЯ БИОМЕДИЦИНЫ / HISTORY OF BIOMEDICINE
DOI: 10.24411/1815-3917-2019-10008
Кратко характеризуя успехи, достигнутые в области изучения эпидемиологии ЛЛ, отметим, что уже к началу 70-х гг ХХ в был установлен зо-онозный и природно-очаговый характер этого заболевания и индентифицирован основной природный носитель возбудителя - им оказались экологически полусинантропные многососковые крысы (Mastomys natalensis), хотя ВЛЛ был выделен и у некоторых других грызунов.
У этих грызунов ВЛЛ вызывает хроническую бессимптомную инфекцию и передается внутриутробно потомству. У значительной части популяции грызунов (до 80%) выявляются антитела к ВЛЛ. Инфицированные крысы выделяют вирус в окружающую среду с мочой, фекалиями и слюной. При этом насекомые в распространении вируса и его сохранении существенной роли не играют.
В силу последнего, в одной из самых первых классификаций ГЛ (М.П.Чумаков, 1977) отмечалось, что ЛЛ не относится к числу известных ГЛ, передаваемых насекомыми: комарами (как желтая лихорадка, лихорадка Денге и др.) или клещами (как Крымская ГЛ, Омская и др.). ЛЛ, как и ли-хордки Марбурга и Эбола, была отнесена к числу зоонозных инфекций, передаваемых при контакте с животными.
От грызунов, играющих роль первичного источника инфекции, вирус может передаваться посредством 3 механизмов: респираторного (воздушно-пылевым путем), фекально-орального (алиментарным и водным путями) и контактного (прямой контакт с кровью животных). Выделенный ВЛЛ в окружающей среде устойчив и долго сохраняет ин-фекционность после высыхания содержащих его биоматериалов.
Заражение человека может происходить через продукты и воду, загрязненные фекалиями или мочой крыс, а также вдыхании пыли, содержащей высохшие частицы экскрементов животных и при соприкосновении с их кровью (мясо крыс употребляют в пищу и его обработка может послужить фактором передачи вируса). Максимальные показатели заболеваемости отмечаются в сухое время года, в период подготовки земли к вспашке, когда крысы устремляются к домам людей. Тем не менее, считается, что при ЛЛ сезонность выражена слабо и заболеваемость на протяжение года меняется незначительно.
Заболевший ЛЛ человек также может стать источником инфекции поскольку ВЛЛ может находиться в организме (и выделяться из него) на протяжение нескольких недель. Заражение людей от человека может происходить воздушно-капельным
и контактным путями, при соприкосновении с кровью, другими физиологическими жидкостями и с фекалиями больного.
Факторами передачи инфекции могут стать кровь и выделения больного, попавшие на имеющую микротравмы кожу и, даже медицинские инструменты, контаминированные этими объектами. Описаны случаи заражения медицинского персонала через контаминированные вирусом медицинские инструменты при выполнении операций и вскрытии трупов. Известны случаи и внутрилабораторного заражения людей. Поэтому заболевшие незамедлительно помещаются в специальные изоляторы, а уход за ними и лечение проводятся в специальной одежде.
Следует иметь ввиду, что респираторная передача ВЛЛ от человека человеку может приводить к появлению вторичных (семейных и нозокомиаль-ных) вспышек заболевания, сопровождающихся высокой летальностью.
Первоначально считалось, что эндемичность ЛЛ ограничивается лишь Нигерией, Либерией и Сьерра-Леоне. Однако опасность эпидемического распространения инфекции побудила ВОЗ организовать несколько международных эпидемиологических экспедиций, в течение ряда лет, направленных в регионы для оценки границ природного очага инфекции. В составе одной из таких экспедиций в свое время работал и один из авторов этих строк. В итоге, деятельность этих экспедиций показала, что природный очаг ЛЛ захватывает территорию большинства стран Зарадной Африки и, в том числе, Мозамбика, Сенегала, Мали и др. Небольшой географически изолированный природный очаг ЛЛ выявлен и в Центральной Африке.
Международные организации, ведущие мониторинг заболеваемости ЛЛ в эндемичных регионах приводят данные о том, что в таких регионах Африки ежегодно заболевает от 300 до 500 тыс человек, из которых около 5 тыс умирает.
За минувшие 50 лет отмечено несколько десятков случаев вывоза инфекции за пределы природного очага и, в том числе, а США и страны Западной Европы. Известны случаи завоза ЛЛ в неэндемичные страны и возникновения там очага заболевания при контактной передаче возбудителя.
Восприимчивость людей к ЛЛ высокая независимо от возраста и пола. Естественно приобретенный (постинфекционный) иммунитет напряженный и длительный, а повторные случаи заболевания ЛЛ пока не описаны.
При этом обстоятельные проспективные эпидемиологические наблюдения показали, что почти у 80% инфицированных местных жителей зараже-
ИСТОРИЯ БИОМЕДИЦИНЫ / HISTORY OF BIOMEDICINE
ние приводит к развитию бессимптомной инфекции - соответственно, в эндемичных районах у 1015% населения выявляются антитела к ВЛЛ. В то же время, у остальных 20% инфицированных лиц развивается клинически манифестная ЛЛ, характеризующаяся тяжелым течением и достаточно высокой летальностью.
К настоящему моменту детально исследован и патогенез заболевания. В его основе лежит полит-ропность ВЛЛ к различным системам органов человека и его способностью вызывать некротические изменения в печени, миокарде, почках, эндотелии мелких сосудов. Это и предопределяет клиническое "лицо" и течение болезни, в целом.
В тяжелых случаях отмечается повреждение эндотелиоцитов в сочетании с нарушением функций тромбоцитов, что приводит к повышенной "ломкости" и проницаемости стенок сосудов. Возникают глубокие расстройства гемостаза с развитием синдрома диссеминированного внутрисосу-дистого свертывания и "коагулопатии потребления" (тромбогеморрагический синдром).
По истечении инкубационного периода, который длится от 1 до 3 нед, у инфицированных лиц начинаются продромальный период, который достаточно быстро переходит в период разгара. У абсолютного большинства больных, помимо лихорадки и шейного лимфаденита, отмечается типичная триада симптомов: фарингит, протеинурия и загрудинная боль. Нарастает выраженность интоксикации и главное геморрагического синдрома -появляются петехии и признаки внутренних кровотечений и поражения внутренних органов.
У многих отмечаются симптомы поражения ЦНС. Часто развивается сильная диарея, которая влечет опасное для жизни обезвоживание организма. Но чаще всего больные погибают от инфекци-онно-токсического шока и почечной недостаточности. Смерть наступает на 7-15 сутки. Наиболее тяжело болезнь протекает у беременных. Летальность колеблется от 20% до 30%, но при тяжелых
DOI: 10.24411/1815-3917-2019-10008
формах может превышать 50%. У выживших пациентов в течение нескольких недель сохраняется общая слабость, а у части из них появляется глухота.
За минувшие десятилетия разработаны и испытаны надежные серологические и молекулярно-генетические методы диагностики не только ЛЛ, но и латентной инфекции, вызванной ВЛЛ.
В то же время, эффективные средства для лечения ЛЛ все еще не найдены. Еще в 80-е гг ХХ в были опубликованы данные о том, что для лечения ЛЛ может использоваться парентеральное введение рибавириина. Однако, оказалось, что его эффект реально проявлятся лишь при его введении в первые 5-6 дней болезни. Поэтому современные рекомендации ограничиваются мерами по борьбе с симптомами заболевания, интоксикацией и обезвоживанием.
Нет и сегодня вакцины, которая бы защищала от ЛЛ. Изложенное выше не оставляет сомнений в том, что за минувшие полвека в изучении ЛЛ достигнуты немалые успехи. Тем не менее, как известно, несмотря на усилия национальных и ряда международных организаций по борьбе с инфекцией в ее природном очаге, уровень заболеваемости ЛЛ в эндемических регионах Африки все еще остается высоким, что сопряжено с вполне реальной опасностью выхода инфекции далеко за пределы природного очага. Именно поэтому в 2016 г ВОЗ включила ЛЛ в список приоритетных инфекций с высоким эпидемическим потенциалом, требующих дополнительных исследований.
Год назад, в марте 2018 г созданная Коалиция инноваций в области эпидемический готовности (Coalition for epidemic preparedness innovations) выделила первый грант на разработку вакцины против ЛЛ, который получила австрийская биотехнологическая компания Themis Bioscience. Остается надеяться, что вакцина протиив ЛЛ будет получена и действенный контроль над этой инфекцией наконец станет реальным.
Литература / References
1. Frame J., Baldwin J., Gocke D., Troup J. Lassa fever, a new virus disease of man from West Africa. Clinical description and pathological findings. Amer J Trop Med Hyg. 1970 Jul;19(4):670-6. DOI: https://doi.oig/10.4269/ajtmh.1970.19.670
2. Buckley S., Casals J. Lassa fever, a new virus disease of man from West Africa. Isolation and characterization of virus. Am J Trop Med Hyg. 1970 Jul;19(4):680-91. DOI: https://doi.org/10.4269/ajtmh.1970.19.680
3. Speir R., Wood O., Liebhaber H, Buckley S. Lassa fever, a new virus disease of man from West Africa. Electron microscopy of Vero cell ultures infected with Lassa virus. Am J Trop Med Hyg. 1970 Jul;19(4):692-4. DOI: https://doi.org/10.4269/ajtmh.1970.19.692
4. Чумаков М.П. Вирусные геморрагические лихорадки. Hаучный обзор. М.: ВHИИМИ. 1979;190 р. Chumakov M.P. [Virusnye gemorragicheskie likhoradki]. Scientific revew. M.: VHIIMI. 1979;190 p. (In Russian)
DOI: 10.24411/1815-3917-2019-10008 ИСТОРИЯ БИОМЕДИЦИНЫ / HISTORY OF BIOMEDICINE
5. Мамедов М.К. Классификация вирусов - эволюция подходов за первые 50 лет. Биомедицина (Баку). 2008;4:38-46. Режим доступа: http://biomedicine.az/download/biomedicine_4_2008.pdf
Mamedov M.K. Classification of viruses - evolution of approaches for the first 50 years. Biomedicine (Baku). 2008;4:38-46. Available at: http://biomedicine.az/download/biomedicine_4_2008.pdf (In Russian)
6. Rowe, W. P., Murphy, F. A., Bergold, G. H., Casals, J., Hotchin, J., Johnson, K. M., Lehmann-Grube, F., Mims, C. A., Traub, E., and Webb, P. A. (1970) Arenoviruses: Proposed name for a newly defined virus group. J. Virol. 5:651-652. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC376052/
Информация о соавторах:
Мамедов М.К.
Профессор, доктор медицинских наук, заместитель генерального директора, Национальный центр онкологии, г.Баку, Азербайджан
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-9777-1914 E-mail: [email protected]
Information about co-authors: Mamedov M.K
Professor, Doctor of Medical Sciences, Deputy Director, National Center of Oncology, Baku, Azerbaijan ORCID: https://orcid.org/0000-0002-9777-1914 E-mail: [email protected]
