Лихорадка Ку в XXI в.: материал для подготовки лекции Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

НЕПРЕРЫВНОЕ МЕДИЦИНСКОЕ ОБРАЗОВАНИЕ

Лихорадка Ку в XXI в.: материал для подготовки лекции

Лукин Е.П., Мищенко О.А., Борисевич С.В.

ФГБУ «48 Центральный научно-исследовательский институт» Минобороны России, Московская область, Сергиев Посад-6, Россия

Лихорадка Ку (коксиеллез) - природно-очаговое заболевание с разнообразными механизмами и путями передачи возбудителя в его природных биотопах. Ареал болезни охватывает все территории земного шара, кроме Новой Зеландии, Антарктиды и Арктики. Первичный резервуар в природе - многие виды копытных, мелких млекопитающих и птиц, а также клещи различных видов, вторичный - животные в окружении человека. Заражение человека, как правило, происходит воздушно-пылевым путем. В 90% случаев острая манифестная форма инфекции протекает как гриппоподобное заболевание легкой или средней тяжести. Госпитализируют от 2 до 20% заболевших. Клиническая диагностика коксиеллеза требует подтверждения лабораторными методами (РСК, МФА, ИФА, ПЦР). Летальность - не выше 1%. Осложнения - пневмония, гепатит, при хронической форме - эндокардит, у переболевших - постинфекционная астения. Коксиеллез у беременных приводит к выкидышам и преждевременным родам. Лихорадка Ку не является профессиональным заболеванием. Инфицируются все люди, оказавшиеся в области аэрозоля, контаминированного коксиеллами. Чаще всего это мужчины трудоспособного возраста (от 15 до 60 лет). Лечение острой формы наиболее эффективно доксициклином, хронической - доксици-клином в сочетании с гидрохлорохином. Профилактика специфическая (вакцинация) показана в группах высокого риска, неспецифическая - выбраковка и забой сельскохозяйственных животных, особенно коз и овец.

Ключевые слова:

лихорадка Ку, коксиеллез, экология, эпидемиология, клиническая картина, диагностика, лечение, профилактика

Для цитирования: Лукин Е.П., Мищенко О.А., Борисевич С.В. Лихорадка Ку в XXI в.: материал для подготовки лекции // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2019. Т. 8, № 4. С. 62-77. doi: 10.24411/2305-3496-2019-14009 Статья поступила в редакцию 03.06.2019. Принята в печать 05.11.2019.

Q Fever: XXI Century (lecture material)

Lukin E.P., Mishchenko O.A., 48 Central Scientific Research Institute, Sergiev Possad-6, Moscow

Borisevich 5.K. Region, Russia

Q fever (coxieLLosis) is a natural focal disease with different mechanisms and ways of transmission in its natural biotopes. The disease area covers all territories of the globe, except for New Zealand, Antarctica and Arctic. The primary reservoirs in nature are many species of ungulates, small mammals and birds, ticks of different species, the secondary reservoir - animals in human environment. Infection of the humans usually occurs by the airdust route. In 90% of cases, acute symptomatic infection occurs as a form of influenza-like illness, light or moderate. From 2 to 20% of cases are hospitalized. Clinical diagnosis of coxiellosis requires confirmation by laboratory methods (CFT, IFA, ELISA, PCR). The mortality is not higher than 1%. Complications: pneumonia, hepatitis; in chronic form - endocarditis, in convalescents - postinfectious asthenia. Coxiellosis in pregnant women causes miscarriages and premature births Q fever is not an occupational disease. People who accidentally happened to be in the area of aerosol cloud contaminated with coxiellas, are objects of the infection. Most often they are men of employable age (from 15 to 60 years). Treatment of acute forms most effectively with

doxycycLine, the chronic form - with doxycycLine in combination with hydrochloroquine. Specific prophylaxis (vaccination) is indicated for persons of high risk groups; nonspecific prophylaxis - culling and slaughtering of animals, especially goats and sheeps.

Keywords:

Q fever, coxiellosis, ecology, epidemiology, clinic, diagnosis, treatment, prophylaxis

For citation: Lukin E.P., Mishchenko O.A., Borisevich S.V. Q Fever: XXI Century (lecture material). Infektsionnye bolezni: novosti, mneniya, obuchenie [Infectious Diseases: News, Opinions, Training]. 2019; 8 (4): 62-77. doi: 10.24411/2305-3496-2019-14009 (in Russian) Received 03.06.2019. Accepted 05.11.2019.

Лихорадка Ку - зооноз, характеризующийся полиморфизмом клинической картины болезни у человека, с разнообразными механизмами передачи возбудителя в его природных очагах.

Болезнь протекает либо в острой форме в виде грип-поподобного синдрома у 40-60% пациентов, либо бессимптомно. Бессимптомную форму болезни обычно выявляют ретроспективно, при обнаружении специфических антител в сыворотке крови обследуемых. С острой формой госпитализируют от 2,0 до 20,0% заболевших [1, 2]. У 0,5-10,0% пациентов, имеющих дефекты иммунной системы, может развиться хроническая форма, нередко минуя острую стадию болезни. В 40% случаев она проявляется в виде эндокардитов с поражением клапанов сердца [3-6].

Согласно Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10), код заболевания - A78. Современное научное название - лихорадка Ку, синонимы: кокси-еллез (русск.); Q fever (англ.), Q fieber (нем.), Q fiebra (исп.), di febbre Q (итал.).

Коксиеллы Бернета - представитель подгруппы у-протео-бактерий с выраженным внутриклеточным паразитизмом. Уникальная особенность коксиелл заключается не только в их внутриклеточном существовании с полным циклом развития, но и в локализации внутри фаголизосом клеток-мишеней. При неблагоприятных для клетки хозяина условиях, в частности при отсутствии ростовых факторов или появлении антибиотиков в окружающей среде, палочковидные формы коксиелл прекращают размножаться, их протоплазменное содержимое уплотняется, и они переходят в покоящуюся споровую форму. Данная особенность в сочетании с фазовой вариацией объясняет высокую устойчивость коксиелл во внешней среде. В зависимости от температуры воздуха (4-36 °C) они сохраняют жизнеспособность на поверхности шерсти, опилок, в глине и песке до 12 мес [7], в масле, приготовленном из молока, инфицированного кок-сиеллами, - до 40 сут, в зараженных голодных или мертвых клещах - до 6-10 лет, в экскрементах некоторых видов последних - до 635 сут [8].

Феномен фазовой вариации проявляется у коксиелл в природных очагах в первичном цикле размножения и сохранения в цепи клещи-прокормители-клещи. Он сопровождается формированием в клеточной мембране коксиелл дополнительного липополисахаридного слоя: возбудитель находится в I фазе. При культивировании в развивающихся куриных эмбрионах (РКЭ) или культурах клеток коксиеллы утрачивают этот слой, в частности за счет виренозы и диги-

дрооксистрептозы, популяция коксиелл переходит во II фазу [9]. Данный феномен характерен исключительно для коксиелл. Для близких к нему протеобактерий из а-группы (рик-кетсий, ориенций и эрлихий) он неизвестен.

По вышеуказанным особенностям и некоторым отличиям во внутриклеточной структуре, в частности наличию разнообразных плазмид [10], и по результатам геномоле-кулярных исследований других клещевых патогенов произошел пересмотр таксономического положения возбудителей риккетсиозных заболеваний, в том числе коксиелл. Возбудитель лихорадки Ку, сохранив прежнее название Coxiella burnetii, был переведен из а-протеобактерий семейства Rickettsiales и вместе с легионеллами включен в самостоятельный таксон у-протеобактерий в качестве единственного представителя новой самостоятельной подгруппы [11]. Геном коксиелл расшифрован. Он представлен 2134 кодирующими, а также примерно 30 инсерционными последовательностями нуклеотидов, обозначенными как JS-элементы. По наличию или отсутствию последних в природной популяции коксиелл выделяют изотипы JS 1110, JS 1111, JS 30, JS А1 и др. [11,12], что позволяет проследить причастность конкретного изолята коксиелл к той или иной вспышке. Кроме генопирования изолятов, предпринимались попытки установить корреляцию изотипов ST8, ST17 с хронической формой коксиеллеза, тогда как изоварианты ST1, ST4, ST14 и ST16 были выявлены при острой форме болезни [13]. Тем не менее попытки связать определенные типы последних, как и наличие тех или иных плазмид, с определенной формой болезни оказались безуспешными.

Отличительным признаком коксиелл I фазы является их выраженная патогенность для теплокровных. Если для инфицирования морских свинок с развитием у них лихорадки достаточно одной коксиеллы I фазы, то аналогичный эффект для II фазы воспроизводится после введения 1х106 коксиелл [9]. В отношении человека известны дозы, вызывающие клиническое заболевание и скрытое инфицирование: они составляют 5-6 и 1-2 коксиеллы соответственно [14].

Экологическую нишу коксиелл обеспечивают клещи-иксодиды 77 видов и подвидов, на территории России встречается примерно 60 [8]. В Европе резервуар коксиелл - Ixodes ricinus (I. ricinus), Dermacentor marginatus (D. marginatus), D. reticulatus, Hyalomma punctata (H. punctata) и некоторые другие. Зараженность переносчиков колеблется в значительных пределах - от 0,6 до 15,9% в зависимости от вида [15]; в сухих и полупустынных районах она выше - от 0,8 до 46,0% [12].

Инфицирование клещей коксиеллами не приводит к нарушению их обычной «жизнедеятельности». Они передают возбудитель потомству трансовариально и по ходу метаморфоза (трансфазово), что поддерживает непрерывное существование популяции коксиелл в природных очагах [8]. Кроме того, в связи с особенностями питания иксодид (длительное, многосуточное насыщение - от нескольких недель до 3 мес, без отрыва от прокормителя) с одновременным выделением экскрементов, содержащих до 1010-1012 коксиелл, происходит контаминация окружающей среды с возможностью заражения теплокровных, включая человека. Заражение может осуществляться за счет пылевой фазы аэрозоля, содержащей контаминированные коксиеллами частицы экскрементов, рассеиваемые воздушными потоками на значительные расстояния - до 2-18 км [16]. Количество выделенных отдельными клещами с полупереваренной кровью коксиелл не поддается учету.

Ареал существования (распространения) коксиелл отражает ареал расселения клещей в мировой фауне. Он охватывает весь земной шар, исключая Антарктиду, Арктику и Новую Зеландию, состоит из множества неопределенных по площади природных очагов, перекрывающих друг друга или, наоборот, разделенных водными пространствами и высокогорными территориями. Природные очаги кокси-еллеза в России распространены главным образом в степных и пустынных ландшафтах, отдельные очаги существуют в лесной зоне. В этих очагах возбудитель выявлен у 96 видов млекопитающих, включая сельскохозяйственных животных, и 60 видов птиц. Полагают, что первичным исходным резервуаром коксиелл служат свободноживущие простейшие, а именно амебы [17]. С последними эволюционно связаны также легионеллы и возбудитель туляремии. В этой первичной экологической нише сохранность возбудителя может поддерживаться без участия позвоночных. Клещи и дикие мелкие млекопитающие, в основном грызуны, являются вторичным резервуаром, что и обеспечивает широкую циркуляцию коксиелл в природе. В частности, на Западной Украине ареал коксиелл объединяет 93 отдельных природных очага. В их биотопах основными прокормителями клещей выступают мелкие грызуны, такие как бурозубки обыкновенные и узкочерепные полевки, полевки-экономки, мыши-малютки, полевые и жел-тогорлые мыши [15]. Аналогичные прокормители выявлены для клещей, в том числе таежного (I. persulcatus), в Вологодской и Ленинградской областях, а также в Санкт-Петербурге и его пригородах [18, 19]. Доступны для кормления иксо-дид дикие кролики, косули и другие теплокровные, нередко весьма экзотичные: трехпалый ленивец в Южной Америке, обыкновенные тюлени, морские львы.

В антропургических (хозяйственных) очагах, обусловленных деятельностью человека, создается вторичный цикл циркуляции коксиелл. В этом случае клещи удовлетворяют свои трофические потребности за счет присасывания к различным домашним животным, включая крупный и мелкий рогатый скот: лошадей, мулов, буйволов, коров, коз, овец, комнатных животных (кошек, собак) и домашнюю птицу. Их инфицированность по результатам серологических исследований и выделению коксиелл колеблется в широких пределах; особенно высока она у коз - до 10,5-32,0% [20, 21].

Многообразие клещей-переносчиков (поливекторность), играющих роль хранителей коксиелл и их прокормителей (полигостальность), в сочетании с трансовариальной и трансфазовой передачей клещами возбудителя обеспечивает стойкую, независимую от человека циркуляцию коксиелл в их природных и хозяйственных биотопах. При этом происходит его рассеивание в окружающей среде за счет фекалий, коксальной жидкости и слюны клещей. Возбудитель проникает в окружающую человека среду вследствие формирования вторичного цикла циркуляции, в котором прокормители, включая комнатных животных, играют роль вторичных временных носителей коксиелл, играющих существенную роль в эпидемиологии и эпизоотологии коксиеллеза. Возникают внутристадные очаги коксиеллеза с инфицированностью коров от 2,8 до 61%, коз - до 65,8% [21, 22]. В европейских странах (Болгария, Германия, Нидерланды, Франция) инфицированность сельскохозяйственных животных с 1977 по 2007 г. составляла по козам - от 2,5 (Германия) до 88,1% (Болгария), овцам - от 3,5 до 56,9%, крупному рогатому скоту -на уровне 5,4-21,0% [22]. Домашние свиньи как источник коксиелл роли не играют. У сельскохозяйственных животных коксиеллез обычно протекает длительно и бессимптомно, сопровождаясь метритами, абортами (до 25%) или преждевременными родами с мертворождениями плода. Продуктивность молочного поголовья обычно снижается. При родах и ягнении у животных в окружающую среду (на подстилку, грунт, траву и т.д.) изливается околоплодная жидкость, падает плацента. В зависимости от срока беременности их масса по амниотической жидкости составляет у коров 8-20 л, у коз и овец - 0,5-1,5 л; масса последа у коров - 4,0-6,5 кг. Содержание коксиелл в околоплодной жидкости достигает от 105 в 1 мл до 109 в 1 г в плаценте. Выделение коксиелл инфицированными животными происходит также с молоком (101-104 коксиелл/мл) [23], фекалиями, вагинальным секретом, мочой и семенной жидкостью, отличаясь степенью интенсивности и продолжительности (от 8 сут до 13 мес) выделения у разных видов животных [24]. У коров этот процесс больше связан с молоком, у коз и овец - с молоком и фекалиями. Данное различие частично объясняет большую частоту вспышек лихорадки Ку у людей, связанных с овцами и козами, тогда как заражение пищевым путем связано с употреблением контаминированного непастеризованного молока, что приводит к сероконверсии без клинически выраженного заболевания [24].

Эпидемиология

Заболевания людей связывают с реализацией аспи-рационного механизма за счет вдыхания пылевого аэрозоля, контаминированного коксиеллами. Последний образуется при окотах и абортах овец и коз, реже - домашних кошек. Заражающим субстратом чаще служит вторичный аэрозоль, содержащий пылевые частицы, которые образуются при высыхании околоплодной жидкости больных животных, из экскрементов клещей. Вторичный аэрозоль формируется на путях прогона животных либо на пастбище, или же при обработке пуха коз и шерсти овец. Вышеуказанные животные выделяют коксиеллы

с молоком, фекалиями и отделяемым вагины в 33,4; 20,9 и 10,9% случаев соответственно, а в 6,4% - одновременно в перечисленных субстратах. Наибольшую угрозу заражения создает околоплодная жидкость инфицированных особей. На одежде пастухов, скотников или подстилке животных она быстро высыхает и аэрозолируется. Инфицированная пыль разносится ветром, особенно в сухую погоду, до 2-5 м, даже 18 км, заражая людей независимо от возраста, пола и профессии, оказавшихся в полосе оседания аэрозоля по ходу его движения [3-4, 16, 18, 25-28].

Количество заболевших от одного источника аэрозоля (например, от абортировавшей овцы) достигало 28-300 человек [3, 25, 28-30]. Поскольку на открытом воздухе чаще работают мужчины, соотношение заболевших по тендерному признаку (мужчины : женщины) составляло до 4,0:1,0 [4, 31]. Болеют люди всех возрастов - от 0,8 до 79 лет, средний возраст заболевших - 38,8+15,0 лет, доля детей и подростков - 5-7,5% [29, 32, 33]. Связь заболевания людей с присасыванием клещей или удалением их с домашних животных подозревали в 4,0-6,0% случаев [34-36], но ее достоверность не подтверждена. В настоящее время молоко рассматривается как фактор передачи с последующим развитием инаппарантных форм инфекции [11, 22].

В табл. 1 представлены материалы эпидемиологически детально описанных вспышек лихорадки Ку, зарегистрированных в 18 странах мира в течение 1972-2013 гг.

Заражение возбудителем коксиеллеза происходило при реализации пищевого пути (Польша [12, 54], США [61], Франция [68] - употребление непастеризованного молока коров и коз) или контактного механизма передачи: контакт со снежным зайцем [49] и трехпалым ленивцем [35], с рожающими кошками [47-51], с абортивным материалом овец и коз. В ряде случаев фактором передачи возбудителя было сельскохозяйственное сырье (хлопок, упаковочная солома), а источник контаминации последних не установлен [36, 39].

Суммарное число заболевших коксиеллезом - 12 599. Источниками и факторами заражения являлись овцы и козы -62,4% (п=7499), коровы, овцы, козы и их молоко - 12,4% (п=1563), неустановленный и предположительный источник -5,1% (п=653), кошки - 0,44% (п=56), инфицированный труп человека, снежный заяц и трехпалый ленивец - 0,21% (п=27).

В описанных вспышках заражение происходило в самых неожиданных местах: при игре в покер [47], посещении пивного ресторана [58], нахождении на горном курорте [4], в однодневном профилактории [21], заключении [3], приюте для бездомных [27], психиатрической больнице, в аудитории во время наблюдения за дыхательной деятельностью новорожденного ягненка суягной овцы [38].

Из вышеизложенного очевидно, что риск заболевания лихорадкой Ку не предопределен только профессией и употреблением сырого козьего молока. В то же время повышенная возможность инфицирования все же существует для пастухов, животноводов, забойщиков скота (особенно коз и овец), а также лесников и людей, обрабатывающих пух коз, шерсть и шкуры овец [6, 13, 19, 21, 42, 53, 62].

Риск инфицирования можно прогнозировать в соответствии с учетом территориального фактора (географическая

привязанность резервуара инфекции) и результатов серологического обследования людей вышеперечисленных профессий.

У здорового населения Африки, Италии, Нидерландов и Франции удельный вес серопозитивных к коксиеллам Бернета изменялся в широком диапазоне - от 1,0 до 24,0%, в Болгарии и Германии - от 22,0 до 38,0% из числа обследованных [22]. По результатам сероэпидемиологических исследований, проведенных в других странах мира, доля серопозитивного населения составляла 3,8% (США) [72], 10,0 (Англия) [42], 14,7 (Украина) [15], военнослужащих бундесвера (ФРГ) 22,2% [16]. Следовательно, в значительной части случаев инфицирование людей коксиеллами неочевидно, что официально не регистрируется.

Коксиеллез - облигатный зооноз, случаи заболевания людей чаще приурочены к сезону окота овец и коз, что в Центральной и Южной Европе совпадает с поздней осенью и первой половиной следующего года. Однако нередко время ягнения этих животных определяется практикой искусственного осеменения, принятой в той или иной стране.

Заболеваемость

Лихорадка Ку как самостоятельная нозологическая форма болезни известна с 1935 г., в странах Юго-Восточной Европы под наименованием Балканский грипп - с конца Второй мировой войны [33], в США - с 1940 г. [72], в Южной Германии - с 1947-1948 гг. [16], в Англии, Болгарии и Румынии -с 1949 г. [22], в России - с 1952-1954 гг. [1].

Удельный вес коксиеллеза в инфекционной патологии невысок - в России <0,001% общего количества ежегодно регистрируемых инфекционных заболеваний. Регистрацию коксиеллеза осуществляют в ряде стран мира факультативно или в обязательном порядке. В России учет случаев коксиеллеза введен в учетно-отчетные формы в 1957 г. [1], в Западной Германии (Федеративная Республика Германия) -в 1962 г., в Восточной Германии (Германская Демократическая Республика) - в 1979 г. [16]. В США он первоначально осуществлялся только в 24-31 штате, затем, с 1998 г., -в 50 штатах страны [72]. Великобритания и Нидерланды учитывают больных коксиеллезом в Национальных центрах по контролю за инфекционными заболеваниями с 1975 и 1978 гг. соответственно [38], Франция - ретроспективно с 1985 г. по результатам исследований сывороток крови, находящихся на хранении в Национальном центре [14].

Ежегодно в вышеупомянутых странах за 1974-2014 гг. регистрировали от нескольких десятков до сотен случаев коксиеллеза: Великобритания - 100-200, Нидерланды -5-16, США - 51, Франция - 65 (1982-1996 гг.) и 232 (19972009 гг.). Рост числа регистрируемых случаев коксиеллеза во Франции (с 65 до 232) обусловлен увеличением количества исследуемых сывороток крови на наличие антител к коксиеллам Бернета с 2290 в 1985 г. до 12 234 образцов в 2009 г. Сероэпидемиологические исследования позволили выявить в 2004 г. 360 переболевших, а общее их количество достигло 3723 [2, 22]. В США за 1998-2004 гг. учтено 1938 больных [72].

Таблица 1. Хронология вспышек лихорадки Ку, 1972-2014 гг.

Страна Регион Год Источник и фактор инфицирования Путь/механизм заражения Количество заболевших Ссылка

1 2 3 4 5 6 7

Бельгия - 2007-2009 Козы (фактор передачи -инфицированный пух) Воздушно-пылевой, вторичный аэрозоль 38 [6]

Болгария Вразца 1984 Жвачные животные ? 725 [22]

Велико Тырново 1985 544

Панагюриште 1992-1993 Козы Контактный, воздушно-пылевой, 466 [37]

Ботевград 2004 Овцы и козы первичный и вторичный аэрозоли 220 [32]

Великобри- Бристоль, университет 1981 Суягная овца Контактный, воздушно-пылевой, 28 [38]

тания первичный аэрозоль

Южный Уэльс, Гвент 1981 Солома, контаминированная коксиеллами Воздушно-пылевой, вторичный аэрозоль 29 [39]

Шотландия 1985 Одежда пастуха, контаминированная коксиеллами Воздушно-пылевой, вторичный аэрозоль 4 [40]

Бирмингем, Западный Мидленд 1989 Суягные овцы Воздушно-пылевой, вторичный 147 [25]

аэрозоль

Нью-Порт, Южный Уэльс 2002 5 [41]

Шотландия 2006 Крупный рогатый скот и овцы 51 [42]

Челтенхем 2007 Суягные овцы 30 [28]

Венгрия Южная часть страны 2013 Овцы Воздушно-пылевой, первичный и вторичный аэрозоли 70 [43]

Италия Римини, социальное учреждение для наркоманов 1987-1988 Овцы Воздушно-пылевой, вторичный аэрозоль 235 [44]

Северная Италия, Винченца 1993 Суягная овца 58 [45]

Северная Италия, Комо 2003 133 [3]

Израиль Школа в центре страны 2010 Источник не установлен Воздушно-капельный, через систему кондиционирования 187 [46]

Канада Новая Шотландия 1982 Рожающая кошка Контактный, воздушно-пылевой, первичный аэрозоль 13 [47]

1985 Снежный заяц Воздушно-пылевой и контактный 4 [48]

1987 Рожающая кошка Контактный, воздушно-пылевой, вторичный аэрозоль с одежды 12 [49]

1989 13 [50]

2004-2007 7 [51]

Квебек 1994 Суягная овца, абортировавшие козы Контактный, воздушно-пылевой, первичный и вторичный аэрозоли 3 [52]

Нью-Фаунленд 1999 80 [33]

е ш

р ^

0

1 I сг гп

СП

0 >

гп ш

1

X

о ш о

X

го

I

о

СП <

х го

X

о1

со

м о ш

Продолжение табл. 1

Страна Регион Год Источник и фактор инфицирования Путь/механизм заражения Количество заболевших Ссылка

1 2 3 4 5 6 7

Нидерланды Северный Брабант 2007 Абортировавшие и суягные козы Воздушно-пылевой, вторичный аэрозоль 168 [31]

2008 1000 [5]

2009 2355

2010 Контактный, воздушно-пылевой, первичный и вторичный аэрозоли 246 [53]

Польша Западная Польша, Лешно 1988-1990 Коровы Воздушно-пылевой, вторичный аэрозоль; пищевой -контаминированное молоко? 1451 [54]

Южная Польша: Малополье 2005-2011 67 [13]

Россия Воронежская область, Поворинский район 1974 Козий пух Воздушно-пылевой, вторичный аэрозоль 158 [21]

1979 35

1982 99

Ярославская область, Шекснинский 1985 Козы и овцы 172 [55]

район

Новосибирская область, 1975-1986 180 [19]

Барабинский, Кирчатский и

Убинский районы

Алтайский край, Волчихинский 1986-1987 93 [20]

район

Волгоградская область 2000-2001 20 [34]

Словакия Восточный регион 1976 Овцы Воздушно-пылевой, вторичный аэрозоль 20 [57]

Костолани 1993-1995 Абортировавшие козы Контактный, воздушно-пылевой, 113 [58]

вторичный аэрозоль с одежды

1989-1996 23 [37]

США г. Денвер, Колорадо 1980 Суягная овца Контактный, воздушно-пылевой 137 [59]

Штат Мэн 1989 Рожающая кошка 11 [56]

Штаты Вашингтон и Монтана 2011 Козы 20 [60]

Штат Мичиган 2011 Непастеризованное коровье молоко Предположительно пищевой 5 [61]

Тайвань Преимущественно южная часть страны 2004-2012 Преимущественно козы и частично коровы Воздушно-пылевой, вторичный аэрозоль 879 [62]

> >

О)

> >

]

О :

Я °

Э -О ^

о ™ го

гл ^

^ ^

■Е о го

Окончание табл. 1

Страна Регион Год Источник и фактор инфицирования Путь/механизм заражения Количество заболевших Ссылка

1 2 3 4 5 6 7

ФРГ Южный Баден 1972-1973 Овцы Воздушно-пылевой, первичный и вторичный аэрозоли 43 [63]

Тюбинген 1973-1974 Воздушно-пылевой, вторичный аэрозоль 55 [64]

Северный Баден 1978 Воздушно-пылевой, первичный и вторичный аэрозоли 69 [65]

Тюрингия, Институт патологии человека 1981 Тело умершего больного Контактный 20 [66]

Тюрингия 1982-1983 Животные Воздушно-пылевой, вторичный 156 [22]

Берлин, ветклиника 1992 Суягные овцы аэрозоль 80 [22, 29]

Дюссельдорф 1994 18 [22]

Гессен 1996 132 [30]

Вестфалия; Мюнхен, Бавария 2000-2001 Овцы 78 [22]

Зест, Северный Рейн - Вестфалия, торговый центр 2003 Солома, инфицированная коксиеллами 299

Пригород г. Йена 2005 Суягные овцы 331

Баден-Вюртемберг, Гессен, Бавария 2008-2010 235 [22, 67]

Франция Альпы, Банон, психиатрическая больница 1987 Козы Предположительно пищевой (непастеризованное молоко) 40 [68]

Мартигуа, Лазурный берег, Прованс 1990-1995 Овцы Контактный, воздушно-пылевой, 289 [22]

Французские Альпы, Бриансон 1996 вторичный аэрозоль 29 [69]

Марсель 1996-1999 73 [26]

Дром 2000 Овцы и козы 15 [22]

Южная Франция, Марсель, приют для бездомных 2000-2003 23 [27]

Французские Альпы, Шамони 2002 Овцы 101 [4, 22]

Флора, департамент Люзор и Верхние Альпы 2007-2008 Овцы и крупный рогатый скот (?) 30 [22]

Департамент Мен и Луара 2009 Предположительно амнион теленка 50 [70]

Французская Гвиана Кайенна, военный лагерь 2013 Трехпалый ленивец Воздушно-пылевой, фекалии ленивца 3 [35]

Чехия Южная Моравия 1980 Хлопок, инфицированный коксиеллами Воздушно-пылевой 98 [36]

Швейцария Долина Швейцарских Альп 1983 Овцы Контактный, воздушно-пылевой, вторичный аэрозоль 415 [71]

В России за 20 лет, с 1957 по 1976 г., было зарегистрировано 4626 случаев заболевания коксиеллезом; с 1977 по 1996 г. - 3546; за 10 лет, с 1997 по 2006 г., - 1114; с 2007 по 2015 г. - 1020. Среднемноголетнее число с 2007 по 2015 г. составило 102 в год с пиком в 2009 г. (п=205) [73]. Из них в Астраханской области за 10 лет, с 2004 по 2013 г., выявлено 70% (п=966) общего числа зарегистрированных случаев коксиеллеза (п=1442) [74]. В Волгоградской области в этот же период число случаев коксиеллеза составляло 8,3% (п=129), а на 21 административной территории - 21,7%.

Показатели заболеваемости коксиеллезом (на 100 тыс. населения) находились в пределах 0,14 (Германия [16]), 0,10,2 (Россия [73]), США - 0,028, варьируя по штатам от 0 до 0,24 [72]. После введения обязательной регистрации коксиеллеза в США число выявленных случаев возросло на 250%. На Тайване число случаев заболеваний кок-сиеллезом коррелировало с количеством коз в стране, а показатель заболеваемости в 2001-2012 гг. достиг 0,43на 100 тыс. населения [62]. Тем не менее истинные масштабы заболеваемости коксиеллезом неизвестны вследствие полиморфизма клинического течения болезни и наличия инаппарантных форм инфекции у 50-60% инфицированных.

X

Клиническая картина

Типичной формы лихорадки Ку не существует. По спектру симптомов и клиническому течению коксиеллез подобен многим инфекционным болезням. Патогномоничные признаки отсутствуют (табл. 2). Инфекционный процесс развивается медленно, с длительным инкубационным периодом до 48-60 сут. Следует согласиться с мнением Э. Деррика, первооткрывателя болезни, о том, что «по существу, лихорадка Ку является системным заболеванием, несколько к позднее случайно осложненным пневмонией и/или гепати- ^ том» [75]. Поэтому имеет место значительная гиподиагно- о стика коксиеллеза.

Для острой лихорадки Ку характерна разнообразная симптоматика, свойственная многим инфекционным болезням бактериальной и вирусной природы. Инкубационный период длится от 2 до 60 сут, в среднем - 19-21 сут [45, 75]. Наиболее часто манифестная форма инфекции при ее среднем и тяжелом течении начинается остро, с подъема температуры тела до 39,0-40,0 °С, сопровождается ознобом, >, головной болью диффузного характера, сухим кашлем, сла- ^ бостью, снижением аппетита и нарушением сна. Пациенты жалуются на мышечную боль, боль в суставах и в глазных яблоках. Отмечают также головокружение, тошноту, реже -рвоту, носовые кровотечения. Доминантные симптомы -лихорадка, головная боль, миалгия (см. табл. 2).

Реже болезнь развивается медленно с ощущением дискомфорта, легкого недомогания; появляются потливость, слабость, головная боль, температура повышается до 37,538,5 °С. В отсутствии специфического лечения лихорадка длится 8-14 сут, у трети пациентов - 3-7 сут. Гипертермия сч может сохраняться до 3 нед, носит ремиттирующий харак- 5 тер [76]. Снижение температуры тела проходит по типу уско- ^ ренного лизиса в течение 2-4 сут, реже критически [1, 77]. ™

о о

< го

о о

О

о

ш

^^ о [67]

о

о

сч

га о.

в й 09 о

■н "

о о

СП 00 Г- 1Я

7]

сч

[7

00

О) О)

■н О) II

С^ СП СП г-

I (О со

1Я

I СП со

I СП 00 I СП (О

со Ч.

ю я

о о

00" 1Я С^ со

о со

СО ■=}-

о со г~ г-

о о н ^ И СО

о о

Г-" Г-" (О (О

о о

СО С^

С^ со

о н сч" оо"

ч о

3 ы

С 1=

о оо"

(О с^ со"

ел

Г-" ■=}"

Г- 1Я

с^ о

(О с^

о

с^ о (О с^

с^ со"

о о "

00

СП

о оо"

о

СП

о

С^ "

< о

о

о

0

1

(О &

0

1

(О I

I

(О ^

(О

3

(О (О

а ф

■о-

0

1

(О &

0

1 5

¡5

а

(О

с

0

(О

9

1

щ

о £

ф э

о о а

(О

о щ

о с

>5 ф

I

0 щ

ф

1

с

>5

0

1

(О ф

I

о

1С §

>5

0

1

I ф

I

а ф

¡5

в

с

0 щ

е

1 ф

^

(0

с ф

I

(0 щ

о

<5

о ф

0

1

щ

ЕЕ *

ф

8 о

О I-& ^

Ф £

ч (О <1> §

(В у

а

г $

& ф

с ■©■

Неспецифическая симптоматика превалирует как в первые, так и в последующие дни заболевания. По ходу болезни присоединяются признаки поражения различных органов, в частности в 8,0-32,0% случаев пневмония [29, 33, 75, 78, 79]. Пациенты жалуются на боль и чувство стеснения в груди, кашель, чаще сухой, иногда одышку. Объективно отмечается притупление перкуторного звука, при аускультации -жесткое дыхание, сухие или влажные хрипы. Рентгенологическая картина в легких варьирует и не имеет каких-то особенностей, позволяющих установить ее коксиеллезное происхождение и отличить от поражения легких другой этиологии, что позволяет по-прежнему относить такое поражение легких к атипичным пневмониям [45, 77]. Снижается прозрачность альвеол, усиливается прикорневой бронхиальный рисунок, появляются затемнения в виде отдельных очагов округлой формы с нерезкими контурами различной плотности. Встречаются случаи сухого и экссудативного плеврита. Полное рентгенологическое разрешение процесса часто наступает лишь через 6 мес после начала болезни [74]. Как правило, развитие пневмонии связано с возрастом больных, наличием у них иммунодефицитных состояний и сопутствующих заболеваний [78].

Нередко у больных наблюдали гепато- и спленомега-лию, которые регрессировали в первые 5-7 сут реконвалес-ценции.

В периферической крови развивается умеренная лейко-, нейтро-, эозино-, тромбоцитопения с относительным лимфо-и моноцитозом [1, 45, 77].

Сроки госпитализации от момента начала болезни в среднем составляли 9,7±6,0 сут [78]: от 8,2±8,0 [74, 78] до 15,5+8,6 [74, 79], потеря трудоспособности - 2-3 нед [66, 77], средняя продолжительность госпитализации -от 5,5+7,8 до 13,5+0,7 сут [21, 41, 75, 76].

Наиболее частым осложнением острой формы кокси-еллеза является постинфекционная астения. Ее симптомы неопределенны, проявляются повышенной утомляемостью, быстрым истощением физических сил, нарушением сна, головной болью, гиперестезией, раздражительностью, повышенной потливостью, головокружениями [11]. Данные симптомы сохраняются от 1 до 6-12 мес после рекон-валесценции у 35,0-52,0% переболевших [31] и до 2 лет у 5,0-26,0% [31, 80]. У части пациентов симптомы могут продолжаться до 5-10 лет после перенесенного острого заболевания [81].

Хроническая форма коксиеллеза развивается с частотой от 5 [11] до 10% случаев [42]. Чаще всего у пациентов с хронической формой развивается коксиеллезный эндокардит. У 40-45% больных с иммунодефицитом и предшествующей сердечно-сосудистой патологией, в частности клапанов сердца или с их протезами, коксиеллезный эндокардит может проявиться, минуя острую форму болезни [4, 81]. Среди пациентов, перенесших острую форму болезни, появление инфекционного эндокардита возможно у каждого 25-го. Во время крупной вспышки коксиеллеза в Шамони (Франция) у каждого 5-го больного острая форма заболевания эволюционировала в хроническую [4]. В отсутствии лечения риск развития эндокардита достигает 75% [82]. В 60-70% случаев коксиеллезный эндокардит затрагивает

аортальный или митральный клапаны, иногда оба, с развитием соответствующих симптомов и сердечной недостаточности [2, 82].

Лаборатории, способные серологически выявлять болезнь, немногочисленны. Диагноз коксиеллезного эндокардита обычно устанавливают с учетом результатов серологических исследований, редко выявляют возбудителя в пораженных тканях или в протезах клапанов сердца, био-птатах из аневризм сосудов, печени, костного мозга. Хронические формы лихорадки Ку мимикрируют под бактериальные эндокардиты с отрицательными результатами бактериологического исследования. Коксиеллезные эндокардиты, помимо развития сердечной недостаточности, могут сопровождаться гепатитом или спленомегалией и геморрагической сыпью [81]. Специфическая природа поражений створок клапанов или оснований их протезов может быть подтверждена выделением коксиелл, а также выявлением в ИФА, НИФА IgG-антител к антигену I фазы коксиелл в титре >1:800; антител IgA-изотипа в титре 1:100 или же антител к антигену фазы II в таком же высоком титре. Высокие титры антител служат бесспорным доказательством хронического коксиеллеза [2, 4, 11, 81]. Результаты серологических исследований рассматривают как основной критерий подтверждения специфичности коксиеллезного эндокардита [81, 82].

Очень редко среди больных с верифицированным диагнозом коксиеллеза встречаются пациенты с необычной клинической картиной, проявляющейся присоединением симптомов очаговых неврологических поражений (менингоэнцефалит), инфаркта селезенки, гранулематозного лимфаденита, мигрирующего тромбофлебита, что нехарактерно для обычного течения острого коксиеллеза. Таких больных, как и пациентов с инаппарантной и хронической формами, выявляют в результате активного поиска среди длительно лихорадящих, находящихся на лечении стационарах, нередко при ретроспективном исследовании банка сывороток крови [11]. В результате исследования 179 794 сывороток крови, находящихся на хранении во Французском национальном центре сывороток крови, было выявлено около 3,0% позитивных: 3723 пациента перенесли острую и 1675 - хроническую форму болезни [2]. После 16-летнего активного поиска подтверждена трансформация острой формы в хроническую у 12 (0,76%) из 1569 пациентов и дополнительно изучены 122 ранее диагностированных случая коксиеллезного эндокардита [81].

В России среди 326 больных со среднетяжелым течением коксиеллеза, госпитализированных в Астраханскую областную инфекционную больницу в 2006-2015 гг., поражение сердца отмечено у 9,8% пациентов. По результатам электрокардиографии (ЭКГ) оно проявлялось нарушением внутрижелудочковой проводимости, синусовой аритмией и тахикардией, диффузными изменениями миокарда, блокадой левой и правой ножек пучка Гиса, мерцанием предсердий. У каждого 5-го больного развивался гепатит, у каждого 22-го - пневмония [74].

Осложнения

У беременных, инфицированных коксиеллами, прогнозируемым осложнением следует считать возможное небла-

гоприятное течение беременности и ее исхода. У них развивается плацентит с неблагоприятным в акушерском плане исходом [11]. По результатам наблюдения во Франции и Германии [2, 4, 83] известно следующее. Из 53 женщин во Франции (1991-2005 гг.) у 25 наблюдали серологические маркеры острого и у 28 - хронического коксиеллеза [83].

У 6 острая форма эволюционировала в хроническую. Кок-сиеллы выделены при исследовании 4 плацент и 1 плода. У 3 беременных были преждевременные роды, выкидыши -у 10, только 2 беременности закончились в ожидаемый срок [2]. В представительной группе (n=379) беременных в Шамони (Франция, 2003-2004 гг.) острую форму болезни обнаружили у 11 (2,6%). У 5 из них была манифестная форма с температурой, головной болью, ознобом и недомоганием. Всех пациенток профилактически лечили триметопримом с сульфаметаксозолом 160/800 мг дважды в день на протяжении всей беременности. Впоследствии у каждой из них к 8 мес беременности развилась хроническая форма коксиеллеза [4].

В Германии (2003 г.) из 11 беременных у 4 пациенток документирован переход острой формы в хроническую спустя 12 нед после родов. У одной из них методом ПЦР возбудитель был обнаружен в вагинальных выделениях и в молозиве. Наблюдения за 2 младенцами в течение года не выявили у них признаков ни острой, ни хронической форм коксиеллеза.

Летальность при коксиеллезе не превышает 2,8%, в среднем - 1,0-1,26% [2, 4, 75, 81]. Во время крупной вспышки в Нидерландах в 2007-2009 гг. (n >3500) из 749 госпитализированных скончались 9 (1,23%) пациентов. Их средний возраст - 72 года, у них были сопутствующие заболевания в форме хронической сердечно-сосудистой недостаточности, патологии легких, цирроза печени, сахарного диабета, злокачественного новообразования [81]. Из 1383 больных коксиеллезом во Франции в 1985-1998 гг. умерли 13 (1%). У всех больных был отягощенный преморбид [2].

Среди больных коксиеллезом в Астраханской, Воронежской, Вологодской областях смертельные исходы не зарегистрированы. Возможно, благоприятный исход острого коксиеллеза на территории России обусловлен проведением антимикробной терапии с применением антибиотиков, в том числе тетрациклинового ряда.

При хронической форме, в частности при эндокардитах, летальность среди больных, получавших адекватную терапию (доксициклин или доксициклин в сочетании с гидрохло-рохином), составила 5,0%, при отсутствии таковой - 25-60%, среди больных с сосудистой патологией коксиеллезной этиологии - 18,2% при наблюдении за последними в течение 2,5 лет после начала лечения [82].

Патологическая анатомия и патогенез

Патоморфология лихорадки Ку у человека малоизучена.

Патогенез инфекции: инфицированные частицы аэрозоля задерживаются в нижних отделах легких и захватываются альвеолярными макрофагами. Затем макрофаги мигрируют по лимфатической системе и проникают в кровеносное русло. Происходит колонизация коксиеллами

оседлых и циркулирующих иммунокомпетентных клеток, включая клетки костного мозга и репродуктивных органов. Развивается генерализованный эндотелиит [11]. Нейроны головного и спинного мозга не затрагиваются. Возбудитель размножается, нарушается цитокиновый баланс, возникают токсикоз, лихорадка, дегидратация пораженных клеток, в том числе печени и почек. Процесс продолжается до формирования гуморальной антительной реакции достаточной напряженности или же, в случае его хронизации, коксиеллы по-прежнему укрываются в клетках-мишенях. Последнее доказано выделением коксиелл из разрастаний эндотелия на створках пораженных клапанов (протезах) сердца или из плаценты беременных, несмотря на значительное количество специфических антител в крови больных с хронической формой коксиеллеза. Гистологические исследования биоптатов кожи таких больных обнаруживают васкулиты и циркулирующие иммунные комплексы. Примерно у 20% больных в процесс вовлекаются сосуды мозга, верхних и нижних конечностей с развитием пролифера-тивных процессов в эндокарде, печени, селезенке, костном мозге, плаценте беременных с развитием соответствующей патологии [2].

Диагностика

Характерных клинических симптомов коксиеллеза, изменений в картине крови и проявлений патологических процессов со стороны внутренних органов на всех стадиях болезни нет. Тем не менее на основании клинико-эпидемиологиче-ских данных предварительный диагноз острой формы коксиеллеза возможен. Клинический диагноз должен быть подтвержден либо выделением возбудителя, либо результатами серологического исследования с определением антител к коксиеллам Бернета различных изотипов или выявлением в биопробах методом ПЦР специфических последовательностей нуклеиновых кислот. Изоляция коксиелл в ординарных клинических лабораториях не проводится, осуществляется только в лабораториях с уровнем биологической безопасности BSL3 (Biological Safety Level 3).

Серологические исследования позволяют выявить кок-сиеллез, определить его клиническую форму, прогнозировать динамику и исход. Обычно сероконверсия происходит к 7-15-м суткам после инфицирования. В этот период может быть определена этиология болезни [67, 81]. В первые 3040 лет после открытия новой болезни для обнаружения антител использовали реакцию агглютинации (РА) в ее различных вариантах, затем ее в сочетании с реакцией связывания комплемента (РСК). С 1980-х гг. РА заменена более чувствительным методом иммунофлюоресценции (МФА) в непрямом варианте (НМФА) [2, 4, 11, 72], иммуноферментного анализа (ИФА, ELISA) [39, 62] и их сочетанием. Для выявления фрагментов ДНК применяют ПЦР в разных вариантах [8, 22, 61, 66, 81].

В качестве референс-метода выявления лихорадки Ку во Франции и США принят ИФА [4, 72], в Германии используют МФА [29], в России - ИФА и ПЦР [73], в Нидерландах - РСК, МФА и ПЦР [81]. Титры IgG-антител к антигену (АГ) фазы II C. burnetii >1:100 и IgM-антител >1:25-1:50 характерны для

острой формы. Если появляются антитела к АГ фазы I в титре >1:800—1:1600 и IgA-антитела фазы I C. burnetii - 1:50, их расценивают как свидетельство хронизации процесса. Уровень IgG-антител в титре 1:50 является признаком экспозиции с возбудителем в прошлом, за 6 мес - 5 лет до момента исследования [26]. В ИФА за минимальный диагностический уровень антител в сыворотке крови человека принят титр 1:400 IgM-антител и 1:200 IgG-антител, а при исследовании сыворотки крови овец - 1:600 [29].

Лечение

Этиотропное лечение коксиеллеза определяется формой и тяжестью болезни с учетом возраста больного. Стандарт оказания медицинской помощи при коксиеллезе, рекомендованный в Российской Федерации, подлежит корректировке с учетом накопленных результатов клинических наблюдений [2, 4, 83, 84]. Из клинического опыта оценки антикоксиеллезного действия различных химиопрепара-тов in vitro и результатов эмпирического применения некоторых из них для лечения острой формы лихорадки Ку [4, 36, 81] следует, что аминогликозиды, р-лактамы, макролиды, пенициллин, ванкомицин и хлорамфеникол малоэффективны [74, 76, 81]. Наибольшую активность проявляет доксициклин отдельно или в сочетании с рифампицином либо фторхинолонами [81].Препарат назначают дважды в день по 100 мг на прием в течение 2-3 нед. Лихорадка исчезает через 2-3 сут, и даже в случае пневмонии наступает быстрое выздоровление. Лечение наиболее эффективно при его начале в первые 3-7 сут со дня появления клинических симптомов [79, 81]. По опыту ликвидации самой крупной из всех известных к настоящему времени вспышек лихорадки Ку в Нидерландах в 2007-2010 гг. (n=4026, [22]) очевидно, что именно доксициклин является препаратом выбора для лечения острой формы коксиеллеза в качестве монопрепарата или в сочетании с фторхинолонами [81].

Лечение хронических форм лихорадки Ку, в частности эндокардитов, а также коксиеллезного поражения крупных сосудов и сосудистых протезов, и лихорадки Ку у беременных представляет более сложную проблему.

Известно, что жизненный цикл коксиелл проходит в фаголизосомах клеток-мишеней со значением pH 4,54,8 [11]. Закисленная среда неблагоприятна для терапевтического действия химиопрепаратов. Для создания оптимальных условий действия изучена комбинированная схема их применения при лечении хронических форм. Она сочетает прием доксициклина (дважды в день по 100 мг) и второго компонента: гидроксихлорохина сульфата (Плаквенил) дважды или трижды в день по 200 мг на прием [84]. Гидро-хлорохин изменяет pH фаголизосом до значения 5,8, оптимального для проникновения доксициклина в клетку и дальнейшего воздействия антибиотика на возбудитель [84]. Терапия такой комбинацией по сравнению с курсом применения доксициклина с офлоксацином для лечения эндокардитов сократила курс лечения (непрерывного приема препаратов) с 5 лет до 2,5 года [84]. При наблюдении за когортой из 1569 пациентов с острой формой кок-сиеллеза с 1985 по 2000 г. установлено, что значительным

фактором риска, влияющим на возможность перехода острой формы в хроническую, является патология сердечных клапанов, особенно наличие протезов клапанов. Для людей с дефектами клапанов такой риск достигал 38,7%. Лечение только доксициклином не защищало от развития хронической формы, тогда как прием доксициклина в сочетании с гидрохлорохином предупреждал хронизацию процесса у всех больных, получавших сочетанное лечение при последующем за ними наблюдении от 1 до 15 мес. Летальность среди больных лихорадкой Ку, осложненной эндокардитом, достигает 60%, у аналогичных больных с сочетанной терапией не превышает 5%. Тем не менее поиски препарата для лечения коксиеллезных эндокардитов все еще идут [84]. Курс терапии должен быть длительным, по крайней мере 12-18 мес, под контролем уровня титров антител. Пациентов считают излеченными при значениях антител-IgG к фазе I коксиелл <1:800, IgM и IgA <1:50. По достижении таких результатов антибиотикотерапию можно прекратить [84].

Для этиотропной терапии пациентов с аневризмами и другими поражениями сосудов коксиеллезной этиологии используют стандарт, принятый для лечения коксиеллезных эндокардитов. Хирургическая операция повышает шанс на выздоровление [82]. При наблюдении за двумя группами больных с сосудистой патологией в течение 2,5 года летальность в группе без лечения и операции составила 28,6%, а в группе с лечением и операцией по удалению пораженного участка сосуда или его протеза - 6,5% [82].

Тактика лечения коксиеллеза у беременных, предложенная французскими специалистами [4, 82], определяется сроком беременности. До родов назначают курс ко-тримоксазола (син.: бисептол, бактрим, котримол, триме-зол, циплин и др.). Препарат, содержащий 160 мг тримето-прима и 800 мг сульфаметоксазола, назначают ежедневно, перорально, дважды в день, по крайней мере в течение 5 нед. Серологический контроль осуществляют ежемесячно [4, 83]. После родов, в случае сохранения серологического профиля хронической лихорадки Ку, назначают комбинацию доксициклина (200 мг ежедневно) и гидрохлорохина (по 200 мг на прием, трижды в день) в течение года. Дозу гидрохлорохина можно менять с учетом данных контроля его концентрации в плазме крови. Она должна быть в пределах 0,8-1,2 мг/л [83]. Прием ко-тримоксазола до родов предупреждает выкидыши, внутриутробную гибель плода, дефекты в его развитии и переход коксиеллеза в хроническую форму у матери [83].

Для лечения коксиеллеза у детей также рекомендован ко-тримоксазол в возрастной дозировке.

Профилактика коксиеллеза основана на комплексе специфических и неспецифических мероприятий. Природная очаговость коксиелл не позволяет искоренить возбудитель в его естественных биотопах. Однако можно снизить его циркуляцию во вторичных резервуарах в окружении человека. Выявление и забой инфицированных животных существенно снижают риск заражения человека. В результате таких мероприятий в сочетании с вакцинацией была ликвидирована вспышка в Нидерландах в 2007-2010 гг. На подозрительных по лихорадке Ку фермах забили около

52 тыс. и провакцинировали более 250 тыс. овец и коз [5, 31]. Вакцинация снизила концентрацию коксиелл во влагалищных выделениях и в молоке привитых животных с 26,0 до 0,43 и 33,0 до 4,0% соответственно [85]. В результате инфицированность животных и количество спонтанных абортов у них уменьшились, а концентрация бактерий в их выделениях снизилась [85].

Вакцинация людей как средство предупреждения болезни в настоящее время рекомендована исключительно для контингентов, имеющих высокий риск инфицирования, т.е. ветеринаров, пастухов, забойщиков скота, занятых на первичной переработке пуха коз, шкур и шерсти сельскохозяйственных животных. Для ее осуществления в России, США, Чехословакии разрабатывались различные варианты вакцин. Вследствие высокой реактогенности и недостаточной иммунологической эффективности эти вакцины не получили практического применения [22]. Лицензированы 2 из них: инактивированная Q-Vax® в Австралии [11] и живая, на основе аттенуированного штамма М-44 в России. Введение вакцины Q-Vax® обеспечивает защиту от инфицирования не менее чем на 5 лет [86]. Ее применение в рамках Австралийской национальной программы предупреждения коксиел-леза снизило заболеваемость среди фермеров и работников боен на 50% [86]. Для иммунизации коз и овец в Нидерландах применяли вакцину Сохе^ах (СБ1_), производимую в Лебурне, Франция [82].

Экстренную специфическую профилактику проводят в случаях с известным сроком возможного инфицирования: в первые 8-12 сут прием доксициклина (100 мг дважды в день) или тетрациклина (500 мг дважды в день) на протяжении 5 сут [87].

Таким образом, очевидно, что лихорадка Ку (кокси-еллез) представляет классический пример инфекцион-

ного заболевания с природной очаговостью. Природные очаги приурочены ко всем территориям земного шара со среднегодовыми положительными температурами, связаны с многочисленными видами иксоидных клещей и вместе с их прокормителями формируют устойчивый первичный резервуар возбудителя в природе. В окружении человека за счет сельскохозяйственных животных, особенно коз и овец, реже домашних (кошек и собак), возникает вторичный пульсирующий резервуар коксиелл. Очевидно, что доминантным путем инфицирования является воздушно-пылевой. Достоверных сведений о заражении коксиеллезом с формированием клинически выраженного заболевания, обусловленного присасыванием клеща, не имеется. Также не подтверждена передача коксиелл от человека человеку.

Болеют люди всех возрастов независимо от пола, расы и национальности, оказавшиеся в зоне инфекционного аэрозоля. Большинство заболевших представляют мужчины работоспособного возраста, старше 15 лет.

Клинически коксиеллез представлен острым лихорадочным заболеванием системного характера, в основе которого лежит панэндотелиит. Острый коксиеллез эффективно лечится доксициклином. Для лечения хронических форм, в частности эндокардитов и глубоких поражений сосудов с развитием аневризм, требуется терапия доксицикли-ном, дополненная гидрохлорохином. Лечение коксиеллеза у беременных и детей с применением ко-тримоксазола, используемое французскими клиницистами, нуждается в дальнейшем изучении. Неясными остаются патогенез хронической усталости при коксиеллезе и принципы ее предупреждения и лечения.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Лукин Евгений Павлович (Lukin Eugene P.) - доктор медицинских наук, профессор, ведущий научный сотрудник отдела ФГБУ «48 Центральный научно-исследовательский институт» Минобороны России, Московская область, Сергиев Посад-6, Россия E-mail: 48cnii@mil.ru

Мищенко Оксана Александровна (Mishchenko Oksana A.) - кандидат биологических наук, научный сотрудник ФГБУ «48 Центральный научно-исследовательский институт» Минобороны России, Московская область, Сергиев Посад-6, Россия E-mail: 48cnii@mil.ru

Борисевич Сергей Владимирович (Borisevich Sergey V.) - член-корреспондент РАН, доктор биологических наук, профессор, начальник ФГБУ «48 Центральный научно-исследовательский институт» Минобороны России, Московская область, Сергиев Посад-6, Россия E-mail: 48cnii@mil.ru https://orcid.org/0000-0002-6742-3919

ЛИТЕРАТУРА

1. Лобан К.М., Лобзин Ю.В., Лукин Е.П. Риккетсиозы человека : руководство для врачей. СПб. : Элби, 2002. С. 393-452.

2. Raoult D., Tissot-Dupont H., Foucault C. et. al. Q fever 1985-1998. Clinical and epidemiologic features of 1,383 infections // Medicine (Baltimore). 2000. Vol. 79, N 2. P. 109-123.

3. Santoro D., Giura R., Colombo M.C. et al. Q fever in Como, Northern Italy // Emerg. Infect. Dis. 2004. Vol. 10, N 1. P. 159160.

4. Tissot-Dupont H., Vaillant V., Rey S., Raoult D. Role of sex, age, previous valve lesion, and pregnancy in the clinical expression and outcome of Q fever after a large outbreak // Clin. Infect. Dis. 2007. Vol. 44, N 2. P. 232-237.

5. Van der Hoek W., Dijkstra F., Schimmer B. et al. Q fever in the Netherlands: an update on the epidemiology and control measures // Euro Sur-veill. 2010. Vol. 15, N 12. Article ID 19520. URL: http://www.eurosurveil-lance.org/ViewArticle.aspx?ArticleId = 19520

6. Wattiau P., Boldisova E., Toman R. et al. Q fever in Woolsorters, Belgium // Emerg. Infect. Dis. 2011. Vol. 17, N 12. P. 2368-2369.

7. Игнатович В.Ф. Изучение закономерностей переживания рик-кетсий во внешней среде с применением количественного метода : дис. ... канд. мед. наук. М., 1961.

8. Ржегачек И., Дайтер А.Б. Иксодовые клещи и риккетсии // Рик-кетсиозы : сборник научных трудов НИИЭМ им. Пастера. Л., 1989. Т. 66. С. 68-88.

9. Паутов В.Н. Фазовая вариация Coxiella bunettii (теория и практика) // Журн. микробиол. 1989. № 9. С. 97-103.

10. Willems H., Lautenschlager S., Radomski K.U. et al. Coxiella burnetii: plasmid types // Rickettsia and Rickettsial Disiases at the turn millennium. Paris : Elsevier, 1999. P. 92-102.

11. Arricau-Bouvery N., Rodolakis A. Is Q fever an emerging or re-emerging zoonosis? // Vet. Res. 2005. Vol. 36, N 3. P. 327-349.

12. Mediannikov O., Fenollar F., Socolovschi C. Coxiella burnetii in humans and ticks in rural Senegal // PLoS Negl. Trop. Dis. 2010. Vol. 4, N 4. P. e654. URL: http://journals.plos.org/plosntds/article?id=10.1371/ journal.pntd.0000654

13. Chmielewski T., Tylewska-Wierzbanowska S. Q fever outbreaks in Poland during 2005-2011 // Med. Sci. Monit. 2013. Vol. 19. P. 1073-1079.

14. Brooke R.J., Kretzschmar M.E., Mutters N.T., Teunis P.F. Human dose response relation for airborne exposure to Coxiella burnetii // BMC Infect. Dis. 2013. Vol. 13. P. 488. URL: http://bmcinfectdis.biomedcentral. com/articles/10.1186/1471-2334-13-488

15. Кушнир З.Г., Семенишин О.Б., Тарасюк А.А. и др. Изучение распространенности лихорадки Ку на территории Украины с использованием полимеразной цепной реакции // Инфекц. контроль. Научно-практический журнал. 2013. Т. 3, № 4. С. 39.

16. Hellenbrand W., Breuer T., Petersen L. Changing epidemiology of Q fever in Germany, 1947-1999 // Emerg. Infect. Dis. 2001. Vol. 7, N 5. P. 789-796.

17. La Scola B., Raoult D. Survival of Coxiella burnetii within free-living amoeba Acanthamoeba castellanii // Clin. Microbiol. Infect. 2001. Vol. 7, N 2. P. 75-79.

18. Токаревич Н.К., Стоянова Н.А., Грачева Л.И. Актуальные проблемы зооантропонозных инфекций в Северо-Западном федеральном округе // Материалы 3-й Международной конференции, посвященной 80-летию ин-та им. Пастера «Идеи Пастера в борьбе с инфекциями» СПб., 4-5.09.2003 г. СПб., 2003. С. 121-124.

19. Рудаков Н.В., Тофанюк Е.Ф., Бурцев Ю.К., Федоров Е.Г., Мельникова З.В. Эпидемиологическая характеристика очагов лихорадки Ку на территории Новосибирской области // Риккетсиозы : сборник научных трудов ин-та. им. Пастера. Л., 1989. Т. 66. C. 43-54.

20. Кордубайлов А.А., Рудаков Н.В., Тарасевич И.В. Новые данные о лихорадке Ку в Алтайском крае // Вопросы риккетсиологии. М., 1989. С. 59-60.

21. Друганова Л.П. Эпидемиология лихорадки Ку в Центрально-черноземном районе : дис. . канд. мед. наук. М., 1985.

22. Georgiev M., Alfonso A., Neubauer H., et al. Q fever in humans and ferm-animals in four European countries, 1982 to 2010 // Euro Survell. 2013. Vol. 18, N 8. Article ID 2047.

23. Kim S.G., Kim E.H., Lafferty C.J., Dubovi E. Coxiella burnetii in bulk tank milk samples, United States // Emerg. Infect. Dis. 2005. Vol. 11, N 4. P. 619-621.

24. Rodolakis A., Berri M., Hechard C. et al. Comparison of Coxiella burnetii shedding in milk of dairy bovine, caprine, and ovine herds // J. Dairy Sci. 2007. Vol. 90, N 12. P. 5352-5360.

25. Hawker J.I., Ayres J.G., Blair I. et al. A large outbreak of Q fever in the West Midlands: windborne spread into a metropolitan area? // Commun. Dis. Public Health. 1998. Vol. 1, N 3. P. 180-187.

26. Tissot-Dupont H., Amadei M.A., Nezri M., Raoult D. Wind in November, Q fever in December // Emerg. Infect. Dis. 2004. Vol. 10, N 7. P. 1264-1269.

27. Brouqui P., Badiaga S., Raoult D. Q fever outbreak in homeless shelter // Emerg. Infect. Dis. 2004. Vol. 10, N 7. P. 1297-1299.

28. Wallensten A., Moore P., Webster H. et al. Q fever outbreak in Cheltenham, United Kingdom, in 2007 and the use of dispersion modelling to investigate the possibility of airborne spread // Euro Surveill. 2010. Vol. 15, N 12. Article ID 19521. URL: http://www.eurosurveillance.org/ViewArticle. aspx?ArticleId = 19521

29. Schneider T., Jahn H.U., Steinhoff D. et al. A Q fever epidemic in Berlin. The epidemiological and clinical aspects // Dtsch. Med. Wochen-schr. 1993. Vol. 118, N 19. P. 689-695.

30. Lyytikäinen O., Ziese T., Schwartländer B. et al. An outbreak of sheep-associated Q fever in a rural community in Germany // Eur. J. Epidemiol. 1998. Vol. 14, N 2. P. 193-199.

31. Limonard G.J., Nabuurs-Franssen M.H., Weers-Pothoff G. et al. One-year follow-up of patients of the ongoing Dutch Q fever outbreak: clinical, serological and echocardiographic findings // Infection. 2010. Vol. 38, N 6. 471-477.

32. Panaiotov S., Ciccozzi M., Brankova N. et al. An outbreak of Q fever in Bulgaria // Ann. Ist. Super Sanita. 2009. Vol. 45, N 1. P. 83-86.

33. Hatchette T.F., Hudson R.C., Schlech W.F. et al. Goat-associated Q fever: a new disease in Newfoundland // Emerg. Infect. Dis. 2001. Vol. 7, N 3. P. 413-419.

34. Смелянский В.П., Корсакова И.И., Пашанина Т.П. и др. Заболеваемость населения Волгоградской области лихорадкой Ку // Инфекц. бол. 2012. Т. 10, № 2. С. 29-32.

35. Mahamat A., Edouard S., Demar M. et al. Unique clone of Coxiella burnetii causing severe Q fever, French Guiana // Emerg. Infect. Dis. 2013. Vol. 19, N 7. P. 1102-1104.

36. Rehâcek J. Epidemiology and significance of Q fever in Czechoslovakia // Zentralbl. Bakteriol. Mikrobiol. Hyg. A. 1987. Vol. 267, N 1. P. 16-19.

37. Serbezov V.S., Kazâr J., Novkirishki V. et al. Q fever in Bulgaria and Slovakia // Emerg. Infect. Dis. 1999. Vol. 5, N 3. P. 388-394.

38. Hall C.J., Richmond S.J., Caul E.O. et al. Laboratory outbreak of Q fever acquired from sheep // Lancet. 1982. Vol. 1, N 8279. P. 1004-1006.

39. Salmon M.M., Howells B., Glencross E.J. et al. Q fever in an urban area // Lancet. 1982. Vol. 1, N 8279. P. 1002-1004.

40. Mann J.S., Douglas J.G., Inglis J.M., Leitch A.G. Q fever: person to person transmission within a family // Thorax. 1986. Vol. 41, N 12. P. 974-975.

41. Van Woerden H.C., Mason B.W. et al. Q fever outbreak in industrial setting // Emerg. Infect. Dis. 2004. Vol. 10, N 7. P.1282-1289.

42. Donaghy M., Prempeh H., Macdonald N. Outbreak of Q fever in workers at a meat processing plant in Scotland, July 2006 // Euro Surveill. 2006. Vol. 11, N 8. Article ID 3031. URL:_http://www.eurosurveillance.org/ ViewArticle.aspx?ArticleId=3031

43. Gyuranecz M., Sulyok K., Balla E. et al. Q fever epidemic in Hungary, April to July 2013 // Euro Surveill. 2014. Vol. 19, N 30. Article ID 20863. URL: http://www.eurosurveillance.org/ViewArticle.aspx?ArticleId=20863

44. Boschini A., Di Perri G., Legnani D. et al. Consecutive epidemics of Q fever in a residential facility for drug abusers: Impact on person with human immunodeficiency virus infection // Clin. Infect. Dis. 1999. Vol. 28. P. 866-872.

45. Manfredi Selvaggi T., Rezza G., Scagnelli M. Investigation of a Q-fever outbreak in northern Italy // Eur. J. Epidemiol. 1996. Vol. 12, N 4. P. 403-408.

46. Amitai Z., Bromberg M., Bernstein M. et al. A large Q fever outbreak in an urban school in central Israel // Clin. Infect. Dis. 2010. Vol. 50, N 11. P. 1433-1438.

47. Kosatsky T. Household outbreak of Q-fever pneumonia related to a parturient cat // Lancet. 1984. Vol. 2, N 8417-8418. P. 1447-1449.

48. Marrie T.J., Schlech W.F., Williams J.C., Yates L. Q fever pneumonia associated with exposure to wild rabbits // Lancet. 1986. Vol. 1, N 8478. P. 427-429.

49. Langley J.M., Marrie T.J., Covert A. et al. Poker players' pneumonia. An urban outbreak of Q fever following exposure to a parturient cat // N. Engl. J. Med. 1988. Vol. 319, N 6. P. 354-356.

50. Marrie T.J., Langille D., Papukna V., Yates L. Truckin' pneumonia -an outbreak of Q fever in a truck repair plant probably due to aerosols from clothing contaminated by contact with newborn kittens // Epidemiol. Infect. 1989. Vol. 102, N 1. P. 119-127.

51. Marrie T.J., Campbell N., McNeil S.A. et al. Q fever update, Maritime Canada // Emerg. Infect. Dis. 2008. Vol. 14, N 1. P. 67-69.

52. Vachon P. Q fever of the animal facilities of a hospital research centre // Med. Vet. J. Quebec. 1996. Vol. 26, N 1. P. 20-23.

53. Whelan J., Schimmer B., Schneeberger P. et al. Q fever among culling workers, the Netherlands, 2009-2010 // Emerg. Infect. Dis. 2011. Vol. 17, N 9. P. 1719-1723.

54. Tylewska-Wierzbanowska S., Rumin W., Lewkowicz H., Sikorski S. Epidemic of Q fever in Leszno district in Poland // Eur. J. Epidemiol. 1991. Vol. 7, N 3. P. 307-309.

55. Дайтер А.Б., Рыбакова Н.А., Токаревич Н.К. и др. Эпидемическая проекция внутристадных очагов лихорадки Ку // Журн. микробиол. 1988. № 11. С. 51-56.

56. Pinsky R.L., Fishbein D.B., Greene C.R., Gensheimer K.F. An outbreak of cat-associated Q fever in the United States // J. Infect. Dis. 1991. Vol. 164, N 1. P. 202-204.

57. Dorko E., Pilipcinec E., Rimârovâ K., Kostovcfkova J. Serological study of Q fever in sheep in the territory of Eastern Slovakia // Ann. Agric. Environ. Med. 2010. Vol. 17, N 2. P. 323-325.

58. Varga V. An explosive outbreak of Q-fever in Jedl'ové Kostol'any, Slovakia // Cent. Eur. J. Public Health. 1997. Vol. 5, N 4. P. 180-182.

59. Meiklejohn G., Reimer L.G., Graves P.S., Helmick C. Cryptic epidemic of Q fever in a medical school // J. Infect. Dis. 1981. Vol. 144, N 2. 107-113.

60. Bjork A., Anderson A. Notes from the field: Q fever outbreak associated with goat farms-Washington and Montana, 2011 // Morb. Mortal. Wkly Rep. 2011. Vol. 60, N 40. P. 1393.

61. Signs K.A., Stobierski M.G., Gandhi T.N. Q fever cluster among raw milk drinkers in Michigan, 2011 // Clin. Infect. Dis. 2012. Vol. 55, N 10. P. 1387-1389.

62. Lai C.H., Chang L.L., Lin J.N. et al. Association of human Q fever with animal husbandry, Taiwan, 2004-2012 // Emerg. Infect. Dis. 2015. Vol. 21, N 12. P. 2217-2220.

63. Doerr H.W., Amelang E., Schmitz H. et al. Q-fieber endemie in Südbaden // Dtsch. Med. Wochenschr. 1974. Vol. 99, N 12. P. 556-558.

64. Bartoli M., Garrique G., Lachaud J. et al. Epidemie de fievre Q dans une collective militaire en R.F.A. // Med. Armees. 1975. Vol. 3, N 6. P. 475-482.

65. Doerr H.W., Hofrer E., Leschorn E. et al. Epidemiologische und klinische erfahrungen anläblich einer Q-fieber epidemie in Herbst 1978 in Nord Baden // Bundesgesundhbl. 1980. Vol. 5, N 6. P. 57-64.

66. Gerth H.J, Leidig U., Riemenschneider T. Q-fever epidemic in an institute of human pathology // Dtsch. Med. Wochenschr. 1982. Vol. 107, N 37. P. 1391-1395.

67. Hilbert A., Reith P., Brockman S.J. et al. Epidemiological enquiries in two Q fever outbreaks in a community of Baden-Würtemberg during 2008-2009 // Berl. Munch. Tierarzt. Wochenschr. 2011. Vol. 124, N 7-8. P. 295-302.

68. Fishbein D.B., Raoult D. A cluster of Coxiella burnetii infections associated with exposure to vaccinated goats and their unpasteurized dairy products // Am. J. Trop. Med. Hyg. 1992. Vol. 47, N 1. P. 35-40.

69. Carrieri M.P., Tissot-Dupont H., Rey D. et al. Investigation of a slaughterhouse-related outbreak of Q fever in the French Alps // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2002. Vol. 21, N 1. P. 17-21.

70. Ollivier R., Leftah-Marie N., Huber B. Épidémie de fièvre Q dans une usine de traitement de viande, Maine-et-Loire, février 2009. Saint-Maurice (Fra) : Institut de veille sanitaire, 2010. 23 p. URL: www.invs.sante.fr

71. Dupuis G., Petite J., Péter O., Vouilloz M. An important outbreak of human Q fever in a Swiss Alpine valley // Int. J. Epidemiol. 1987. Vol. 16, N 2. P. 282-287.

72. McQuiston J.H., Holman R.C., McCall C.L. et al. National surveillance and the epidemiology of human Q fever in the United States, 19782004 // Am. J. Trop. Med. Hyg. 2006. Vol. 75, N 1. P. 36-40.

73. Яковлев Э.А., Борисевич С.В., Попова А.Ю. Заболеваемость лихорадкой Ку в Российской Федерации и странах Европы: реалии и проблемы // Пробл. особо опасных инфекций. 2005. № 4. С. 49-54.

74. Карпенко С.Ф., Галимзянов Х.М., Кантемирова Б.И. и др. Особенности клинических проявлений коксиеллеза в Астраханской области // Материалы VIII Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням с международным участием. М., 2016. С. 129. URL: http://www.congress-lnfectlon.ru/Tezlsl_IB-2016_blok.pdf

75. Derrick E.H. The course of Infection with Coxiella burnetl // Med. J. Aust. 1973. Vol. 21, N 1. P. 1051-1057.

76. Ergas D., Keysarl A., Edelsteln V., Sthoeger Z.M. Acute Q fever in Israel: clinical and laboratory study of 100 hospitalized patients // Isr. Med. Assoc. J. 2006. Vol. 8, N 5. P. 337-341.

77. Рычнев В.Е., Терентьев В.Ф., Ишина Е.Н. и др. Клинико-эпидеми-ологические параллели при лихорадке Ку // Болезни с природной очаговостью // Труды института им. Пастера. Л., 1983. Т. 60. С. 76-81.

78. Smith D.L., Ayres J.G., Blair I. A large Q fever outbreak in the West Midlands: clinical aspects // Resplr. Med. 1993. Vol. 87, N 7. P. 509516.

79. Tissot-Dupont H., Torres S., Nezrl M., Raoult D. Hyperendemlc focus Q fever related to sheep and wind // Am. J. Epidemiol. 1999. Vol. 150, N 1. P. 67-73.

80. Левинская М.В., Ременцова М.М. Диспансерное наблюдение за переболевшими лихорадкой Ку в эндемичной по антропонозам зоне // Вопросы риккетсиологии. М., 1985. С. 34-35.

81. Kampschreur L.M., Wegdam-Blans M.C., Thljsen S.F. et al. Acute Q fever related in-hospital mortality in the Netherlands // Neth. J. Med. 2010. Vol. 68, N 12. P. 408-413.

82. Eldln C., Mallhe M., Lions C. et al. Treatment and prophylactic strategy for Coxiella burnetii infection of aneurysms and vascular grafts: a retrospective cohort study // Medicine (Baltimore). 2016. Vol. 95, N 12. P. E2810. URL: http://europepmc.org/artlcles/PMC4998359;jsesslonld=C LslxvZV4L96vAAJ5bro.0

83. Carcoplno X., Raoult D., Bretelle F. et al. Managing Q fever during pregnancy: the benefits of long-term cotrlmoxazole therapy // Clin. Infect. Dls. 2007. Vol. 45, N 5. P. 548-555.

84. Raoult D., Houpikian P., Tissot-Dupont H. et al. Treatment of Q fever endocarditis: comparison of 2 regimens containing doxycycllne and ofloxacin or hydroxychloroquine // Arch. Intern. Med. 1999. Vol. 159, N 2. P. 167-173.

85. Hogerwerf L., van den Brom R., Roest H.I. et al. Reduction of Coxiella burnetii prevalence by vaccination of goats and sheep, The Netherlands // Emerg. Infect. Dls. 2011. Vol. 17, N 3. P. 379-386.

86. Gidding H.F., Wallace C., Lawrence G.L., McIntyre P.B. Australia's national Q fever vaccination program // Vaccine. 2009. Vol. 27, N 14. P. 2037-2041.

87. Moodle C.E., Thompson H.A., Meltzer M.I., Swerdlow D.L. Prophylaxis after exposure to Coxiella burnetii // Emerg. Infect. Dls. 2008. Vol. 14, N 10. P. 1558-1566.

REFERENCES

1. Loban K.M., Lobzin Yu.V., Lukin E.P. Human Rickettsioses: A Guide for Physicians. St. Petersburg: Elbi; 2002: 393-452. (in Russian)

2. Raoult D., Tissot-Dupont H., Foucault C., et. al. Q fever 19851998. Clinical and epidemiologic features of 1,383 infections. Medicine (Baltimore). 2000; 79 (2): 109-23.

3. Santoro D., Giura R., Colombo M.C., et al. Q fever in Como, Northern Italy. Emerg Infect Dis. 2004; 10 (1): 159-60.

4. Tissot-Dupont H., Vaillant V., Rey S., Raoult D. Role of sex, age, previous valve lesion, and pregnancy in the clinical expression and outcome of Q fever after a large outbreak. Clin Infect Dis. 2007; 44 (2): 232-7.

5. Van der Hoek W., Dijkstra F., Schimmer B., et al. Q fever in the Netherlands: an update on the epidemiology and control measures. Euro Sur-veill. 2010; 15 (12): Article ID 19520. URL: http://www.eurosurveillance. org/ViewArticle.aspx?ArticleId = 19520

6. Wattiau P., Boldisova E., Toman R., et al. Q fever in Woolsorters, Belgium. Emerg Infect Dis. 2011; 17 (12): 2368-9.

7. Ignatovich V.F. The study of the patterns of rickettsia experiences in the external environment using the quantitative method: Abstract of Dis. Moscow; 1961. (in Russian)

8. Rzhegachek I., Dayter A.B. Ixodid ticks and rickettsia. In: Rickettsioses: a collection of scientific papers of the Saint-Petersburg Pasteur Institute. Leningrad, 1989; 66: 68-88 p. (in Russian)

9. Pautov V.N. Phase variation of Coxiella bunettii (theory and practice). Zhurnal mikrobiologii [Journal of Microbiology]. 1989; (9): 97-103. (in Russian)

10. Willems H., Lautenschläger S., Radomski K.U., et al. Coxiella burnetii: plasmid types. In: Rickettsia and Rickettsial Disiases at the turn millennium. Paris: Elsevier; 1999: 92-102.

11. Arricau-Bouvery N., Rodolakis A. Is Q fever an emerging or re-emerging zoonosis? Vet Res. 2005; 36 (3): 327-49.

12. Mediannikov O., Fenollar F., Socolovschi C. Coxiella burnetii in humans and ticks in rural Senegal. PLoS Negl Trop Dis. 2010; 4 (4): e654. URL: http:// journals.plos.org/plosntds/article?id=10.1371/journal.pntd.0000654

13. Chmielewski T., Tylewska-Wierzbanowska S. Q fever outbreaks in Poland during 2005-2011. Med Sci Monit. 2013; 19: 1073-9.

14. Brooke R.J., Kretzschmar M.E., Mutters N.T., Teunis P.F. Human dose response relation for airborne exposure to Coxiella burnetii. BMC Infect Dis. 2013; 13: 488. URL: http://bmcinfectdis.biomedcentral.com/ar ticles/10.1186/1471-2334-13-488

15. Kushnir Z.G., Semenishin O.B., Tarasyuk A.A., et al. Study of the prevalence of Q fever in Ukraine using the polymerase chain reaction. Infektsionnyy kontrol'. Nauchno-prakticheskiy zhurnal. [Infection control. Scientific and practical journal]. 2013; 3 (4): 39. (in Russian)

16. Hellenbrand W., Breuer T., Petersen L. Changing epidemiology of Q fever in Germany, 1947-1999. Emerg Infect Dis. 2001; 7 (5): 789-96. (in Russian)

17. La Scola B., Raoult D. Survival of Coxiella burnetii within free-living amoeba Acanthamoeba castellanii. Clin Microbiol Infect. 2001; 7 (2): 75-9.

18. Tokarevich N.K., Stojanova N.A., Gracheva L.I. Actual problems of zooanthroponic infections in the Northwestern Federal District. Materials of the 3rd International Conference dedicated to the 80th Anniversary of the Institute. Pasteur "Pasteur's ideas in the fight against infections". St. Petersburg, September 4-5, 2003. St. Petersburg, 2003: 121-4. (in Russian)

19. Rudakov N.V., Tofanyuk E.F., Burtsev Yu.K., Fedorov E.G., Melnikova Z.V. Epidemiological characteristics of foci of Q fever in the Novosibirsk Region. In: Rickettsioses: a collection of scientific papers of the Institute named after Pasteur. Leningrad, 1989; 66: 43-54. (in Russian)

20. Kordubaylov A.A., Rudakov N.V., Tarasevich I.V. New data on Ku fever in the Altai territory. In: Questions of rickettsiology. Moscow; 1989: 59-60. (in Russian)

21. Druganova L.P. Epidemiology of Q fever in the Central Black Earth Region: Abstract of Diss. Moscow; 1985. (in Russian)

22. Georgiev M., Alfonso A., Neubauer H., et al. Q fever in humans and ferm-animals in four European countries, 1982 to 2010. Euro Survell. 2013; 18, (8): Article ID 2047.

23. Kim S.G., Kim E.H., Lafferty C.J., Dubovi E. Coxiella burnetii in bulk tank milk samples, United States. Emerg Infect Dis. 2005; 11 (4): 619-21.

24. Rodolakis A., Berri M., Héchard C., et al. Comparison of Coxiella burnetii shedding in milk of dairy bovine, caprine, and ovine herds. J Dairy Sci. 2007; 90 (12): 5352-60.

25. Hawker J.I., Ayres J.G., Blair I., et al. A large outbreak of Q fever in the West Midlands: windborne spread into a metropolitan area? Commun Dis Public Health. 1998; 1 (3): 180-7.

26. Tissot-Dupont H., Amadei M.A., Nezri M., Raoult D. Wind in November, Q fever in December. Emerg Infect Dis. 2004; 10 (7): 1264-9.

27. Brouqui P., Badiaga S., Raoult D. Q fever outbreak in homeless shelter. Emerg Infect Dis. 2004; 10 (7): 1297-9.

28. Wallensten A., Moore P., Webster H., et al. Q fever outbreak in Cheltenham, United Kingdom, in 2007 and the use of dispersion modelling to investigate the possibility of airborne spread. Euro Surveill. 2010; 15 (12): Article ID 19521. URL: http://www.eurosurveillance.org/ViewAr-ticle.aspx?ArticleId = 19521

29. Schneider T., Jahn H.U., Steinhoff D., et al. A Q fever epidemic in Berlin. The epidemiological and clinical aspects. Dtsch Med Wochenschr. 1993; 118 (19): 689-95.

30. Lyytikäinen O., Ziese T., Schwartländer B., et al. An outbreak of sheep-associated Q fever in a rural community in Germany. Eur J Epidemiol. 1998; 14 (2): 193-9.

31. Limonard G.J., Nabuurs-Franssen M.H., Weers-Pothoff G., et al. One-year follow-up of patients of the ongoing Dutch Q fever outbreak: clinical, serological and echocardiographic findings. Infection. 2010; 38 (6): 471-7.

32. Panaiotov S., Ciccozzi M., Brankova N., et al. An outbreak of Q fever in Bulgaria. Ann Ist Super Sanita. 2009; 45 (1): 83-6.

33. Hatchette T.F., Hudson R.C., Schlech W.F. et al. Goat-associated Q fever: a new disease in Newfoundland. Emerg Infect Dis. 2001; 7 (3): 413-9.

34. Smelyanskiy V.P., Korsakova I.I., Pashanina T.P., et al. The incidence of Q fever among the population of the Volgograd area. Infektsionnye bolezni [Infectious Diseases]. 2012; 10 (2): 29-32. (in Russian)

35. Mahamat A., Edouard S., Demar M., et al. Unique clone of Coxiella burnetii causing severe Q fever, French Guiana. Emerg Infect Dis. 2013; 19 (7): 1102-4.

36. Rehâcek J. Epidemiology and significance of Q fever in Czechoslovakia. Zentralbl Bakteriol Mikrobiol Hyg A. 1987; 267 (1): 16-9.

37. Serbezov V.S., Kazâr J., Novkirishki V., et al. Q fever in Bulgaria and Slovakia. Emerg Infect Dis. 1999; 5 (3): 388-94.

38. Hall C.J., Richmond S.J., Caul E.O., et al. Laboratory outbreak of Q fever acquired from sheep. Lancet. 1982; 1 (8279): 1004-6.

39. Salmon M.M., Howells B., Glencross E.J., et al. Q fever in an urban area. Lancet. 1982; 1 (8279): 1002-4.

40. Mann J.S., Douglas J.G., Inglis J.M., Leitch A.G. Q fever: person to person transmission within a family. Thorax. 1986; 41 (12): 974-5.

41. Van Woerden H.C., Mason B.W., et al. Q fever outbreak in industrial setting. Emerg Infect Dis. 2004; 10 (7): 1282-9.

42. Donaghy M., Prempeh H., Macdonald N. Outbreak of Q fever in workers at a meat processing plant in Scotland, July 2006. Euro Surveill. 2006; 11 (8): Article ID 3031. URL:_http://www.eurosurveillance.org/View-Article.aspx?ArticleId=3031

43. Gyuranecz M., Sulyok K., Balla E., et al. Q fever epidemic in Hungary, April to July 2013. Euro Surveill. 2014; 19 (30): Article ID 20863. URL: http://www.eurosurveillance.org/ViewArticle.aspx?ArticleId=20863

44. Boschini A., Di Perri G., Legnani D., et al. Consecutive epidemics of Q fever in a residential facility for drug abusers: Impact on person with human immunodeficiency virus infection. Clin Infect Dis. 1999; 28: 86672.

45. Manfredi Selvaggi T., Rezza G., Scagnelli M. Investigation of a Q-fever outbreak in northern Italy. Eur J Epidemiol. 1996; 12 (4): 403-8.

46. Amitai Z., Bromberg M., Bernstein M., et al. A large Q fever outbreak in an urban school in central Israel. Clin Infect Dis. 2010; 50 (11): 1433-8.

47. Kosatsky T. Household outbreak of Q-fever pneumonia related to a parturient cat. Lancet. 1984; 2 (8417-8418): 1447-9.

48. Marrie T.J., Schlech W.F., Williams J.C., Yates L. Q fever pneumonia associated with exposure to wild rabbits. Lancet. 1986; 1 (8478): 427-9.

49. Langley J.M., Marrie T. J., Covert A., et al. Poker players' pneumonia. An urban outbreak of Q fever following exposure to a parturient cat. N Engl J Med. 1988; 319 (6): 354-6.

50. Marrie T.J., Langille D., Papukna V., Yates L. Truckin' pneumonia -an outbreak of Q fever in a truck repair plant probably due to aerosols from clothing contaminated by contact with newborn kittens. Epidemiol Infect. 1989; 102 (1): 119-27.

51. Marrie T.J., Campbell N., McNeil S.A., et al. Q fever update, Maritime Canada. Emerg Infect Dis. 2008; 14 (1): 67-9.

52. Vachon P. Q fever of the animal facilities of a hospital research centre. Med Vet J Quebec. 1996; 26 (1): 20-3.

53. Whelan J., Schimmer B., Schneeberger P., et al. Q fever among culling workers, the Netherlands, 2009-2010. Emerg Infect Dis. 2011; 17 (9): 1719-23.

54. Tylewska-Wierzbanowska S., Rumin W., Lewkowicz H., Sikorski S. Epidemic of Q fever in Leszno district in Poland. Eur J Epidemiol. 1991; 7 (3): 307-9.

55. Dayter A.B., Rybakova N.A., Tokarevich N.K., et al. Epidemic projection of intra-Western foci of Ku fever. Zhurnal mikrobiologii, epidemiologii i immunobiologii [Journal of Microbiology, Epidemiology and Immunobi-ology]. 1988; (11): 51-6. (in Russian)

56. Pinsky R.L., Fishbein D.B., Greene C.R., Gensheimer K.F. An outbreak of cat-associated Q fever in the United States. J Infect Dis. 1991; 164 (1): 202-4.

57. Dorko E., Pilipcinec E., Rimârovâ K., Kostovcfkovâ J. Serological study of Q fever in sheep in the territory of Eastern Slovakia. Ann Agric Environ Med. 2010; 17 (2): 323-5.

58. Varga V. An explosive outbreak of Q-fever in Jedl'ové Kostol'any, Slovakia. Cent Eur J Public Health. 1997; 5 (4): 180-2.

59. Meiklejohn G., Reimer L.G., Graves P.S., Helmick C. Cryptic epidemic of Q fever in a medical school. J Infect Dis. 1981; 144 (2): 107-13.

60. Bjork A., Anderson A. Notes from the field: Q fever outbreak associated with goat farms-Washington and Montana, 2011. Morb Mortal Wkly Rep. 2011; 60 (40): 1393.

61. Signs K.A., Stobierski M.G., Gandhi T.N. Q fever cluster among raw milk drinkers in Michigan, 2011. Clin Infect Dis. 2012; 55 (10): 1387-9.

62. Lai C.H., Chang L.L., Lin J.N., et al. Association of human Q fever with animal husbandry, Taiwan, 2004-2012. Emerg Infect Dis. 2015; 21 (12): 2217-20.

63. Doerr H.W., Amelang E., Schmitz H., et al. Q-fieber endemie in Südbaden. Dtsch Med Wochenschr. 1974; 99 (12): 556-8.

64. Bartoli M., Garrique G., Lachaud J., et al. Epidemie de fievre Q dans une collective militaire en R.F.A. Med Armees. 1975; 3 (6): 475-82.

65. Doerr H.W., Hofrer E., Leschorn E., et al. Epidemiologische und klinische erfahrungen anläblich einer Q-fieber epidemie in Herbst 1978 in Nord Baden. Bundesgesundhbl. 1980; 5 (6): 57-64.

66. Gerth H.J, Leidig U., Riemenschneider T. Q-fever epidemic in an institute of human pathology. Dtsch Med Wochenschr. 1982; 107 (37): 1391-5.

67. Hilbert A., Reith P., Brockman S.J., et al. Epidemiological enquiries in two Q fever outbreaks in a community of Baden-Würtemberg during 2008-2009. Berl Munch Tierarzt Wochenschr. 2011; 124 (7-8): 295302.

68. Fishbein D.B., Raoult D. A cluster of Coxiella burnetii infections associated with exposure to vaccinated goats and their unpasteurized dairy products. Am J Trop Med Hyg. 1992; 47 (1): 35-40.

69. Carrieri M.P., Tissot-Dupont H., Rey D., et al. Investigation of a slaughterhouse-related outbreak of Q fever in the French Alps. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2002; 21 (1): 17-21.

70. Ollivier R., Leftah-Marie N., Huber B. Épidémie de fièvre Q dans une usine de traitement de viande, Maine-et-Loire, février 2009. Saint-Maurice (Fra): Institut de Veille Sanitaire; 2010. 23 p. URL: www.invs.sante.fr

71. Dupuis G., Petite J., Péter O., Vouilloz M. An important outbreak of human Q fever in a Swiss Alpine valley. Int J Epidemiol. 1987; 16 (2): 282-7.

72. McQuiston J.H., Holman R.C., McCall C.L., et al. National surveillance and the epidemiology of human Q fever in the United States, 1978-2004. Am J Trop Med Hyg. 2006; 75 (1): 36-40.

73. Yakovlev E.A., Borisevich S.V., Popova A.Yu. The incidence of Q fever in the Russian Federation and European countries: realities and problems. Problemy Osobo Opasnykh Infektsii [Problems of Particularly Dangerous Infections]. 2005; (4): 49-54. (in Russian)

74. Karpenko S.F., Galimzyanov Kh.M., Kantemirova B.I., et al. Especially the clinical manifestations of coxiellosis in the Astrakhan region. In: Materials of the VIII Annual All-Russian Congress on Infectious Diseases with international participation. Moscow, 2016.URL: http://www.congress-infection.ru/Tezisi_IB-2016_blok.pdf (in Russian)

75. Derrick E.H. The course of infection with Coxiella burneti. Med J Aust. 1973; 21 (1): 1051-7.

76. Ergas D., Keysari A., Edelstein V., Sthoeger Z.M. Acute Q fever in Israel: clinical and laboratory study of 100 hospitalized patients. Isr Med Assoc J. 2006; 8 (5): 337-41.

77. Rychnev V.E., Terent'ev V.F., Ishina E.N., et al. Clinical and epide-miological Parallels in ku fever. In: Diseases with natural foci: Proceedings of the Pasteur Institute. Leningrad, 1983; 60: 76-81. (in Russian)

78. Smith D.L., Ayres J.G., Blair I. A large Q fever outbreak in the West Midlands: clinical aspects. Respir Med. 1993; 87 (7): 509-16.

79. Tissot-Dupont H., Torres S., Nezri M., Raoult D. Hyperendemic focus Q fever related to sheep and wind. Am J Epidemiol. 1999; 150 (1): 6773.

80. Levinskaya M.V., Rementsova M.M. Dispensary observation of patients with Ku fever in the anthroponotic endemic zone. Voprosy rikketsi-ologii [Issues of rickettsiology]. Moscow; 1985: 34-5. (in Russian)

81. Kampschreur L.M., Wegdam-Blans M.C., Thijsen S.F., et al. Acute Q fever related in-hospital mortality in the Netherlands. Neth J Med. 2010; 68 (12): 408-13.

82. Eldin C., Mailhe M., Lions C., et al. Treatment and prophylactic strategy for Coxiella burnetii infection of aneurysms and vascular grafts: a retrospective cohort study. Medicine (Baltimore). 2016; 95 (12): E2810. URL: http://europepmc.org/articles/PMC4998359;jsessionid=CLslxvZV4L 96vAAJ5bro.0

83. Carcopino X., Raoult D., Bretelle F., et al. Managing Q fever during pregnancy: the benefits of long-term cotrimoxazole therapy. Clin Infect Dis. 2007; 45 (5): 548-55.

84. Raoult D., Houpikian P., Tissot-Dupont H., et al. Treatment of Q fever endocarditis: comparison of 2 regimens containing doxycycline and ofloxacin or hydroxychloroquine. Arch Intern Med. 1999; 159 (2): 16773.

85. Hogerwerf L., van den Brom R., Roest H.I., et al. Reduction of Coxiella burnetii prevalence by vaccination of goats and sheep, The Netherlands. Emerg Infect Dis. 2011; 17 (3): 379-86.

86. Gidding H.F., Wallace C., Lawrence G.L., McIntyre P.B. Australia's national Q fever vaccination program. Vaccine. 2009; 27 (14): 2037-41.

87. Moodie C.E., Thompson H.A., Meltzer M.I., Swerdlow D.L. Prophylaxis after exposure to Coxiella burnetii. Emerg Infect Dis. 2008; 14 (10): 1558-66.