CC BY
362
В ПОМОЩЬ ПРАКТИКУЮЩЕМУВРАЧУ
Левофлоксацин (Таваник) в комплексной терапии туберкулёза
Г. Б. СОКОЛОВА, | А. Д. КУНИЧАН], Я. В. ЛАЗАРЕВА
НИИ фтизиопульмонологии ММА им. И. М. Сеченова
Levofloxacin (Tavanic) in Complex Therapy of Tuberculosis
G. B. SOKOLOVA.lA. D. KUNICHANI, YA. V. LAZAREVA
Research Institute of Phthisiopulmonology, I. M. Sechenov Moscow Medical Academy. Moscow
Доклиническое и клиническое исследование левофлоксацина в комплексе с противотуберкулёзными препаратами I и резервного ряда у 152 впервые диагностированных больных с лекарственно-резистентным туберкулёзом лёгких продемонстрировало эффективность и безопасность препарата. Нежелательные явления, вызванные левофлоксацином (в 8,6% случаев), после его отмены ликвидируются без каких-либо последствий со стороны органов больного. Противотуберкулёзную терапию с левофлоксацином можно использовать у больных с распространённым, остро прогрессирующим, поликаверноз-ным туберкулёзом лёгких, добиться выраженного клинического улучшения и при необходимости за короткое время подготовить пациента к операции.
Ключевые слова: лекарственно-резистентный туберкулёз, противотуберкулёзные препараты, левофлоксацин.
Preclinical and clinical investigations of levofloxacin in complex with antituberculosis drugs of the main and reserve groups in 152 patients with newly diagnosticated drug resistant pulmonary tuberculosis demonstrated its efficacy and safety. The adverse events due to levofloxacin (8.6% of the cases) disappeared after discontinuation of the drug use without any affection of the patient's organs. Levofloxacin is applicable in antituberculosis therapy of patients with extended, acute progressing or polycavernous tuberculosis of the lungs. It provides significant clinical improvement and if necessary allows to prepare the patient in a short period for surgical operation.
Key words: drug resistant tuberculosis, antituberculosis drugs, levofloxacin.
Введение
Левофлоксацин разработан в конце 80-х годов XX столетия японскими исследователями фирмы «Daichi Pharmaceutical Ltd». В настоящее время выпускается фирмой «Sanofi-aventis» на заводах «Hoechst Merion-Russel» (Германия) под торговой маркой «Таваник».
Левофлоксацин — оптически активный левовращающий изомер офлоксацина (L-офлокса-цин), превосходит офлоксацин по активности в 2 раза в отношении устойчивых и в 3 раза в отношении чувствительных микобактерий туберкулеза [1]. Препарат характеризуется редкойо частотой развития побочных реакций. Нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы, в частности удлинение интервала QT, встречаются редко (1,3%) и несколько чаще (5,1%) — со стороны желудочно-кишечного тракта [2, 3].
Уникальный механизм действия левофлокса-цина способствует его применению при туберкулёзной инфекции, вызванной микобактериями,
© Коллектив авторов, 2009
Адрес для корреспонденции: 127473, Москва, Достоевского ул., 4. НИИ фтизиопульмонологии
лекарственная устойчивость которых обусловлена другими механизмами.
Левофлоксацин высокоактивен в отношении большинства грамотрицательных бактерий и грамположительных кокков. Препарат в 2 раза активнее, чем офлоксацин, при действии на атипичные бактерии (хламидии, микоплазмы и ле-гионеллы).
В НИИ фтизиопульмонологии ММА им. И. М. Сеченова микробиологические исследования, изучение взаимодействия левофлоксацина с другими противотуберкулёзными препаратами (ПТП) на микробиологическом и клиническом уровнях, оценка эффективности терапии и переносимости начали проводиться с 2002 г.
Туберкулёз лёгких в настоящее время является распространённой и важной клинической проблемой, требующей особого отношения к химиотерапии туберкулёза, что обусловлено рядом следующих факторов:: быстрые темпы нарастания лекарственной устойчивости микобактерий туберкулёза не только к препаратам I ряда, но и к части резервных препаратов (протионамид, ри-фабутин, канамицин); значительное ухудшение
Таблица 1. Антимикробное действие левофлоксацина (Levo) в зависимости от выраженности устойчивости МБТ к изониазиду (H), рифампицину (R), стрептомицину (S) и этамбутолу (E)
Штамм M.tuberculosis Уровень устойчивости (мг/л) Levo
H R S E МПК мг/л МБК мг/л
H37Rv Ч Ч Ч Ч 0,25 0,5
128 Ч Ч Ч Ч 0,25 0,5
117 1 10 25 2,5 0,25 0,5
119 1 40 50 2,5. 0,5 0,75
105 10 40 50 Ч 0,5 0,75
123 10 80 50 5,0 1,75 2,5
Примечание. Ч - чувствителен.
течения туберкулёзной инфекции (острое начало и быстрое прогрессирование — в 52% случаев; распространённость процесса (61%);большой удельный вес (72,4%) сопутствующий инфекционной патологии, вызванной патогенной неспецифической микрофлорой (Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae), устойчивой (в 78,6% случаев) к препаратам аминогликозидного ряда, ри-фампицину, беталактамам, макролидам и к другим антибиотикам. Кроме того, приходится учитывать нарастание числа больных туберкулёзом с такими сопутствующими заболеваниями, как наиболее часто встречающиеся — вирусный гепатит (24%), желудочно-кишечная патология (59%) и заболевания ЦНС (17%).
В настоящей публикации представлены результаты доклинического и клинического исследования левофлоксацина.
Материал и методы
В опытах in vitro использовали 4 штамма Mycobacterium muberculosis, чувствительных и устойчивых к основным ПТП, и штамм M.tuberculosis H37Rv — в качестве контроля.
Набор клинического материала осуществляли в течение 8 месяцев Эффективность лекарственных режимов, включающих левофлоксацин, оценивали у 152 больных с впервые выявленным туберкулёзом лёгких, не получавших ранее фторхи-нолоны. Возраст больных — от 19 до 56 лет, мужчин — 99, женщин — 53. У 76 из 152 больных было острое начало заболевания и прогрессирующее течение. Инфильтративный туберкулёз диагностирован у 59 больных, казеозная пневмония — у 46, диссеминированный туберкулёз — у 21, фиброзно-кавернозный туберкулёз — у 26 больных. У 145 из 152 пациентов имелся распространённый туберкулёз. У 38 больных был двусторонний процесс, у 24 — поражение одного лёгкого, у 18 — одной доли. У 105 из 152 пациентов в лёгких были выявлены полости распада.
Критериями исключения из исследования были: гиперчувствительность к фторхинолонам, заболевания центральной нервной системы (эпилепсия, склонность к судорожным припадкам), алкоголизм, наркомания, заболевания желудочно-кишечного тракта и печени в острой фазе, гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца в период обострения, тяжёлая почечная недостаточность, активная форма подагры, детский и подростковый возраст, беременность, лактация у женщин.
Методами динамического контроля за процессом лечения у больных были: клинический осмотр (ежедневно), рент-гено-, томография (до лечения, через 1 и 3 мес), компьютерная томография (до лечения, через 2 и 3 мес.), определение микобактерий туберкулёза (МБТ) в мокроте методами люми-
несцентной микроскопии и посева (до лечения, далее — ежемесячно), анализ крови, мочи, исследование пигментной, ферментативной и белково-синтетической функций печени (до начала лечения, ежемесячно, в конце курса и по показаниям), осмотр отоларинголога (до лечения и по показаниям), осмотр офтальмолога при назначении этамбутола (до, в конце курса и при необходимости в процессе лечения), электрокардиография (до лечения и ежемесячно).
Лекарственная устойчивость МБТ была подтверждена у всех больных методом люминесцентной микроскопии и посева. У двух больных был диагностирован сахарный диабет II ст., у трёх — хронический синусит.
Были исключены из исследования 13 из 152 пациентов в связи с возникшими у них неустранимыми нежелательными явлениями.
МБТ с множественной лекарственной устойчивостью были выявлены у 46, умеренная — у 106 больных. У 107 (70,5%) из 152 больных в мокроте были выявлены неспецифические бактериальные возбудители инфекций дыхательных путей (Streptococus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis), устойчивые в 60—78% случаев к препаратам аминогликозидного ряда, рифампицину, бета-лактамам, макролидам и пенициллину.
Результаты и обсуждение
Экспериментальные исследования. Результаты изучения противотуберкулёзной активности in vitro левофлоксацина представлены в табл. 1.
Как видно из табл. 1, левофлоксацин проявляет выраженную активность in vitro в отношении МБТ как чувствительных, так и устойчивых к ПТП.
Представленные в табл. 2 данные свидетельствуют о том, что в течение первых трех дней (72 ч) контакта левофлоксацина с лекарственно-резистентными микобактериями туберкулёза препарат не подавляет их рост, т. е. не проявляет бак-териостатического эффекта независимо от его концентрации в выбранных пределах. Число видимых микроколоний МБТ примерно одинаково как в контроле, так и в присутствии левофлоксацина в концентрациях от 0,1 до 0,2 мг/л и количество их статистически не различается. Значительное различие числа микроколоний МБТ в клеточном массиве и вне его можно объяснить тем, что большая часть микобактерий фагоцитируется макрофагами, их микроколонии становятся видимыми при прорастании из этих клеток на более поздних сроках.
К концу 5-го дня контакта левофлоксацина с микобактериями картина резко меняется. Проис-
Таблица 2. Действие левофлоксацина на рост лекарственно-резистентных микобактерий туберкулёза в культуре лёгочной ткани в зависимости от концентрации препарата и срока его воздействия
Левофлоксацин, мг/л ___________Количество микроколоний МБТ, М+т, по срокам действия левофлоксацина________
3-й день 5-й день 7-й день
ВНУ* ВНЕ* ВНУ ВНЕ ВНУ ВНЕ
0,1 387+18,4 898+39,5 967+18,9 1012+15,1 1023+24,3 1009+31,7
0,2 373+9,3 1063+30,3 578+39,6 1089+17,4 376+31,8 394+27,4
0,5 308+11,7 935+33,6 79+5,2 151+7,0 0 0
1,0 253+21,9 949+30,8 97+3,4 142+3,8 0 0
2,0 209+38,6 912+37,4 77+3,2 0 0 0
Контроль без препарата 385+66,2 1053+49,3 1078+30,1 1161+18,7 Учету Учету
не поддается не поддается
Примечание. * ВНУ - в пределах клеточного массива, ВНЕ - за его пределами; 3-й день контакта: р1-6, 2-6, 3-6, 4-6, 5_6>0,1, 0,05 ВНУ и ВНЕ; 5-й день контакта: р1-2<0,01; р-3, 1-4<0,001; р1-6>0,1 ВНУ и ВНЕ; 7-й день контакта: р-2<0,01 ВНУ и ВНЕ.
Таблица 3. Действие Levo в сочетании с изониазидом и рифампицином на рост МБТ, устойчивых к изониази-ду (10 мг/л) и рифампицину (80 мг/л) в культуре ткани лёгкого мыши (экспозиция — 7 дней)
Препараты, мг/л Число микроколоний МБТ на 100 полей зрения во внутриклеточном массиве, М+т
Изониазид — 10,0 117+27,6
Levo — 1,0 398+26,2
Levo (1,0) + изониазид (10,0) 0
Рифампицин —10,0 880+48
Levo (1) + Рифампицин (10,0) 367+32,0
Контроль (без препаратов) 1309+17,1
Таблица 4. Действие Levo в сочетании с пиразинамидом на рост МБТ, устойчивых к изониазиду (10 мг/л) и рифампицину (40 мг/л) в культуре ткани лёгкого мыши (экспозиция — 7дней)
Препараты, мг/л Число микроколоний МБТ на 100 полей зрения во внутриклеточном массиве, М+т
Levo — 1,0 399+26,2
Пиразинамид — 25,0 386+26,2
Levo (1,0) + пиразинамид (25,0) 0
Контроль (без препаратов) 1487
Таблица 5. Действие Levo в сочетании с циклосерином на рост МБТ, устойчивых к изониазиду (10 мг/л) и рифампицину (80 мг/л) в культуре ткани лёгкого мыши (экспозиция — 7 дней)
Препараты, мг/л Число микроколоний МБТ на 100 полей зрения во внутриклеточном массиве, М+т
Циклосерин 12,5 Levo —1,0
Levo (1,0) + Циклосерин (12,5) Контроль (без препаратов)
ходит выраженное дозозависимое снижение числа фазово-плотных («живых») микроколоний МБТ, особенно заметное при концентрациях левофлоксацина 0,5—1,0 мг/л. Большая часть микроколоний разрушается, превращаясь в мелкий детрит. Теряет фазовую плотность. Клеточные элементы при этом погибают. Но уже при концентрации препарата 0,5 мг/л отмечается значимое уменьшение числа микроколоний МБТ. При этом их размеры меньше, чем в контроле и при концентрации левофлоксацина 0,2 мг/л. При концентрации левофлоксацина 2,0 мг/л происходит полное разрушение микроколоний МБТ.
На 7-й день контакта полное разрушение микроколоний МБТ с превращением их в мелкий детрит происходит уже при концентрациях левофлок-сацина 0,5, 1,0 и 2,0 мг/л. В то же время
138+11,6
389+5,8
0
1877+14,6
сохраняется жизнеспособность клеточных элементов, вблизи которыж определяются разрушенные микроколонии МБТ. При концентрации препарата 0,2 мг/л ещё сохраняется относительно небольшое количество фазовоплотныгх микроколоний МБТ, однако они не увеличиваются в размере.
Таким образом, в условиях проведённого эксперимента бактериостатический эффект у левофлоксацина отсутствовал. Характерным для препарата оказался бактерицидный эффект, который в культуре лёгочной ткани проявляется через 5—7 дней непрерывного воздействия и сопровождается остановкой роста и тотальным разрушением таких крупных микробных образований, какими являются микроколонии МБТ.
В табл. 3—7 представлены результаты изучения антимикробного действия левофлоксацина в
Таблица 6. Действие Levo в сочетании с протионамидом на рост МБТ, устойчивых к изониазиду (10 мг/л) и ри-фампицину (80 мг/л) в культуре ткани лёгкого мыши (экспозиция — 7 дней)
Препараты, мг/л Число микроколоний МБТ на 100 полей зрения во внутриклеточном массиве, М±м
Протионамид — 1,0 59±4,3
Levo — 1,0 276+6,7
Levo (1,0) + Протионамид (1,0) 0
Контроль (без препаратов) 1909+48,6
Таблица 7. Действие Levo в сочетании с этамбутолом на рост МБТ, устойчивых к изониазиду (10 мг/л), рифам-пицину (80 мг/л) и к этамбутолу (5 мг/л) в культуре ткани лёгкого мыши (экспозиция — 7 дней)
Препараты, мг/л Число микроколоний МБТ на 100 полей зрения во внутриклеточном массиве, М±м
Этамбутол — 5,0 543+14,6
Levo — 1,0 279+5,8
Levo (1,0) + этамбутол (5,0) 466+13,7
Контроль (без препаратов) 1877+14,6
Таблица 8. Фармакокинетические свойства Levo
Биодоступность, % Стаю мг/л * Tmax, 4 T1/2, ч** AUC, мг • ч/л Связывание с белками, %
95—100 3,7—8,9 0,8—2,4 6,3—8,0 31,7—99,7 30—40
Примечание. * При увеличении дозы Levo с 250 до 1000 мг на приём отмечено дозозависимое увеличение Cmax до 8,9 мг/л и AUS до 99,7 м^ч/л.
сочетании с птп на рост МБТ, устойчивых к изониазиду и рифампицину.
Таким образом, при сочетании левофлокса-цина с изониазидом, пиразинамидом, циклосе-рином и протионамидом проявляется выраженный синергидный эффект. На 7-й день контакта происходит полное разрушение микроколоний МБТ, что не наблюдается при воздействии каждого препарата по отдельности.
при сочетании левофлоксацина и рифампи-цина не проявляется выраженный синергидный бактерицидный эффект. К 7-у дню контакта не отмечено достоверного уменьшения количества микроколоний МБТ и их размеров, по сравнению с таковыми при использовании одного лево-флоксацина.
полученные данные о сочетании левофлок-сацина с рифампицином свидетельствуют об осторожности при назначении этих препаратов больным туберкулёзам с МЛУ.
Не выявлено положительного взаимодействия между левофлоксацином и этамбутолом. Каждый препарат проявляет самостоятельное антимикробное действие.
Активность левофлоксацина ( мг/л) в отношении нетуберкулёзных МБ микобактерий. При изучении in vitro активности левофлоксацина в отношении нетуберкулёзных микобактерий (МБ) было установлено, что M.kansasii и M.fortuitum подвергаются полному разрушению при концентрациях левофлоксацина 0,5—1,0 и 0,25—0,5 мг/л соответственно. Левофлоксацин ингибирует рост клеток M.avium, расположенных внеклеточно, и не оказывает эффекта на расположенные внутриклеточ-
но. In vitro было показано, что левофлоксацин в концентрации 0,75 мг/л ингибирует M.leprae.
Фармакокинетика левофлоксацина. Фармакокинетические параметры левофлоксацина представлены в табл. 8.
Следует подчеркнуть, что Т^/2 составляет 6,3—8,0 ч, длительное пребывание левофлоксацина в крови подтверждает возможность приёма препарата один раз в сутки. Препарат следует принимать натощак, так как пища, особенно у больных с тяжёлыми проявлениями туберкулёза и нарушением вследствие этого пищеварения, резко замедляет всасывание левофлоксацина.
Для левофлоксацина характерна в основном почечная экскреция (82—90%), а экскреция с желчью и калом минимальна — 2—3%.
В культуре ткани лёгкого мыши было показано, что в пределах концентраций, соответствующих клиническим дозировкам (1—10 мг/л), лево-флоксацин не оказывает токсического действия на клеточные элементы лёгкого.
В культуре ткани кроликов нами было определено содержание левофлоксацина в респираторных органах. Произведен расчёт отношения максимальных концентраций левофлоксацина в респираторных тканях к концентрациям в плазме тех же животных. Они составили: в альвеолярных макрофагах — 410%; слизистой бронхов — 243%; в лёгких — 386%.
Полученные данные свидетельствуют о накоплении в больших количествах левофлоксаци-на в респираторных клетках.
В области химиотерапии туберкулёза в последние годы в России практические врачи сталкиваются с определенными проблемами, обусловлен-
Таблица 9. Режим лечения впервые выявленного остро прогрессирующего туберкулеза с умеренной лекарственной устойчивостью
Препарат Доза, мг/кг Способ Часы Кратность Сроки
введения приема введения лечения, мес
Фаза интенсивной терапии (стационар)
Изониазид 10 Парентерально 10 и 1830 2 раза в сутки, 3
5 и внутрь после еды ежедневно
Левофлоксацин (Таваник) 8,3 Внутрь 830 до еды 1 раз в сутки, 3
ежедневно
Пиразинамид 25 Внутрь 1000 после еды 1 раз в сутки, 3
ежедневно
Этамбутол 25 Внутрь 1730 до еды 1 раз в сутки, 3
ежедневно
Канамицин 16 Внутри- 1000 1 раз в сутки, 3
мышечно ежедневно
Примечание. * При необходимости и при сохранении чувствительности МБТ к рифампицину его назначали после отмены левофлоксацина в дозе 10 мг/кг.
Таблица 10. Режим лечения впервые выявленных больных с распространёнными деструктивными формами туберкулёза с умеренной лекарственной устойчивостью
Препарат Доза, мг/кг Способ Часы Кратность Сроки
введения приема введения лечения, мес
Фаза интенсивной терапии (стационар)
Изониазид* (при сохранении 5 Внутрь и После Внутривенно утром, 3
чувствительности МБТ) и 10 внутривенно еды внутрь — вечером
Левофлоксацин (Таваник) 8,3 (не более Внутрь 830 до приема 1—2 раза в сутки, 3
1500 мг) пищи ежедневно
Канамицин 16 (не более Внутри- 10°о 1 раз в сутки 3
или капреомицин 1,5 г) мышечно ежедневно
Пиразинамид 25 (не более Внутрь 1400 после 1 раз в сутки 3
2,5 г) еды ежедневно
Протионамид 12,5 (не более Внутрь 0,5 г или 0,75 г, 1 раз в сутки 3
1,0 г) или 1,0 г после еды или 1 г на ночь*
Рифабутин 5 (не более Внутрь 1400, после еды 1 раз в сутки 3
0,45 г в сутки) ежедневно
Примечание. * Назначение изониазида возможно при устойчивости к нему МБТ не более 10 мг/л. Рифабутин назначают при устойчивости МБТ к рифампицину не более 20-30 мг/л.
ными большим удельным весом неспецифической микрофлоры. Так, у 107 (70,5%) из 152 больных в мокроте были выявлены неспецифические бактериальные возбудители инфекций дыхательных путей: Streptococus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, M.catarrhalis, устойчивые в 60—78% случаев к препаратам аминогликозидного ряда, рифампину, беталактамам, макролидам и пенициллину. Левофлоксацин в отличие от ранних фторхинолонов I и II поколения, зарегистрированных при лечении туберкулёза, обладает высокой антимикробной активностью не только в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, но и ряда атипичных возбудителей (Mycoplasma spp., Chlamydia spp., Legionella spp.).
Клинические исследования
Цель исследования — оценка клинико-рентгенологической, бактериологической эффективности и безопасности лечения левофлоксацином (таваник) в комплексной терапии туберкулеза.
Режим лечения. Левофлоксацин назначался внутрь натощак в зависимости от массы тела из расчёта 8,3 мг/кг массы тела. У пациентов с массой тела 30—40 кг — 250 мг препарата на один прием, с массой тела 50—70 кг — 500 мг, с массой тела более 70 кг — 1,0 г препарата на 2 приема в сутки, с массой тела более 90 кг 1,5 г на 2 приема Продолжительность терапии левофлоксацином составляла 3 месяца.
При лекарственной устойчивости МБТ лево-флоксацин сочетали с основными и резервными препаратами, к которым МБТ были чувствительны (табл. 9, 10).
При лечении левофлоксацином сопутствующих неспецифических воспалительных заболеваний органов дыхания (хронический бронхит, синусит) проводилась клиническая и микробиологическая оценка эффективности лечения этих больных. Больные сахарным диабетом получали инсулин.
Вместо протионамида (при его плохой переносимости) целесообразно назначение ПАСК
Таблица 11. Режим лечения впервые выявленного остро прогрессирующего лекарственно-резистентного туберкулёза (устойчивость к рифабутину — 80 мг/л, изониазиду — 30 мг/л)
Препарат Доза, мг/кг Способ введения Часы приема Кратность Сроки введения лечения, мес
Фаза интенсивной терапии (стационар)
Левофлоксацин (Таваник) 8,3 Внутрь 830 до еды 1 раз в сутки, ежедневно 3
ПАСК 0,2 (не более Внутрь 1400, 1800, 2 раза в сутки ежедневно 3
12,0 г) после еды
Пиразинамид 25 Внутрь 1000, после еды 1 раз в сутки, ежедневно 3
Циклосерин 12,5 Внутрь 2 300, после еды 1 раз в сутки, ежедневно 3
Капреомицин 16 Внутримышечно 1000 1 раз в сутки, ежедневно 3
Таблица 12. Динамика исчезновения симптомов интоксикации
Всего больнык Из них с интокси- Исчезновение интоксикации, по месяцам, абс. (%)
кацией, абс (%) 12 3 Всего
139* 139 (100,0) 19 (13,7) 36 (25,9) 45 (32,4) 100 (72,0)
Примечание. * Тринадцать больных (8,6%) из 152 не вошли в разработку в связи с возникшими у них нежелательными явлениями.
Таблица 13. Частота и сроки прекращения бактериовыделения
Всего больнык с МБТ Число больных Число больных Прекращение бактериовыщеления по месяцам, %
с устойчивостью к R, E, S, K, PAS с МЛУ (H, R) 1 2 3 Всего
152* 106 — 16 (15,1) 29 (27,4) 49 (46,2) 94 ( 88,7)
— 46 4 (8,7) 13 (28,3) 16 (34,8) 33 (71,8)
Примечание. * Все больные туберкулёзом, выделяющие МБТ, вошли в разработку.
или циклосерина (табл. 11). Одновременно с приемом циклосерина больной принимает 20 мг витамина В6. Обязателен приём глутаминовой кислоты по 0,5—1,0 г на три приёма, до еды. Больным с повышенной эмоциональной возбудимостью целесообразно за 30 мин до приёма циклосерина назначение феназепама.
У 47 из 152 больных, выявленных больных, туберкулёз лёгких был диагностирован через 8—11 мес от начала первых проявлений заболевания. За этот период все 47 больных наблюдались у терапевтов по поводу «пневмонии, бронхита» и периодически лечились антибиотиками широкого спектра действия. При обследовании в Институте фтизио-пульмонологии у этих пациентов были выявлены сформированные туберкулезные каверны, фиброзный стеноз бронхов и выраженный плевропневмосклероз. Из 106 больных у 34 выявлена устойчивость к рифампицину (R), у 60 — к стрептомицину (S) у 49), к канамицину (K) — у 11, у 6 — к этамбу-толу (E) и у 6 — к ПАСК (PAS). Выраженная МЛУ — к изониазиду (10 мг/л) и рифампицину (80 мг/л) наблюдалась у 26 больных, умеренная к изониази-ду (до 1 мг/л), рифампицину (до 40 мг/л) — у 20.
Туберкулёзная интоксикация (повышение температуры тела от субфебрильной у 69 до фебрильной у 83 больных, слабость, потливость, дефицит веса, депрессивное состояние) наблюдалась у всех больных. Изменения гемо-
граммы периферической крови имели все 152 пациента: лейкоцитоз от 8 800 до 10 600 в 89 случаях, от 11 200 до 13 700 — в 63; ускоренная СОЭ — от 29 до 36 мл/ч — у 87 больных и от 40 до 58 — у 36, увеличение числа палочкоядерных ней-трофилов от 7 до 11, снижение уровня гемоглобина до 9,3 было отмечено у 59 больных. Нарушение менструального цикла выявлено у 19 из 53 женщин. Таким образом, контингент больных был тяжёлым: выраженная интоксикация (у 88,2%), большая распространённость процесса (у 95,4%) и лекарственная устойчивость (в 100,0% случаев).
Сохранялись симптомы интоксикации, но в значительно менее выраженных проявлениях у 39 пациентов с распространёнными деструктивными формами туберкулёза и с множественной лекарственной устойчивостью (табл. 12).
Важным результатом терапии с использованием левофлоксацина является прекращение бактериовыделения. При наличии МЛУ негати-вация мокроты через 3 месяца лечения наступила у 71,8% больных, при полирезистенции за этот же срок у 88,7% (табл. 13). Сохранилось бактериовы-деление у 6 больных с остро прогрессирующим, распространённым процессом, выделяющих высокорезистентные МБТ к основным ППТ.
По данным рентгенологического исследования, включая КТ, через 3 месяца лечения отмечена выраженная регрессия казеозно-пневмонических
Таблица 14. Характеристика нежелательных явлений
Всего больных Из них с нежелательными явленииями, абс.,% Медикаментозное Боли поражение в суставах печени Диспептические явления (тошнота, неустойчивый стул ) Повышение температуры тела Отмена препарата
152 13 (8,6) 3 3 6 1 13
процессов, уменьшение размера очагов, фокусов, каверн, истончение их стенок. Включение в комплексную терапию прогрессирующего лекарственно-резистентного туберкулёза левофлоксацина предотвращало распространение некроза, его расплавление и формирование полостей распада. Пятнадцать больных после 2—3-месячной подготовительной комбинированной химиотерапии с включением левофлоксацина быши успешно оперированы.
Хронический неспецифический синусит у трех больных был излечен в течение 7—9 дней. Патогенная неспецифическая микрофлора не определялась в мокроте через 2—3 дня лечения левофлоксацином.
Нежелательные явления. Переносимость левофлоксацина у большинства больных была удовлетворительной. Нежелательные явления в процессе лечения левофлоксацином возникли у 13 (8,6%) из 152 больных (табл. 14).
В трёх случаях на 7-, 9- и 15-й день лечения возникло медикаментозное поражение печени. Клинические симптомы поражения печени отсутствовали. Отмечалось повышение показателей активности аланиновой и аспарагиновой трансами-наз, в 4, 3 и в 5 раз превышающие норму. Пигментная, белково-синтетическая функции печени не быши нарушены. Нормализация лабораторных показателей печени наступила через 6, 10 и 12 дней после отмены левофлоксацина и проведения дезинтоксикационной терапии.
У трёх пациентов левофлоксацин быш отменён через 15, 16 и 19 дней после начала приёма препарата, в связи с появлением интенсивных болей в коленных, локтевых и плечевых суставах. Местной кожной реакции, отечности суставов не возникало. После отмены левофлоксацина, проведения дезинтоксикационной и витаминотерапии болевой синдром исчез через 4, 5 и 7 дней.
У 6 пациентов через 19, 24, 26, 31, 40 и 44 дня лечения левофлоксацином появились диспепти-ческие явления (тяжесть и болезненность в животе после приёма пищи, неустойчивым стул). После отмены левофлоксацина вышеперечисленный явления ликвидировались в течение 4—5 дней.
ЛИТЕРАТУРА
1. Schito G. C., Debbia E. A., Marchese A. A. The evolving threat of antibiotic resistance in Europe: new data from the Alexander Project. J
Antimicrob Chemother 2000; 46: Topic T 1: 3—9.
В одном случае наблюдалосы повышение температуры тела до 38,6°С и гиперемия кожи лица Отмена левофлоксацина, назначение антигиста-минных препаратов, увеличение обыёма потребляемой жидкости позволили устраниты аллергическую реакцию в течение двух суток.
Нежелателыные явления левофлоксацина не относятся к серыёзным.
Переносимосты левофлоксацина болыными с казеозной пневмонией и тяжёлой формой диабета была хорошей.
Ежемесячное проведение ЭКГ в процессе лечения левофлоксацином не выявило ухудшений со стороны сердца. Не было отмечено отклонений и со стороны ЦНС.
Заключение
Доклиническое и клиническое исследование левофлоксацина в комплексе с противотуберкулёзными препаратами I и резервного ряда у 152 впервые диагностированных болыных с лекарственно-резистентным туберкулёзом лёгких продемонстрировало эффективносты и безопасносты препарата. Нежелателыные явления, вызванные левофлоксацином (в 8,6% случаев), после его отмены ликвидируются без каких-либо последствий со стороны органов болыного. Ценностыю противотуберкулёзной терапии, включающей лево-флоксацин, является возможносты исполызоваты его с эффектом у болыных с распространённым, остро прогрессирующим, поликавернозным туберкулёзом лёгких, добитыся выраженного клинического улучшения и при необходимости за короткое время подготовиты пациента к операции.
Достижение эффекта обусловлено: высокой биодоступностыю (до 100%) и антимикробной ак-тивностыю левофлоксацина; накоплением в болы-ших количествах левофлоксацина в алывеолярных макрофагах и в ткани лёгкого; выраженным взаимодействием левофлоксацина с изониазидом, пи-разинамидом, протионамидом и циклосерином на микробиологическом уровне. При комбинации левофлоксацина с этамбутолом или рифампици-ном антимикробное взаимодействие отсутствует.
2. Яковлев С. В., Яковлев В. П. Применение левофлоксацина при лечении инфекции дыкательныга путей. Антибиотики и химиотер 2002;
8: 32-42.
3. Simpson I. N., Harding I. Levofloxacin review of tolerability and safety.
Intern J Antimicrob Agents 2001; 17: Suppl 1.
