CC BY
15
ЕЯ ВОПРОСЫ АТТЕСТАЦИИ И ПОВЫШЕНИЯ КВАЛИФИКАЦИИ
Лекарственные поражения печени у коморбидных пациентов
Силивончик Н.Н.,
доктор медицинских наук, профессор кафедры общей врачебной практики БелМАПО, главный внештатный гастроэнтеролог МЗ РБ
Silivonchik N.N.
Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk
Medicinal liver injuries in comorbid patients
Резюме. Изложены основные положения о факторах риска, фенотипах лекарственного поражения печени, принципах диагностики и ведения пациентов, основанные на международных согласительных документах. Представлены данные о проблемах фармакотерапии коморбидных пациентов и рисках лекарственного взаимодействия и поражения печени.
Ключевые слова: лекарственное поражение печени, коморбидность, полипрагмазия, лекарственное взаимодействие.
Медицинские новости. — 2022. — №8. — С. 45-52. Summary. The article presents the main provisions on risk factors, phenotypes of drug-induced liver injury, principles of diagnosis and management of patients, based on international consensus documents. Data on the problems of pharmacotherapy of comorbid patients and the risks of drug interactions and liver damage are presented.
Keywords: drug-induced liver injury, comorbidity, polypharmacy drug interaction. Meditsinskie novosti. - 2022. - N8. - P. 45-52.
Гепатотоксические события - наиболее распространенный вид побочного действия лекарств ввиду того, что печень является органом, где происходит клиренс ксенобиотиков, в том числе лекарств. Кроме лекарственных средств (ЛС) к поражениям печени также может приводить применение средств альтернативной медицины, прежде всего фитопрепаратов, что рассматривается в контексте проблемы лекарственных поражений печени (ЛПП). По свидетельству Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), ЛПП является пятой наиболее распространенной причиной смерти, связанной с заболеваниями печени [14, 19, 33].
Истинную частоту ЛПП установить трудно, но с возрастанием объема фармакотерапии и спектра доступных фармакологических агентов имеются основания полагать, что риски неблагоприятного воздействия на печень возрастают, особенно у коморбидных пациентов.
Коморбидность и проблемы фармакотерапии Коморбидность - сочетание у одного пациента двух или более хронических заболеваний, этиопатогенетически взаимосвязанных между собой или совпадающих по времени появления вне зависимости от активности каждого из них [5]. Частота коморбидности увели-
чивается с возрастом, и в диапазоне 66-74 года составляет 62%, достигая 82% после 85 лет [5]. В индустриальных странах основную проблему составляют неинфекционные заболевания, и на первом месте - сердечно-сосудистые (ССЗ), в том числе сочетанные, хотя не менее актуальными являются онкологические, бронхолегочные заболевания и сахарный диабет (СД) [1]. Рассматриваемые в рамках коморбидности проблемы - гериатрические синдромы, полипрагма-зия, нежелательные побочные реакции лекарств (ПРЛ) и ассоциированные с ними «фармакологические каскады» (ситуация, когда нежелательное явление, возникшее при приеме одного препарата, требует назначения дополнительного, усугубляя пролипрагмазию), лекарственное взаимодействие - стали весьма актуальны. В их контексте разработаны шкалы коморбидности, например, Charlson comorbidity index (CCI) score, список потенциально не рекомендованных лекарств у лиц старше 65 лет (критерии Бирса (Beers)) [16], START/STOPP-критерии для предотвращения необоснованного назначения или неназначения ЛС пациентам 65 лет и старше [34], предложен пациент-ориентированный подход [29]. В Российской Федерации была сформирована Рабочая группа по созданию первых Клинических рекомендаций «Коморбидная патология
в клинической практике», которые доступны с 2017 года [5].
Полипрагмазия по мере роста стареющего населения и эпидемии мультимор-бидности стала все более распространенным явлением, которое относится к использованию нескольких лекарств одним человеком для коррекции различных патологических состояний [18]. Универсального определения полипрагмазии не существует, однако обычно употребляется определение «5 или более лекарств в день» [28]. Упоминаются термины «чрезмерная полипрагмазия» - более 10 ЛС, «гиперполипрагмазия» - 10-14 ЛС, «супергиперполипрагмазия» - 15 и более ЛС. Полипрагмазия может быть либо надлежащей, когда ЛС назначаются для сложных состояний, таких как сердечная недостаточность, либо для множественных состояний в обстоятельствах, когда использование ЛС было оптимизировано и предписано в соответствии с лучшими доказательствами, или проблематичным, когда ЛС назначаются ненадлежащим образом или когда предполагаемые преимущества от ЛС не реализованы [28].
Несмотря на формально клинически оправданное назначение множества ЛС, сам факт приема их большого количества несет в себе риски нежелательных лекарственных взаимодействий. Было показано, что неблагоприятные побочные реакции (НПР) встречаются у
П ЛС, ассоциированные с идиосинкразическим ЛПП (EASL, 2019) [19]
1руппа ЛС
Противомикробные Амоксициллин/клавулановая кислота, эритромицин, флуклоксациллин, интерферон альфа/пе-гинтерферон, изониазид, кетоконазол, миноциклин, невирапин, нитрофурантоин, пиразинамид, рифампицин, ко-тримоксазол и сульфониламиды
Для центральной нервной системы Карбамазепин, хлорпромазин, галотан, фенитоин, вальпроат
Сердечно-сосудистые Амиодарон, гидралазин, метилдопа, квинидин, статины (аторвастатин и симвастатин)
Иммуномодуляторы Азатиоприн/6-меркаптопурин, инфликсимаб, интерферон-бета, метотрексат, тиогуанин
Противоопухолевые Бусульфан, флоксуридин и флутамид
Ревматологические Аллопуринол, ауронофин/препараты золота, диклофенак, ибупрофен, нимесулид, сулиндак
Эндокринологические Анаболические андрогенные стероиды, эстрогены/прогестины и пропилтиоурацил
Другие Дисульфирам, тиклопидин
14,7% госпитализированных пациентов, в амбулаторной практике частота НПР достигает 41%. Чаще всего НПР у госпитализированных пациентов вызывают антикоагулянты, пероральные сахаро-снижающие препараты и анальгетики, а у амбулаторных - нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) [12]. Коморбидность и поли-прагмазия существенно затрудняют контроль над эффективностью терапии и способствуют резкому возрастанию вероятности развития местных и системных нежелательных побочных эффектов ЛС [24].
Существующие клинические рекомендации по ведению конкретного состояния/заболевания базируются на данных исследований, полученных у лиц с низким уровнем коморбидности, которые принимают ограниченное число ЛС. Такой однофакторный подход требует тщательной оценки риска и пользы, которые потенциально получит пациент пожилого или старческого возраста с ко-морбидностью при назначении лечения согласно рекомендациям по отдельно взятому состоянию. Поэтому получил распространение пациент-ориентированный подход, что определяется как предоставление медицинской помощи, которая согласуется с ценностями, потребностями и желаниями больного и достигается, когда клиницисты вовлекают пациентов в обсуждения и решения в области здравоохранения [29]. Отмена ЛС является широко пропагандируемой концепцией у пожилых пациентов, чтобы уменьшить потенциал побочных реакций на лекарства и улучшить приверженность к лечению. Отмена назначения была связана с более низкой смертностью в
отделениях сестринского ухода за пожилыми людьми, в институциональных условиях - с уменьшением госпитализации и поддержанием качества жизни [34].
В последние годы сведения о ЛПП систематизированы, а вопросы практического менеджмента регламентированы международными и национальными согласительными документами, в том числе актуальным Клиническим руководством Европейского общества по изучению печени (European Association for the Study of the Liver - EASL, 2019) [19].
Основные положения о ЛПП
Выделяют два вида ЛПП: токсическая (предсказуемая) и идиосинкразическая (непредсказуемая) болезнь печени, что отражено и в МКБ-10.
Токсические ЛПП вызываются небольшим количеством ЛС, но у большой доли лиц, принимающих их. Основными характеристиками этого вида ЛПП являются связь с дозой ЛС, предсказуемость, развитие в течение короткого промежутка времени (часы - до нескольких дней) после начала применения ЛС. Наиболее известно, что ЛПП могут быть вызваны парацетамолом (ацетаминофеном), так что его называют прототипом токсического (прямого) ЛПП (EASL, 2019) [19, 23]. Парацетамол является безопасным в правильных дозах. Факторы риска, модулирующие пороговую токсическую дозу: сопутствующий прием других ЛС, голодание, системные заболевания, ожирение и неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) - предварительное истощение глютатиона в гепатоцитах при их жировой инфильтрации играет ключевую роль в индуцированной гепато-токсичности парацетамола, хроническое злоупотребление алкоголем (модулирует
пороговую токсическую дозу ацетами-нофена, влияя на CYP2E1 - основной фермент, который конвертирует ацета-минофен в реактивный метаболит, или статус глутатиона - основного фактора детоксикации). В руководстве EASL (2019) приводятся данные о дозах парацетамола, вызывающих ЛПП: половина случаев - однократная очень высокая доза, половина - непреднамеренный прием в течение нескольких дней ежедневных доз 4-10 г; имеются сообщения о нескольких случаях поражения печени после приема 2-4 г/сутки.
Описана гиперчувствительность, вызванная ЛС, с участием нескольких органов с системными проявлениями (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms - DRESS syndrome). Отличается вовлечением печени в 60-100% случаев, ассоциируется с жизнеугрожа-ющими осложнениями и смертельными исходами в 10% случаев [19]. Синдром ассоциирован с противосудорожными ЛС (карбамазепин, фенитоин, фенобар-битон), миноциклином, аллопуринолом, абакавиром, невирапином.
О других ЛС, обладающих прямым токсическим эффектом, сообщается мало. В руководстве EASL (2019) упоминаются амиодарон, анаболические стероиды, антиметаболиты, холестирамин, циклоспорин, вальпроевая кислота, ЛС для высокоактивной антиретровирусной терапии, гепарины, никотиновая кислота, статины, такрин.
Идиосинкразические ЛПП могут быть вызваны потенциально любыми ЛС, возникают у небольшой доли лиц, принимающих их, вместе с тем ввиду большого их количества на практике встречаются наиболее часто (табл. 1).
Основными характеристиками этого вида ЛПП являются отсутствие связи с дозой, хотя, как правило, порог составляет 50-100 мг/сутки, непредсказуемость, вариабельность латентного периода до начала ЛПП (до нескольких недель). Проблема идиосинкразических ЛПП расценивается как серьезная в связи с клиническими последствиями: болезнь, госпитализация и даже опасная для жизни острая печеночная недостаточность
с риском смерти или необходимости трансплантации печени. На этом виде ЛПП сосредоточен фокус внимания согласительных документов, в том числе руководства EASL (2019) [14, 15, 19, 35].
Дополнительные и альтернативные средства - общий термин для различных широко используемых пищевых и натуральных медицинских средств, включающих поливитамины, травы, пищевые добавки, агенты для бодибилдинга и
снижения массы тела. На данный момент известно множество растений, токсичных для печени. Степень доказательств токсичности вариабельна, как и для классических ЛС. «Травы» могут стать причиной большого спектра поражений печени, затрагивающих все виды клеток печени и желчных протоков от легкого бессимптомного повышения печеночных ферментов до острого гепатита, хронического гепатита, цирроза печени,
ОЦаЗ Специфические фенотипы ЛПП (EASL, 2019) [19]
Фенотипы ЛС, ассоциированные с фенотипом
Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS) Противосудорожные средства (карбамазепин, фенитоин и фенобарбитон), миноциклин, аллопуринол, абакавир и невирапин
Лекарственно-индуцированный аутоиммунный гепатит Диклофенак, галотан, индометацин, инфликсимаб, метиодопа, миноциклин, нитрофурантоин, статины
Вторичный склерозирующий холангит Амиодарон, аторвастатин, амоксициллин/клавулановая кислота, габапентин, инфликсимаб, 6-меркапто-пурин
Гранулематозный гепатит Аллопуринол, карбамазепин, метилдопа, фенитоин, сульфонамиды
Острая жировая дистрофия печени Амиодарон, диданозин, ставудин, вальпроат, зальцитабин
Лекарственно-индуцированная жировая болезнь печени Метотрексат, 5-флуороуроацил, иринотекан, тамоксифен, глюкокортикостероиды
Нодулярная регенераторная гиперплазия Азатиоприн, блеомицин, циклофосфамид, хлорамбуцил, цистеина арабинозид
Синдром дуктопения (недостаточности желчных протоков) Азатиоприн, андрогены, амоксициллин/клавулановая кислота, карбамазепин, хлорпромазин, эритромицин, эстрадиол, флуклоксацин, фенитоин, ко-тримоксазол
Опухоли печени Анаболические андрогенные стероиды, контрацептивы
М Стандартные биохимические тесты при предполагаемом ЛПП (EASL, 2019)
Тест Возможное клиническое значение Специфичность для заболеваний печени
АлАТ Гепатоцеллюлярное повреждение Убедительно специфичен при уровне >3* ВГН (низкие концентрации в тканях, кроме печени, например, в скелетных мышцах)
АсАТ Гепатоцеллюлярное повреждение Не специфичен (скелетная мышца, сердце, поджелудочная железа, кровь)
Общий билирубин Холестаз, нарушение захвата, конъюгации или экскреции, билиарная обструкция, гемолиз Не специфичен
ЩФ Холестаз, инфильтративные заболевания Не специфичен (кости, слюнные железы, кишечник, билиарный тракт)
ГГТП Холестаз, билиарная обструкция Не специфичен (почки, поджелудочная железа, желудочно-кишечный тракт, легкие)
Глютамат-дегидро-геназа Гепатоцеллюлярное (митохондриальное) поражение Специфичен, помогает дифференцировать мышечное и печеночное поражение
Альбумин Нарушение функции печени Мальнутриция, нефротический синдром, цирроз печени
МНО Нарушение функции печени Дефицит витамина К, прием антикоагулянтов
КФК Мышечное повреждение Ключевой тест для разграничения мышечного и печеночного повреждения при повышении АлАТ и АсАТ
IQ Пороговые уровни ферментов для определения случая ЛПП
Один из следующих: Комментарии
АлАТ >5х ВГН -
ЩФ >2х ВГН В частности, с сопутствующим повышением ГГТП при отсутствии известной костной патологии в качестве причины подъема ЩФ
АлАТ >3х ВГН + билирубин >2х ВГН -
острого и хронического холангита, макро- и микровезикулярного стеатоза и сосудистых поражений. По данным DILIN, фитопрепараты и пищевые добавки в 2013-2014 годах обусловили 20% гепатотоксических событий [11, 13, 30, 36].
В руководстве EASL (2019) используется термин «фенотип ЛПП» и выделяют токсический, идиосинкразический и специфические фенотипы (табл. 2).
Факторы риска ЛПП (EASL, 2019). Обсуждается множество факторов, из числа которых признаны некоторые с разным уровнем доказательности.
Регулярное потребление алкоголя может быть фактором, способствующим ЛПП, связанным с конкретными ЛС, такими как изониазид, метотрексат и га-лотан. Уровень качества доказательств: уровень 4 (серия случаев).
Компоненты метаболического синдрома следует рассматривать как факторы риска возникновения и степени лекарственно-ассоциированной жировой болезни печени у пациентов, получавших тамоксифен и метотрек-сат. Уровень качества доказательств: исследования уровней 1b и 2b (рандомизированные и отдельные когортные исследования).
Хронические гепатиты В и С можно считать факторами риска для ЛПП при анти-ВИЧ и противотуберкулезной терапии. Уровень качества доказательств: исследования уровня 2a (систематический обзор когортных исследований).
Суточная доза 100 мг независимо от ЛС, преобладающий печеночный метаболизм посредством цитохрома Р450, образование реактивных метаболитов, двойное ингибирование митохондрий и функции bile salt export pump (BSEP) являются свойствами ЛС, которые могут повысить риск ЛПП. Уровень качества доказательств: экстраполяция из исследований уровня 2c (результаты механистических исследований).
Оральные контрацептивы можно считать факторами риска развития печеночной аденомы. Уровень качества доказательств: последовательные исследования уровня 2 (ретроспективные когортные исследования).
Андрогены и андрогенные стероиды рассматриваться как факторы риска развития опухолей печени. Уровень качества доказательств: уровень 5 (неубедительная серия случаев).
Развитие хронических заболеваний печени у очень небольшой доли людей следует рассматривать как потенциальное следствие своеобразного ЛПП. Уровень качества доказательств: последовательные исследования уровня 2 (когортные исследования).
Клинические проявления и диагноз
Спектр ЛПП широко варьирует как по тяжести, так и характеру проявлений. Наиболее часто отмечаются субклинические формы, проявляющиеся только отклонением рутинных лабораторных тестов, однако могут быть тяжелые вплоть до ОПН. Большинство ЛПП протекают остро без специфических симптомов и определяются на основании повышения ферментов печени. В тяжелых случаях отмечается развитие ОПН с желтухой, коагулопатией, энцефалопатией.
Лабораторная диагностика основана на рутинных тестах. Аланинаминотранс-фераза (АлАТ), аспартатаминотрансфе-раза (АсАТ), щелочная фосфатаза (ЩФ) и билирубин в сыворотке крови остаются основой для обнаружения и квалификации поражения печени при подозрении на воздействие ЛС. Дополнительно используются гамма-глютамилтранспептидаза (ГГТП), глютаматдегидрогеназа, альбумин, международное нормализованное отношение (МНО), креатинфосфокиназа (КФК) (табл. 3) [19]. Установлены пороговые уровни ферментов для определения случая ЛПП (табл. 4) [10].
Авторы Руководства считают, что повышение АлАТ и/или АсАТ менее
чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы (хВГН) гораздо менее специфично для ЛПП и сравнимо с исследованиями плацебо или у здоровых лиц. Существует в настоящее время широкий консенсус, что незначительное увеличение АлАТ или АсАТ, которое может возникнуть в результате адаптивной и обратимой реакции печени на ЛС (например, статины) или уже существующего заболевания печени (например, стеатоза), не должно быть классифицировано как ЛПП. В этой связи международная экспертная группа рекомендовала конкретные точки отсечения АлАТ в сыворотке крови для установления диагноза.
Первоначальная оценка ЛПП должна также включать параметры сывороточного альбумина и свертывания. Повышенные значения МНО предполагают надвигающуюся печеночную недостаточность.
Ведутся поиски специфических биомаркеров ЛПП. Так как ЛПП является диагнозом исключения, выполняются и визуализирующие исследования для выявления очаговых изменений печени и билиарной обструкции. Печень при ЛПП обычно выглядит нормально. На практике следует выделять варианты идиосинкразического ЛПП, основанные на оценке уровней АлАТ и ЩФ, что важно для определения тактики обследования [19] (табл. 5).
Тактика при подозрении на ЛПП
Уточнение анамнеза заболевания. Значение анамнеза трудно переоценить. Подробный расспрос пациента и его окружающих о приеме ЛС, пищевых добавок, «трав», средств для снижения массы тела, бодибилдинга. Возможен различный латентный период: короткий (3-30 дней), умеренный (30-90 дней), длительный (более 90 дней).
Характеристика случая и дифференциальный диагноз. Поражение печени оценивают на основании преобладающего повышения уровня ферментов (касается случаев острого ЛПП). В зависимости от характера отклонения лабораторных тестов проводится исследование:
- при гепатоцеллюлярном паттерне в первую очередь выполняются тесты для исключения вирусных и аутоиммунного гепатитов;
- при холестатическом/смешанном паттерне в первую очередь выполняются
визуализирующие исследования для исключения билиарной обструкции.
Оценка степени вероятности ЛПП. Гепатотоксический потенциал ЛС оценивается на основании информации, содержащейся в инструкции по медицинскому применению ЛС. Информационным ресурсом является сайт LiverTox®, содержащий информацию о документально подтвержденной гепа-тотоксичности ЛС, зарегистрированных в регистре The Drug-Induced Liver Injury Network (www.dilin.org).
Вероятность ЛПП у конкретного пациента определяется на основании шкалы и калькулятора Council for International Organizations of Medical Sciences/Rous-selUclaf Causality Assessment Method -CIOMS/ RUCAM scale [17]. Режим доступа калькулятора: http://farmacologiaclinica. info/scales/ CIOMS-RUCAM.
Оценка тяжести ЛПП и прогноза выполняется на основании стандартизованных шкал. В Руководстве EASL (2019) приводится шкала International DILIN Expert Working Group (табл. 6) [10].
Оценка прогноза ЛПП (закон Хайя (H/s law)) [6, 19]. Если при использовании ЛС отмечается более чем трехкратное повышение ВГН АлАТ в сочетании с двухкратным и более повышением
уровня общего билирубина при отсутствии билиарной обструкции или других причин холестаза, следует расценивать как опасное.
Закон Хайя является чувствительным и специфическим предиктором способности препарата вызывать тяжелую ге-патотоксичность. Если он соблюдается, то указывает на гепатоцеллюлярное повреждение, достаточно серьезное, чтобы ухудшить функцию печени, что, как ожидается, приведет к тому, что пациенты будут иметь ОПН, которая является фатальной или требует трансплантации печени по крайней мере на 10%.
Итоговые рекомендации EASL (2019) по диагностике ЛПП
Врачи могут рассмотреть травяные и пищевые добавки в качестве потенциальных агентов, ассоциированных с поражением печени. Степень рекомендаций С. Уровень качества доказательств: уровень 4 (серии случаев).
Отдельные ЛС, такие как амиодарон, метотрексат, тамоксифен и химиотера-певтические агенты 5-фторурацила и иринотекан, следует рассматривать в качестве факторов риска для жировой болезни печени. Решения, продолжать или отменить ЛС, основываются на соот-
ношении преимущества лечения и риска прогрессирования заболевания печени. Степень рекомендаций В. Уровень качества доказательств: экстраполяция из исследований уровня 1 (рандомизированные клинические и начальные когортные исследования).
АлАТ АсАТ ЩФ и общий билирубин являются стандартными тестами для определения поражения и дисфункции печени при ЛПП. Значения АсАТ могут быть использованы для надежной замены АлАТ при расчете паттерна поражения печени, когда последний недоступен при распознавании ЛПП, в то время как ГГТП менее надежна в качестве заменителя ЩФ. Степень рекомендаций С. Уровень качества доказательств: экстраполяция из исследований уровня 2Ь (когортные с хорошими референтными стандартами).
ЛПП должно быть классифицировано как гепатоцеллюлярное, холестатиче-ское или смешанное в соответствии с моделью подъема ферментов печени на основе первого исследования лабораторных тестов в связи с клиническим событием. Степень рекомендаций В. Уровень качества доказательств: экстраполяция из исследований уровня 2 (проспективные когортные).
5 Варианты идиосинкразического ЛПП
Вариант Определение Комментарии
Гепатоцеллюлярный паттерн 5-кратный или более высокий подъем АлАТ или подъем АлАТ превышает подъем ЩФ №>5) R = АлАТ пациента / ВГН АлАТ ЩФ пациента / ВГН ЩФ Считается, что гепатоцеллюлярное ЛПП сопряжено с большим риском прогрессирования до ОПН и фатального исхода по сравнению с холестатическим. Имеются данные, что для старшего возраста более характерен холестатиче-ский паттерн
Холестатический паттерн Повышение только ЩФ >2х ВГН
Смешанный паттерн R от >2 до <5
6 Критерии тяжести ЛПП
Категория Тяжесть Описание
1 Мягкое АлАТ >5х ВГН или ЩФ >2х ВГН и общий билирубин <2х ВГН
2 Умеренное АлАТ >5х ВГН или ЩФ >2х ВГН и общий билирубин >2х ВГН или симптомы гепатита
3 Тяжелое АлАТ >5х ВГН или ЩФ >2х ВГН и общий билирубин >2х ВГН или симптомы гепатита и 1 из следующих критериев: - МНО >1,5; - асцит и/или энцефалопатия; - длительность заболевания <26 недель; - отсутствие исходного цирроза печени; - недостаточность других органов вследствие ЛПП
4 Фатальное/трансплантация печени Смерть или трансплантация печени
Таблица 7
Рекомендации по принятию решения о прекращении применения ЛС
АлАТ или АсАТ >8x ВГИ
АлАТ или АсАТ >5x ВГЫ более 2 недель
АлАТ или АсАТ >3x ВГЫ и (общий билирубин >2x ВГЫ или MHQ >1,5)
АлАТ или АсАТ >3х ВГН с наличием слабости, тошноты, рвоты, болей или напряжения в правом верхнем квадранте живота, лихорадки, озноба и/или эозинофилии (>5%)
Тесты на ВГС-РНК и анти-ВГЕ 1дМ (или ВГЕ-РНК) предлагается у пациентов с подозрением на ЛПП для исключения острого гепатита С и/или Е, особенно в тех случаях, которые не совпадают с предполагаемым ЛС в качестве причины ЛПП и/или с высокими уровнями трансаминаз. Степень рекомендаций В. Уровень качества доказательств: экстраполяция из исследований уровня 2 (ретроспективные когортные).
CIOMS может быть использован для оценки причинно-следственной связи для системной и объективной оценки пациентов, у которых подозревается ЛПП. Степень рекомендаций С. Уровень качества доказательств: экстраполяция из исследований уровня 2Ь (когортные с хорошими эталонными стандартами).
Персистирование повышенных уровней общего билирубина и ЩФ в течение второго месяца с начала ЛПП должны быть использованы в качестве маркера хронических ЛПП. Степень рекомендаций В. Уровень качества доказательств: исследования уровня 1Ь (индивидуальные когортные).
Преднамеренный возврат к назначению ЛС, ставшего причиной поражения печени, в клинической практике не поддерживается, если этого не требует клиническая ситуация, так как может вызвать более тяжелую гепатотоксич-ность. Степень рекомендаций С. Уровень качества доказательств: уровень 4 (серия случаев).
Контролируемый возврат после эпизода поражения печени считается оправданным в отношении противоопухолевой и противотуберкулезной терапии, поскольку это, как правило, не приводит к серьезным рецидивам гепатотоксичности. Степень рекомендаций В. Уровень качества доказательств: исследования уровня 1Ь (когортные с хорошими стандартами).
Закон Хайя следует применять для идентификации пациентов с риском про-грессирования ЛПП. Степень рекомендаций В. Уровень качества доказательств: исследования уровня 2b (когортные с хорошими эталонными стандартами).
В таблице 7 представлены Рекомендации FDA по принятию решения о прекращении применения ЛС.
Лечение ЛПП
Быстрая отмена подозреваемого ЛС - наиболее важный начальный шаг при развитии ЛПП. В большинстве случаев это приводит к спонтанному разрешению ситуации, что является важным критерием причины заболевания печени.
- Немедленная госпитализация пациента с клиническими признаками или биохимическими маркерами ОПН (энцефалопатия, коагулопатия).
- Специфическое лечение (в отдельных редких ситуациях, так как средства немногочисленные).
- Распространенная практика лечения - применение традиционных ЛС (гепатопротекторов), которые широко применяются клиницистами для лечения острых и хронических диффузных заболеваний печени на основании информации в инструкциях по медицинскому применению.
Биохимия печени должна регулярно тестироваться у пациентов с ЛПП до полной нормализации. Устойчивое снижение трансаминаз поддерживает диагноз, в то время как медленное или неполное разрешение биохимических аномалий предполагает конкурирующие этиологии. Кроме того, постоянно повышенные трансаминазы могут указывать на хронический исход ЛПП.
Особенности применения ЛС у коморбидных пациентов
Имеющиеся у пациента заболевания влияют на исходы ЛПП. Так, в проспективном исследовании, организованном DILIN (2019), 6-месячная летальность при ЛПП в когорте коморбидных па-
циентов составила 8,5% и 4,5% - в когорте сравнения [22]. У коморбидных пациентов значимые сопутствующие заболевания (отношение шансов (ОШ) 5,4; 95% ДИ 2,1-13,8), модель оценки терминальной стадии заболевания печени (ОШ, 1,11; 95% ДИ, 1,04-1,17) и сывороточный уровень альбумина при презентации печеночных симптомов (ОШ 0,39; 95% ДИ, 0,2-0,76) были независимо связаны с 6-месячной смертностью. Модель, основанная на этих 3 переменных, идентифицировала пациентов, которые умерли в течение 6 месяцев. Подобные исследования пока немногочисленные, и результаты данной работы оценены высоко [25, 26].
Учет патологии печени при назначении ЛС. Коморбидный пациент нередко имеет хроническое заболевание печени, обычно НАЖБП, или его признаки без ранее установленного диагноза. НАЖБП является большой проблемой здоровья человека не только ввиду широкой распространенности, но и связи с печеночными и непеченочными рисками, прежде всего ССЗ и СД 2-го типа, и расценивается как компонент метаболического синдрома. В индустриальных странах НАЖБП - одна из наиболее частых причин цирроза и трансплантации печени. У пациентов с НАЖБП имеется двукратное увеличение риска ССЗ вне зависимости от наличия других факторов и сердечно-сосудистые осложнения часто определяют исход, в частности отмечается более высокая прогнозируемая смертность от острого коронарного синдрома [5]. Отражает важность проблемы НАЖБП и ее междисциплинарный масштаб, представленный в 2016 году. Клиническое руководство было разработано совместно европейскими ассоциациями по изучению печени (European Association for the Study of the Liver; EASL), диабета (European Association for the Study of Diabetes; EASD) и ожирения (European Association for the Study of Obesity; EASO) [20]. Согласно Клиническому руководству EASL - EASD - EASO, всем пациентам с НАЖБП необходимо проводить скрининг ССЗ или, по крайней мере, подробную оценку факторов риска. Еще одна новая проблема - гепатоцеллюляр-ный рак, который все чаще возникает в прецирротической стадии НАЖБП; признана ассоциация НАЖБП и с другими онкологическими заболеваниями.
В свою очередь у пациента с признаками метаболического синдрома следует целенаправленно уточнить наличие стеа-тоза и отклонения базовых лабораторных «печеночных» тестов, уровень которых, как правило, невысокий (обычно не более х3 ВГН АлАТ). Этим незначительным отклонениям иногда не придается значение, между тем пациент может иметь серьезное поражение печени.
Пациенты с НАЖБП в силу частого наличия ССЗ, СД, дислипидемии являются типичными потребителями ЛС, снижающих уровень липидов. Клиническое руководство EASL - EASD - EASO (2016) содержит положение о том, что статины можно уверенно рекомендовать для снижения уровня ЛПНП и предотвращения сердечно-сосудистого риска. Положительное или отрицательное воздействие на печеночную патологию не установлено.
При назначении коморбидному пациенту ЛС необходимо оценить исходное состояние печени на основании анамнеза и медицинских документов, результаты базовых лабораторных «печеночных» тестов. Прием ЛС пациентом с заболеванием печени требует более тщательного мониторинга.
Положение EASL (2019) [19]: В случае возникновения признаков ЛПП у лиц, имевших отклонения печеночных тестов до начала применения подозреваемого ЛС, ВГН заменяется средними базовыми значениями, полученными до начала ЛПП, и увеличение рассматривается как пропорциональное этому модифицированному базовому показателю.
Учет фармакологическиххарактери-стикЛС. При назначении ЛС коморбид-ным пациентам с наличием или призна-
ками заболевания печени необходимо учитывать особенности биотрансформации ЛС и по возможности выбирать варианты с наименьшим метаболизмом печенью. Наличие патологии печени у пациента при назначении ЛС требует тщательного изучения инструкции по медицинскому применению с оценкой механизмов биотрансформации, воздействия на печень, взаимодействия с другими ЛС. Современные инструкции по медицинскому применению дают исчерпывающую информацию о ЛС и позволяют грамотно их использовать, в том числе предусмотреть возможные нежелательные реакции в пределах известных.
Так, ингибиторы АПФ различаются по гидро- и липофильности, продолжительности действия, фармакокинетике. У тучного гипертоника НАЖБП, по мнению профессора Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова (Сеченовского университета) О.М. Драпкиной и соавт., с учетом большого опыта применения препарата Диротон® (ОАО Гедеон Рихтер) наиболее предпочтительным оказывается лизиноприл: 1) является активным препаратом, а не пролекар-ством, следовательно, не требуется его активизация в печени, 2) гидрофилен, так что не накапливается в жировой ткани и не утрачивает своей эффективности у тучного пациента, 3) имеет большой период полувыведения, обеспечивающий надежный контроль гемодинамики однократным приемом, 3) не связывается с белками плазмы крови, что уменьшает риск лекарственного взаимодействия, 4) не подвергается метаболизму и выводится почками в неизмененном виде [2-3].
В контексте безопасности фармакотерапии статинам уделяется значительное внимание. Статины различаются по способности к всасыванию, биодоступности, связыванию с белками плазмы, экскреции и растворимости. При выборе лечения предпочтение следует отдавать ЛС с наименьшей степенью участия печени в их биотрансформации посредством цитохрома Р450 и слабой конкуренцией с другими ЛС за пути метаболизма.
Положение EASL (2019) [19]: Систематический мониторинг печеночных проб может быть необходим для препаратов с известной ответственностью за ЛПП.
Оценка риска лекарственного
взаимодействия
Прием большого количества ЛС несет в себе риски нежелательных лекарственных взаимодействий. Взаимодействие ЛС - это количественное или качественное изменение эффектов, вызываемых ЛС при одновременном или последовательном применении двух и более препаратов. Риск неблагоприятного лекарственного взаимодействия у пациентов старших возрастных групп более высок, чем у молодых ввиду возрастных изменений органов, особенно печени и почек, ответственных за метаболизм ЛС.
Взаимодействие может возникать на всех этапах и быть полезным или вредным, либо не иметь никакого значимого эффекта. Наибольшее клиническое значение имеют фармакокинетическое и фармакодинамическое взаимодействия ЛС, а наиболее значимыми этапами являются биотрансформация препарата с участием изоферментов цитохрома Р450 и транспорт посредством органических транспортеров Р^Р (Р-гликопротеина)
18 Характеристика статинов в отношении метаболизма цитохром Р450
Субстраты (статины) Ингибиторы Индукторы
CYP3A4
Аторвастатин Ловастатин Симвастатин Кетоконазол, итраконазол, флуконазол, эритромицин, кларитромицин, трициклические антидепрессанты, нефазо-дон, венлафаксин, флувоксамин, флуоксетин, сертралин, циклоспорин А, такролимус, мибефрадил, амиодарон, дана-зол, дилтиазем, верапамил, ингибиторы протеаз, мидазолам, глюкокортикостероиды, тамоксифен Сок грейпфрута Фенитоин, барбитураты, рифампицин, декса-метазон, циклофос фамид, карбамазепин, омепразол Зверобой
CYP2С9
Розувастатин Кетоконазол, флуконазол, амиодарон, сульфафеназол, оксандролон, дронедарон, варфарин Рифампицин, фенобарбитал, фенитоин
ОАТР-С, ОАТР-А, ОАТР-В и др., обеспечивающих поступление и удаление ЛС в клетки. В результате сложных метаболических реакций происходит образование водорастворимых соединений, которые легко выводятся из организма. Из числа изоферментов цитохрома Р450 наибольшее число ЛС метаболизируется с участием CYP3A4 (около 75% ЛС), так что этот изофермент является наиболее обсуждаемым в контексте взаимодействия [4]. Многие ЛС могут быть субстратами, ингибиторами и/или индукторами, CYP3А4: при совместном применении ЛС-ингибитора с другим ЛС, которое метаболизируется тем же ферментом, биотрансформация замедляется, что способствует более длительному его нахождению в крови и приводить к побочному действию.
Статины на основе фармакокинети-ческих характеристик подразделяются на CYP3A4-зависимые (симвастатин, ловастатин, аторвастатин) и CYP3A4-независимые (розувастатин, флуваста-тин, питавастатин) [31]. Розувастатин метаболизируется посредством изо-фермента CYP2C9, который имеет меньше ингибиторов и индукторов, так что при его назначении риск взаимодействия и побочных эффектов меньше (табл. 8) [21].
Поскольку статины назначаются на долговременной основе, в клинической практике возможно их применение совместно с другими ЛС, что в силу особенностей печеночного метаболизма статинов определяет проблему лекарственного взаимодействия. При общей безопасности статинов мягкие и транзиторные побочные реакции чаще отмечаются при их совместном применении с другими ЛС. Зависимость от CYP3A4 рассматривается в качестве причины изменения эффективности и увеличения риска побочных эффектов при совместном применении статинов с другими ЛС (например, макролидами, антагонистами кальция), лекарственными растениями и пищевыми продуктами (наиболее известны зверобой и грейпфрут). CYP3A4-независимый метаболизм расценивается как один из факторов, определяющих профиль безопасности розувастатина.
В Республике Беларусь широко применяется и хорошо изучен препарат Мертенил® (розувастатин, ОАО «Гедеон
Рихтер», Венгрия). А.М. Пристром и со-авт. (2013), О.А. Суджаева и соавт. (2014) изучали лечебные эффекты и оценивали безопасность Мертенила® у кардиологических пациентов на фоне приема других ЛС. Сделали заключение о его хорошей переносимости и высокой безопасности [7-9].
Согласно современным требованиям, при назначении ЛС необходимо ознакомиться с инструкциями по применению, которые стали очень основательными, в том числе разделы, посвященные фармакокинетике и лекарственному взаимодействию. Целесообразно оценить риск межлекарственных взаимодействий, используя автоматизированные интернет-ресурсы [5]. Между тем специалисты отмечают, что при наличии значительного объема информации о лекарственном взаимодействии во многих докладах исходят из небольших исследований часто здоровых молодых добровольцев, что полностью отличается от реального мира, где чаще всего пожилые пациенты с несколькими проблемами здоровья получают многим более двух препаратов без учета их взаимодействия [32].
При необходимости назначения пациенту нескольких ЛС врач в большинстве случаев может найти разумный вариант комбинации с минимальным риском нежелательного взаимодействия [5].
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. ВОЗ, 63-я сессия Всемирной ассамблеи здравоохранения, Женева, 17-21 мая 2010 года, Резолюции и решения. - Режим доступа: https://apps. who.int>WHA63-REC1>A63_REC1-ru.
2. Драпкина О.М. // Справ. поликлин. врача. -2009. - №10. - С.64-67.
3. Драпкина О.М., Дуболазова Ю.В. // Consilium Medicum. - 2008. - №10 (12). - С.18-21.
4. Клиническая фармакология и фармакотерапия: Учебник / под ред. В.Г. Кукеса, А.К. Стародубцева. - М, 2012. - 830 с.
5. Общероссийская общественная организация Ассоциация врачей общей практики (семейных врачей) // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2017. - Т.16, №6. -С.5-56.
6. Пиманов С.И., Макаренко Е.В. // Мед. совет. -2017. - №5. - С.100-107.
7. Пристром А.М., Самоходкина С.В., Крей-тер М.Л., Гуменюк А.Г. // Мед. новости. - 2013. -№3. - С.51-56.
8. Суджаева О.А., Суджаева С.Г., Губич Т.С. [и др.] // Мед. новости. - 2014. - №4. - С.34-38.
9. Суджаева О.А., Суджаева С.Г., Губич Т.С. [и др.] // Лечебное дело. - 2014. - №6 (40). -С.7-13.
10. Aithal G.P., Watkins P.B., Andrade R.J., et al. // Clin. Pharm. Ther. - 2011. - Vol.89. - P.806-815.
11. Andrade R., Medina-Caliz I., Gonzalez-Jimenez A., et al. // Semin. Liver Dis. - 2018. - N38. - P.21-40.
12. Bushardt R.L., Massey E.B., Simpson TW., et al. // Clin. Interventions Aging. - 2008. -N3. - P.383-389.
13. Calitz C., du Plessis L., Gouws C., et al. // Expert. Opin. Drug Metab. Toxicol. - 2015. - N11. - P.1551-1565.
14. Chalasani N.P., Hayashi P.H., Bonkovsky H.L., et al. // Am. J. Gastroenterol. - 2014. - Vol.109. -P.950-966.
15. Chan K. // Chemosphere. - 2003. - Vol.52. -P.1361-1371.
16. Croke L. // Am. Fam. Physician. - 2020. -Vol.101. - P.56-57.
17. Danan G., Teschke R. // Int. J. Mol. Sci. - 2016. -N17. - P.14. doi: 10.3390/ijms17010014
18. Duerden M, Avery T Payne R. Polypharmacy and medicines optimisation. Making it safe and sound. -London; 2013. - P.1.
19. EASL Clinical Practice Guidelines: Drug-induced Liver Injury // J. Hepatol. - 2019. - Vol.70. - P.1222-1261.
20. EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease // J. Hepatol. - 2016. - Vol.64. - P.1388-1402.
21. SC/EAS Guidelines for the management of dyslipidemia: Addenda // Eur. Hearth J. doi: 10.1093/ eurhearth/ehr169
22. Ghabril M., Gu J., Yoder L., et al. // Gastroenterol. -2019. - Vol.157. - P.1245-1252. doi: 10.1053/j. gastro.2019.07.0060
23. García-Román R., Francés R. // Clin. Pharmacol. Ther. - 2020. - Vol.107. - P.1068-1081.
24. Hoppmann N.A., Gray M.E., McGuire B.M. // Clin. Liver Dis. - 2020. - N24. - P.89-106.
25. Li X., Gao P., Niu J. // BioMed Res. Int. - 2019. -N31.
26. Li X., Gao P., Niu J. // BioMed Res. Int. -Vol. 2019. - Art.8764093. - 9 p. https://doi. org/10.1155/2019/8764093
27. Lu R.-J., Zhang Y, Tang F-L., et al. // Exp. Ther. Med. - 2016. - N12. - P.2606-2616.
28. Masnoon N., Shakib S., Kalisch-Ellett L., Caughey G.E. // BMC Geriatr. - 2017. - N17. - P.230.
29. Mead N., Bower P. // Soc. Sci. Med. - 2000. -N14. - P.1087-1110.
30. Navarro VJ., Khan I., Björnsson E., et al. // Hepatol. - 2017. - Vol.65. - P.363-373.
31. Neuvonen P.J., Niemi M., Backman JT // Clin. Pharmacol. Ther. - 2006. - Vol.80. - P.565-581.
32. O Day R., Snowden L., McLachlan A.J. // Intern. Med. J. - 2017. - N47. - P.501-512.
33. Reuben A., Koch D.G., Lee W.M. // Hepatol. -2010. - Vol.52. - P.2065-2076.
34. Sallevelt BTG.M., Huibers C.J.A., Knol W., et al. // BMJ Open. - 2020. - N10. - e033721.
35. Stephens C., Lucena M.I., Andrade R.J. // Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. - 2021. - N17. - P.153-169.
36. U.S. FDA, CDER, CBER. Guidance for Industry. Drug-Induced Liver Injury: Premarketing Clinical Evaluation. 2009. https://www.fda.gov/downloads/ Guidances/UCM174090.pdf.
Поступила 15.01.2022 г.
