Диагностика и тактика ведения пациентов с лекарственными поражениями печени: клинические рекомендации Американского колледжа гастроэнтерологов Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Новости гастроэнтерологии

УДК: 616.36:615.065-07-08

Диагностика и тактика ведения пациентов с лекарственными поражениями печени: клинические рекомендации Американского колледжа гастроэнтерологов

И.Л. Кляритская, Е.В. Максимова, Е.О. Шелихова, Е.И. Григоренко

The Diagnosis and Management of Idiosyncratic Drug-Induced Liver Injury: American College of Gastroenterology Clinical Guideline

I.L. Kliaritskaia, E.V. Maksimova, E.O. Shelihova, E.I. Grigorenko

Медицинская академия имени С.И. Георгиевского ФГАО.У.В.О. «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского», г. Симферополь

Ключевые слова: лекарственные поражения печени, гепатотоксичность, диагностический алгоритм, клинические рекомендации, Американский колледж гастроэнтерологов

Актуальность темы лекарственных поражений печени (ЛПП) обусловлена тем, что гепатотоксичность (ГТ) может возникнуть при применении любых лекарственных препаратов в терапевтических дозах, а клиническое течение и исходы ЛПП непредсказуемы [1]. ЛПП остаются одними из самых сложных нарушений, с которыми сталкиваются гастроэнтерологи. Широкий спектр проявлений и этиологических факторов, а также отсутствие объективных диагностических тестов делает диагностику ЛПП и тактику ведения таких пациентов особенно сложным. Гастроэнтерологи всегда должны рассматривать возможность развития ЛПП у пациентов с необъяснимыми острыми и хроническими повреждениями печени, а также в случае назначения некоторых лекарственных препаратов (например, азатиоприн, фактор некроза опухоли-альфа, сульфаниламиды) [2].

В 2014 году были опубликованы клинические ре-

комендации по диагностике и тактике ведения идиосинкразических ЛПП, созданные Американским колледжем гастроэнтерологов (ACG Clinical Guideline: The Diagnosis and Management of Idiosyncratic Drug-Induced Liver Injury). В табл. 1 рассмотрены основные термины, использующиеся в отношении ЛПП [3].

Диагностика и оценка причинно-следственных связей при ЛПП

Диагностика ЛПП представляет сложную проблему для клиницистов. Хотя все врачи осведомлены о возможности развития гепатотоксических реакций на лекарственные препараты, в клинической

г295006, Россия, Республика Крым, г. Симферополь, бульвар Ленина 5/7, e-mail office@csmu.strace.net

Табл. 1

Терминология, используемая при лекарственнъх поражениях печени

Термин Определение

Свойственное лекарственное поражение печени Гепатотоксичность проявляется у всех людей в разной степени. Реакции, как правило, стереотипны и зависят от дозы (например, ацетаминофен)

Идиосинкразическое лекарственное поражение печени Гепатотоксичность развивается у восприимчивых лиц. Реакции меньше зависят от дозы и более вариабельны по длительности скрытого периода, манифестации и течению

Хроническое лекарственное поражение печени Отсутствие снижения ферментов печени или билирубина до базового уровня и/или другие признаки или симптомы хронического заболевания печени (например, асцит, энцефалопатия, портальная гипертензия, коагулопатия), сохраняющиеся через 6 месяцев после назначения лекарственного средства

Латентный период Время от назначения лекарственного средства до развития ЛПП

Разрешение Время от развития лекарственного поражения печени до возвращения ферментов и/или билирубина до исходного уровня

Повторное развитие ЛПП Повторное назначение лекарственного средства или травяной пищевой добавки пациенту, у которого этот же агент ранее вызвал ЛПП

Закон Хая (Hy'slaw) Наблюдение Хаймана-Циммермана, предлагающее 1 из 10 рисков смертности, если встречаются три критерия: 1.Сывороточное АЛТ или АСТ >3*ВГН* 2.Сывороточный билирубин повышен до >2*ВГН, без признаков холестаза (повышение в сыворотке крови щелочной фосфатазы) 3.Никаких других причин не может быть найдено, чтобы объяснить сочетание повышенных аминотрансфераз и билирубина, например, вирусный гепатит: A, B, C, или другие хронические или острые заболевания печени

Вывод Temple's Разница в частоте повышения АЛТ >3 х ВГН в период активного лечения и в группе контроля в рандомизированных контролируемых исследованиях. Используется для оценки гепатотоксического потенциала препарата в предмаркетинговых клинических испытаниях.

R-значение Отношение R = АЛТ/ВГН^ЩФ/ВГН. Используется для определения типа гепатотоксичности: гепатоцеллюлярного (R>5), смешанного (R=2-5), и холестатического (R<2)

RUCAM (Roussel Uclaf Causality Assessment Method: метод оценки причинной святи Roussel Uclaf) Диагностический алгоритм, который использует систему, основанную на клинических данных, уже существующих данных о гепатотоксичности подозреваемого агента и повторном развитии лекарственного поражения печени

*ВГН - верхняя граница нормы

практике этот диагноз устанавливают неоправданно редко. Предлагается несколько критериев, позволяющих уточнить диагноз и подтвердить ее лекарственный характер: хронология возникновения осложнений; регресс клинической симптоматики после отмены лечения; рецидив осложнения после повторного введения препарата; отсутствие другой возможной этиологии; результаты лабораторно-ин-струментальных исследований [4]. Таким образом, согласно последним рекомендациям, ЛПП остается диагнозом исключения, основывается, главным образом, на подробном сборе анамнеза заболевания и разумном использовании анализов крови, методах визуализации гепатобилиарной системы и биопсии печени. Диагностические алгоритмы, доступные для врачей, основаны на клинических системах оценки. Недавно были опубликованы минимальные данные, необходимые для диагностики ЛПП [5].

Сбор анамнеза и физикальное обследование

Важность тщательного сбора анамнеза при ЛПП не может быть переоценена. Точный анамнез приема лекарственных препаратов (ЛП), а также нача-

ло и течение изменений в биохимических анализах крови имеет решающее значение. Как правило, ЛПП развиваются в течение первых 6 месяцев после начала приема нового ЛП, но есть и исключения. Некоторые соединения имеют склонность вызывать ЛПП после длительного приема (например, нитро-фурантоин, миноциклин, статины, таблица 3) [6]. Значение сбора анамнеза значительно возрастает при знании врачом и пациентом наиболее часто вызывающих ЛПП агентов. В целом, частота развития ЛПП при приеме антибиотиков и противоэпилепти-ческих средств составляет более 60%, в то время как частота встречаемости ЛПП при приеме антигипер-тензивных и сахароснижающих препаратов гораздо ниже [7,8]. В последнее время появились данные о значительно увеличивающейся частоте встречаемости ЛПП, связанной с приемом растительных биодобавок [9,10], что требует пристального внимания. В таблице 3 перечисляются лекарственные препараты и наиболее часто встречающиеся проявления ЛПП, вызываемых ими [3].

Табл. 2

Необходимые минимальные данные, необходимые для диагностики ЛПП

Фактор риска Комментарии

Женский пол Особенно при наличии конкурирующих заболеваний (н-р, первичный билиарный цирроз(ПБЦ))

Возраст Особенно при наличии конкурирующих заболеваний (н-р, вирус гепатита Е)

Раса/этническая принадлежность Особенно при наличии конкурирующих заболеваний (например, саркоидоз, желчекаменная болезнь, склерозирующий холангит)

Показания для назначения лекарственных средств, пищевых и травяных добавок

Сопутствующие заболевания Сопутствующие заболевания могут включать сепсис, сердечную недостаточность, эпизоды гипотонии, общий наркоз, парентеральное питание и рак

Повторное развитие лекарственного поражения печени Необходимо определить сроки развития

Наличие в анамнезе реакций на другие лекарственные препараты Возможна перекрестная реакция

Наличие других заболеваний печени Хронический вирусный гепатит, неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), гемохроматоз, алкогольная болезнь печени, рак печени, ПБЦ, первичный склерозирующий холангит (ПСХ)

Употребление алкоголя Суточная доза алкоголя, регулярность и длительность приема

Длительность воздействия лекарственного средства Дата начала и окончания терапии, общая длительность приема

Клинические проявления Наличие или отсутствие проявлений, дата начала, тип проявлений

Данные объективного осмотра Температура, сыпь, гепатомегалия, признаки хронических заболеваний печени

Лекарственные средства или травяные, пищевые добавки Особое внимание уделяется тем, прием которых начался в последние 6 месяцев

Лабораторные данные Дата первого биохимического повышения, данные «печеночных проб», подсчет эозинофилов

Серологическое исследование вирусных гепатитов Anti-HAV IgM, HBsAg, anti-HBc IgM, anti-HCV, HCV RNA

Серологическое исследование аутоиммунных гепатитов ANA, антитела к гладкой мускулатуре, уровень IgG

Данные визуализации УЗИ (доплер), компьютерная томография (КТ), магнитно-резонансная томография (МРТ)

Гистология Сопоставление взятия биопсии и повышение уровня ферментов крови

Дата разрешения процесса По данным биохимических исследований

Исход Трансплантация, смерть, выздоровление-время достижения

Диагностика

В повседневной клинической практике наиболее удобна классификация, предложенная в 1993 г. CIOMS (Councils for International Organizations of Medical Sciences), в основе которой заложен принцип оценки активности биохимических показателей сыворотки крови: аланинаминотрансферазы (АлАТ), щелочной фосфатазы (ЩФ) и билирубина. На основании полученных результатов выделяют три типа лекарственных поражений печени: ге-патоцеллюлярное, холестатическое и смешанное [1,11]. Гепатоцеллюлярное характеризуется повышением активности АлАТ более чем в 2 раза в сравнении с верхней границей нормы (N) или соотношением АлАТ/ЩФ>5. Данную форму отличает более тяжелая степень поражения печени по сравнению с холестатической и смешанной формами. При сочетании гепатоцеллюлярного типа ЛПП с гиперби-лирубинемией характерны тяжелое повреждение печени и высокая смертность (0,7-1,3 на 100 тыс. пациентов). Для холестатического ЛПП типично по-

вышение активности ЩФ более 2Ы или соотношение АлАТ/ЩФ<2. Для смешанного типа свойственно повышение активности АлАТ>2Ы и соотношение 2<АлАТ/ЩФ<5. У пациентов с холестатическим или смешанным типами ЛПП чаще встречается хроническое течение заболевания, с гепатоцеллюлярным вариантом - острое течение [1,12].

Дифференциальный диагноз острого гепатоцел-люлярного поражения включает в себя острый вирусный гепатит, аутоиммунный гепатит, ишемиче-ское повреждение печени, синдром Бадда-Киари и болезнь Вильсона [3,13].

На рис. 1 представлен алгоритм диагностики пациента с предполагаемым лекарственным поражением печени [3].

Табл. 3

Наиболее частые и хорошо изученные препараты, вызывающие лекарственное поражение печени и характер поражения печени

Препараты Длительность курса* Тип ЛПП

Антибиотики

Амоксициллин с клавулановой кислотой короткий или средний курс Холестатический, но возможен и гепатоцеллюлярный, как правило, лекарственное поражение диагностируется после отмены препарата

Изониазид длительный или средний Характерно острое поражение гепатоцитов, схожее с вирусным поражением

Триметоприм / сульфаметоксазол короткий или средний курс Холестатический, но возможен и гепатоцеллюлярный, часто иммуноаллергические проявления (температура, сыпь, эозинофиллия)

Фторхинолоны короткий Холестатический, гепатоцеллюлярный, смешанный

Макролиды короткий Гепатоцеллюлярный, может быть холестатический

Нитрофурантоин

Острая форма (реже) короткий Гепатоцеллюлярный

Хроническая длительный Гепатоцеллюлярный, схож на идиопатический аутоиммунный гепатит

Миноциклин Короткий, длительный Гепатоцеллюлярный, похож на идиопатический аутоиммунный гепатит

Противоэпилептические средства

Фенитоин короткий или средний курс холестатический, смешаный, гепатоцеллюлярный, часто иммуноаллергические проявления

Карбамазепин средний курс холестатический, смешаный, гепатоцеллюлярный, часто иммуноаллергические проявления

Ламотриджин средний курс Гепатоцеллюлярный, часто иммуноаллергические проявления

Вальпроаты

Гипераммониемия От среднего до длительного Увеличение аммиака крови, энцефалопатия

Печеночно-клеточное поражение От среднего до длительного Гепатоцеллюлярный

Синдром Рея средний курс Гепатоцеллюлярный, ацидоз, мелкокапельный стеатоз на биопсии

Анальгетики

НПВП От среднего до длительного Гепатоцеллюлярный

Иммуномодуляторы

ИФН- в От среднего до длительного Гепатоцеллюлярный

ИФН- а средний курс Гепатоцеллюлярный, схож с аутоиммунным гепатитом

Анти-ФНО агенты От среднего до длительного Гепатоцеллюлярный, может иметь особенности аутоиммунного гепатита

Азатиоприн От среднего до длительного Холестатический или гепатоцеллюлярный, может манифестировать портальной гипертензией

Травяные, пищевые добавки

Экстракт зеленого чая короткий или средний курс Гепатоцеллюлярный

Анаболические стероиды От среднего до длительного Холестатический, вероятно содержится в продуктах как добавка

Pyrrolizid-неалкалоиды От среднего до длительного Синдром синусоидальной обструкции, веноокклюзионная болезнь, содержится в некоторых чаях

Флавококсиб короткий или средний курс Смешанный, холестатический и гепатоцеллюлярный

Разные группы препаратов

Метотрексат (для перорального прриема) длительный Неалкогольная жировая болезнь печени, фиброз

Аллопуринол короткий или средний курс Гепатоцеллюлярный или смешанный, может иметь особенности аутоиммунного гепатита, с гранулемами на биопсии

Амиодарон (пероральный) От среднего до длительного Смешанный, холестатический и гепатоцеллюлярный. Крупнокапельный стеатоз или стеатогепатит на биопсии

Андроген-содержащие стероиды От среднего до длительного Холестатический, может манифестировать пелиозом печени, узловой гиперрегенеративной гиперплазией или гепатоцеллюлярной карциномы

Ингаляционные анестетики короткий Гепатоцеллюлярный, часто иммуноаллергические проявления

Сульфасалазин короткий или средний курс Смешанный, холестатический, гепатоцеллюлярный, часто иммуноаллергические проявления

Ингибиторы протонной помпы короткий Гепатоцеллюлярный

*Короткий = 3-30 дней, средний = 30-90 дней, длительный - более 90 дней

Рекомендации Американского колледжа гастроэнтерологов по диагностике лекарственных поражений печени [3]:

1. Пациентам с гепатоцеллюлярным или смешанным лекарственным поражением печени:

A. Необходимо исключить острые вирусные гепатиты А, В, С и аутоиммунный гепатит стандартными серологическими методами и с помощью ПЦР-диагностики.

B. При исключении острых вирусных гепатитов А,В,С и наличии лимфоцитоза и лимфоаденопатии необходимо исключить острую инфекцию цитоме-галовирусом (CMV), вирусом Эпштейн-Барр (EBV), вирусом простого герпеса (HSV)

D. При соответствующей клинике должны быть исключены болезнь Вильсона и синдром Бадда-Ки-ари

2. Пациентам с холестатическим лекарственным поражением печени:

A. Для исключения патологии билиарного тракта и инфильтративного процесса во всех случаях необходимо провести УЗИ органов брюшной полости или КТ

B. При возможной патологии билиарного тракта или изменении в УЗИ органов брюшной полости необходимо исключить ПБЦ серологическими методами

C. Если рутинные методы визуализации не могут исключить наличие камней в общем желчном протоке, ПСХ или панкреато-билиарную малигнизацию - необходимо провести эндоскопическую ретроградную холангиопанкреатографию (ЭРХПГ)

3. Необходимость проведения биопсии печени:

A. Должна быть проведена:

При рассмотрении аутоиммунного гепатита в качестве возможного этиологического фактора и предполагающемся проведении гормональной терапии

B. Может быть проведена:

При отсутствии уменьшения биохимических показателей печени и признаках ухудшения печеночной функции после исключения предполагаемого агента, вызвавшего лекарственное поражение печени

Если пиковое значение АлАТ не снизилось менее 50% через 30-60 дней от начала приема, если пико-

вое значение ЩФ не снизилось менее 50% через 180 дней после отмены лекарственного средства, предположительно вызвавшего лекарственное поражение печени

В случае, если при развитии ЛПП предполагается продолжение или возобновление приема агента, предположительно вызвавшего лекарственное поражение печени.

При сохранении повышенных биохимических показателей свыше 180 дней, для исключения хронических заболеваний печени или хронического ЛПП

4. Повторное назначение препарата, предположительно явившегося причиной ЛПП, является недопустимым, особенно если при первом эпизоде уровень АлАТ повышался более 5 норм и присутствовала желтуха (исключение составляют жизненно необходимые препараты при отсутствии альтернативы)

5. Прием препарата, предположительно вызвавшего ЛПП, особенно при резком увеличении транс-аминаз или нарушении функции печени, должен быть прекращен

6. Определенной терапии, которая бы подходила для лечения идиосинкразического лекарственного поражения печени с наличием или без острой печеночной недостаточности, в настоящее время нет (на ранних стадиях острой печеночной недостаточности возможно применение Ы-ацетилцистеина)

7. Ы-ацетилцистеин рекомендован для детей с тяжелым ЛПП, ведущим к печеночной недостаточности

8. Объяснение пациентам необходимости сообщать об использовании пищевых или травяных добавок и напоминание о том, что добавки не подвергаются такому же строгому тестированию для обеспечения безопасности, как лекарственные препараты

9. Те же диагностические подходы применимы при подозрении на гепатотоксичность пищевых или травяных добавок. Должны быть исключены другие причины повреждения печени путем сбора анамнеза, лабораторных данных и визуализации.

10. Пациентам с подозрением на развитие гепа-тотоксичности на пищевые или травяные добавки, следует прекратить их прием

11. Использование заведомо гепатотоксических лекарств у пациентов с хроническим заболеванием печени должно быть оценено с точки зрения риск/

Диагностические тесты

1-й линии: маркеры острого вирусного гепатита, РНК HCV, маркеры аутоиммунных гепатитов; УЗИ ОБП

Диагностические тесты

2-й линии (индивидуально):

церулоплазмин, маркеры менее распространенных вирусов (ИБУ, СИУ и ЕВУ), биопсия печени

Оценка данных, оценки причинности и диагностики:

1. Оценка данных: Полнота имеющихся данных (Таблица 2) (доказано исключение другой этиологии)

2. Обзор литературы по использованию LiverTox и PubMed.

3. Клиническое заключение для окончательного установления диагноза ЛПП

4. Консультации экспертов, если сохраняются сомнения

Диагностические тесты

1-й линии: маркеры острого вирусного гепатита, РНК HCV, маркеры аутоиммунных гепатитов; УЗИ ОБП

Диагностические тесты

2-й линии (индивидуально):

церулоплазмин, маркеры менее распространенных вирусов (HEV, CMVи EBV), биопсия печени

Диагностические тесты

1-й линии: УЗИ ОБП

Диагностические тесты

2-й линии (индивидуально):

холангиография (эндоскопическая или МР-холангиография), маркеры первичного билиарного цирроза, биопсия печени

Рис. 1 Диагностический алгоритм в зависимости от типа ЛПП,

где EBV- вирус Эпштейн-Барр; HCV - вирус гепатита С; HSV - вирус простого герпеса; МР - магнитно-резонансная

польза

12. Нет специальных рекомендаций для контроля над биохимическими показателями печени при назначении гепатотоксических препаратов у лиц с хроническими заболеваниями печени. Данные, содержащиеся в аннотации являются неполными. Пациентам следует рекомендовать незамедлительно сообщать о любых новых симптомах, таких как пожелтение склер, боли в животе/дискомфорт, тошнота/рвота, зуд или потемнение мочи. Необходимо контролировать биохимические показатели печени с интервалом в 4-6 недель в течение первых 6 меся-

цев лечения

Литература

1. Кляритская ИЛ, Максимова Е.В. Особенности течения и типа лекарственных поражений печени, эффективности терапии у больных ревматологического профиля в зависимости от факторов риска // Сучасна гастроентерологiя. — 2012. — № 2 (64). — С. 128-135.

2. Bjornsson E, Bergmann OM, Bjornsson HK et al. Incidence, presentation, and outcomes in patients with drug-induced liver injury in the generalpopulation of Iceland. Gastroenterology 2013; 144: 1419 — 25.

3. Naga P. Chalasani et al. ACG Clinical Guideline: The Diagnosis and Management of Idiosyncratic Drug-Induced Liver Injury // Am J Gastroenterol advance online publication, 17 June 2014; doi: 10.1038/ajg.2014.131

4. Максимова Е.В., Кляритская ИЛ. Гепатотоксичность у пациен-

товревматологического профиля: особенности течения, возможности коррекции // Крымский терапевтический журнал. - 2015. - № 1 (24). - С. 5864.

5. Agarwal VK, McHutchison JG, Hoofnagle JH. Important elements for the diagnosis of drug-induced liver injury. Clin Gastroenterol Hepatol 2010; 8:463 - 70.

6. Bonkovsky HL, Jones DP, Russo MW et al. Drug-Induced Liver Injury. 6th edn. Ch 25 W.B. Saunders: Philadelphia, PA, 2011, pp. 417 - 61.

7. Lewis J.H. Drug-induced liver injury throughout the drug development life cycle: where we have "been, where are we now, and where we are headed. Perspectives of a clinicalhepatologist. Pharm Med2013; 27: 165 - 91.

8. Chalasani N, Fontana RJ, Bonkovsky HL et al. Causes, clinicalfeatures, and outcomes from a prospective study of drug induced liver injury in the United States. Gastroenterology 2008; 135: 1924 - 34.

9. Strader DB, Navarro VJ, Seeff LB. Hepatotoxicity from herbal preparation In: Boyer TD, Mann M, Sanyal AJ (eds). Zakim & Boyer's Hepatology, 6th edn. Ch 26 W.B. Saunders: Philadelphia, PA, 2011, pp. 462 — 75.

10. Navarro VJ, Barnhart HX, Bonkovsky HL et al. Herbal and dietary supplement induced hepatotoxicity in the US. Gastroenterology 2012; 142 S1, S-41. [Abstract # 167].

11. Tujios S, Fontana RJ. Mechanisms of drug-induced liver injury: from bedside to bench. Nat Rev GastroenterolHepatol2011; 8:202 — 11.

12. Agarwal VK, McHutchison JG, Hoofnagle JH. Important elements for the diagnosis of drug-induced liver injury. Clin Gastroenterol Hepatol 2010; 8: 63 — 70.

13. EASL Clinical Practice Guidelines. Wilson's disease. J Hepatol 2012; 56: 671 — 85.

Диагностика и тактика ведения пациентов с лекарственными поражениями печени: клинические рекомендации Американского колледжа гастроэнтерологов

И.Л. Кляритская, Е.В. Максимова, Е.О. Шелихова, Е.И. Григоренко

Идиосинкразические лекарственные поражения печени (ЛПП) представляют собой неблагоприятную реакцию на прием лекарственных препаратов, которая может привести к желтухе, печеночной недостаточности или даже смерти. В Западной Европе наиболее часто к ЛПП приводят антибиотики, травяные препараты и диетические добавки. ЛПП является диагнозом исключения, и, таким образом, подробный сбор анамнеза и тщательное обследование на предмет исключения конкурирующей этиологии имеют большое значение для его своевременной диагностики. В этих клинических рекомендациях Американского колледжа гастроэнтерологов (ACG; American College of Gastroenterology) авторы представили современный подход, основанный на данных доказательной медицины, по диагностике и тактике ведения пациентов с ЛПП с акцентом на ЛПП, вызванные травяными препаратами и диетическими добавками и развившиеся у пациентов с сопутствующими заболеваниями печени.

Ключевые слова: лекарственные поражения печени, гепатотоксичность, диагностический алгоритм, клинические рекомендации, Американский колледж гастроэнтерологов

The Diagnosis and Management of Idiosyncratic Drug-Induced Liver Injury: American College of Gastroenterology Clinical Guideline

I.L. Kliaritskaia, E.V. Maksimova, E.O. Shelihova, E.I. Grigorenko

Idiosyncratic drug-induced liver injury (DILI) is a rare adverse drug reaction and it can lead to jaundice, liver failure, or even death. Antimicrobials and herbal and dietary supplements are among the most common therapeutic classes to cause DILI in the Western world. DILI is a diagnosis of exclusion and thus careful history taking and thorough work-up for competing etiologies are essential for its timely diagnosis. In this American College of Gastroenterology (ACG) Clinical Guideline, the authors present an evidence-based approach to diagnosis and management of DILI with special emphasis on DILI due to herbal and dietary supplements and DILI occurring in individuals with underlying liver disease.

Keywords: drug-induced liver disease, hepatotoxicity, diagnostic algorithm, clinical guidelines, the American College of Gastroenterology