CC BY
33
УДК: 616.72-002.7.7+616.367+615.099
ЛЕКАРСТВЕННОЕ ПОРАЖЕНИЕ ПЕЧЕНИ ПРИ ЮВЕНИЛЬНОМ РЕВМАТОИДНОМ АРТРИТЕ
Шомурадова Ш.Ш., Алимов А.В. ТашПМИ, Узбекистан
CONDITION OF HEPATOBILIARY SYSTEM IN JUVENILE RHEUMATOID ARTHRITIS
Shomuradova Sh.Sh., Alimov A.V. Tashkent Pediatric Medical Institute
Шомурадова Ш. Ш. — Ташкентский педиатрический медицинский институт, старший научный сотрудник. Shomuradova Sh.Sh. — Tashkent Pediatric Medical Institute, senior research associate.
Резюме
В статье приводятся результаты клинико-биохимических, биофизических и патоморфологических исследований печени у больных ювенильным ревматоидным артритом. Выявлено поражение печени у 64,8% больных ЮРА, проявляющееся признаками мезенхимального воспаления, гипоальбуминемией, гипербилирубинемией, гиперфермен-темией. Установлена значимость эластографии в ранней диагностике фиброза печени у больных ЮРА. Результаты морфологического исследования печени умерших больных ЮРА, получавших метотрексат показали, что в отличие от больных не получавших метотрексат отмечалось развитие более выраженных дезорганизационных, дистрофических и иммунопатологических процессов с переходом на склеротические и фиброматозные изменения.
Ключевые слова: биохимия печени, гепатотоксичность, метотрексат, патоморфология, фиброз, эластография печени, ювенильный ревматоидный артрит.
Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2016; 131 (7): 38-42
Шомурадова Шахноза Шавкатовна
Shomuradova Shahnoza Sh.
shaxnoza.shavkatovna@
mail.ru
Summary
The Article is dedicated to the results of the clinical-biochemical, biophysical and pathomorphological study of liver in the patients with juvenile rheumatoid arthritis. Liver injury in 64.8 % of patients with JRA was found, showing signs of mesenchymal inflammation, hypoalbuminemia, hyperbilirubinemia, hyperenzymemia. The importance of elastography in the early diagnosis of liver fibrosis in patients with JRA was determined. Results of morphological studies of patients who died of liver JRA treated with methotrexate showed that in contrast to patients not receiving methotrexate noted the development of more severe disorganized, dystrophic and immunopathological processes with transition to the sclerotic and fibromatous changes.
Keywords: biochemistry of liver, hepatotoxicity , methotrexate, pathomorphology, fibrosis, elastography of liver, juvenile rheumatoid arthritis.
Eksperimental'naya i Klinicheskaya Gastroenterologiya 2016; 131 (7): 38-42
Диффузные заболевания соединительной ткани, к числу которых относится ювенильный ревматоидный артрит (ЮРА) является одним из наиболее тяжелых и социально значимых форм хронической патологии у детей. Тенденция к ранней инвалиди-зации и возможность системных проявлений с вовлечением в патологический процесс внутренних органов диктуют необходимость своевременной диагностики осложнений и подбора адекватной терапии. Одним из уязвимых у больных ЮРА является гепатобилиарная система. Причиной ее являются аутоиммунные процессы с одной стороны, воздействие лекарственных препаратов с другой.
Гепатотоксические реакции, возникающие при применении базисной терапии ЮРА, зависят от длительности приема и дозы лекарств [4]. Известно, что вероятность побочных реакций
возрастает с увеличением количества одновременно принимаемых лекарств. Уставлено, что если больной принимает одновременно шесть или более препаратов, вероятность побочного действия у него достигает 80% [1, 12].
Анализ публикуемой информации в отношении наиболее часто применяемых при ЮРА нестероидных противоспалительных препаратов (НПВП) и золотого стандарта лечения — метотрексата (МТХ), свидетельствует о высокой вероятности поражения печени Гепатотоксичность используемых в ревматологии препаратов приводит с замедлению процессов биотрансформации экзо- и эн-добиотиков, накоплению их в циркулирующей крови и развитию эндогенной интоксикации, усугублению патологического процесса и токсичности используемых препаратов [2, 3, 6]. Метотрексат
непосредственно подавляет активность метилен-тетрагидрофолат редуктазы, что приводит к повышению уровня гомоцистеина, а в последующем к усилению жировой инфильтрации гепатоцитов, развитию воспаления, активности клеток Ито и фиброзу печени [7, 14]. Метотрексат может вызвать повышение активности печеночных ферментов, развитие фиброза и цирроза печени при длительном лечении [11]. Однако данные о частоте развития и тяжести фиброза и цирроза печени при применении метотрексата в дозах, применяемых при ревматических заболеваниях, неоднозначные [10].
В результате прогрессирования патологического процесса в печени развиваются последовательные стадии фиброза, для диагностики которого в последние годы наиболее безопасным и информативным является неинвазивный метод — эластогра-фия печени [5, 9, 13]. В связи с вышеизложенным, проблема ранней диагностики поражения печени, повышения эффективности терапии ЮРА при одновременном обеспечении минимума побочных действий лекарственных препаратов является чрезвычайно актуальным, как с точки зрения научной, так и практической педиатрии.
Материал и методы исследования
Обследовано 91 больной ЮРА в возрасти от 1,5 до I
17 лет. Из них 18 больных с олиго и 73 с полиартри- б
тическим вариантами заболевания. с
Из 91 больных- 50 (54,9%) мальчиков и 41 (45,0%) 1
девочек. Продолжительность заболевания состав- с
ляла от 1 года до 10 лет. т
У 59 детей выявлены клинические признаки пора- т
жения печени (основная группа), а 32 детей, больных г
ЮРА без поражения печени составили группу срав- I
нения. Критериями включения были отсутствие ра- т
нее перенесенных заболеваний гепатобилиарной си- }
стемы, отсутствие антител к вирусам гепатитов В, С, с
и Э, которые определяли иммуноферментным мето- в
дом. Ультразвуковое исследование (УЗИ) гепатоби- ] лиарной системы проводили на аппарате японского производства. Эластографию печени проводили
с помощью аппарата французского производства. I
Активность ферментов аланинаминотрансфе- I
разы (АлАТ), гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) <
и щелочной фосфатазы (ЩФ), содержание общего белка, альбуминов, билирубин и его фракции, общий холестерин, тимоловую пробу определяли на автоматизированном комбайне c помощью специальных наборов реактивов. Изучены результаты 12 аутопсийных исследований умерших детей и подростков от ювенильного ревматоидного артрита в течение последних 10 лет (2005-2014 гг.) в Республиканском патологоанатомическом центре. Гистологические срезы из печени окрашены для общеморфологического изучения гематоксилином и эозином, для выявления коллагено-вых волокон, срезы окрашивали методом ван-Гизона, мукополисахариды определялись по ШИК реакции.
Статистическая обработка полученных данных проводилась на персональном компьютере с помощью пакета прикладных программ «Microsoft Office» и «Statistica 6.0».
Результаты исследования и их обсуждение
Из анамнеза удалось выяснить, что у 64 (70,3%) детей, развитию ЮРА способствовали триггерные факторы, среди которых на первом месте стоят острые респираторные заболевания.
Отягощенный перинатальный анамнез выявлен у 70 (76,9%) детей и у 21 (23,1%) — отягощенный анамнез по ревматическим заболеваниям. Практически здоровыми до возникновения ЮРА считались 35 (38,5%) детей.
Проведенные исследования показали, что из 91 больных у 59 (64,8%) выявлены признаки поражения гепатобилиарной системы. У 37 был выявлен реактивный гепатит, у остальных 22 пациентов — признаки хронического гепатита. По данным ультразвуковой диагностики, наблю-далось увеличение размеров печени (+1 см-2,5 см), небольшое повышение эхогенности паренхимы печени и усиление сосудистого рисунка. В основном поражение печени при УЗИ характеризовались диффузными изменениями паренхимы печени, повышенной эхогенностью, реактивным гепатитом и гепатоме-галией. Повреждения печени, связанные с лекарствами, обычно проявляют себя бессимптомным повышением печеночных ферментов, т. е. протекают субклинически, являясь «биохимической находкой» (безжелтушный вариант течения острого
лекарственного гепатита). У больных со сроком заболевания 1-3 года констатировались функциональные расстройства со стороны печени, проявляющиеся в нарушении ферментного статуса. Из них жалобы на тошноту, рвоту, неустойчивый стул предъявляли 57,9% больных. Классических клинических признаков гепатита у них не наблюдалось. Бессимптомное повышение уровня амино-трансфераз может наблюдаться при использовании нестероидных противовоспалительных средств, цитостатиков, иммунодепрессантов, являющихся основными препаратами выбора при лечении ЮРА. При длительном приеме перечисленных препаратов могут развиться тяжелые гепатиты. Поэтому на изолированное повышение активности аминотрасфераз необходимо обращать внимание, так как оно может свидетельствовать о развитии лекарственной патологии печени.
Диагностика медикаментозных гепатитов представляет сложную проблему. Предлагается несколько критериев, позволяющих уточнить диагноз и подтвердить, что возникшие симптомы вызваны именно лекарствами: хронология возникновения осложнений; регресс клинической симптоматики после отмены лечения; рецидив осложнения после повторного введения
препарата; отсутствие другой возможной этиологии; результаты лабораторно-инструментальных исследований.
При диагностике лекарственно-индуцированных гепатитов мы опирались на хронологический критерий, отсутствие другой возможной этиологии, результаты лабораторно-инструментальных исследований. Регресс клинических признаков осложнения после отмены лечения мы не смогли использовать, так как длительная отмена базисной терапии приведет к обострению основного заболевания (ЮРА). У наблюдаемых нами больных, по мере прогрессирования болезни и дальнейшего приема препаратов, зачастую в повышенных дозах, отмечались признаки гепатита со всеми характерными клинико-лабораторными проявлениями и подтвержденные на УЗИ. Последнее отмечалось у больных со сроком заболевания 3-5 и более лет. Изучение клинических проявлений поражения печени показывает, что жалобы на боли в правом подреберье и животе предъявляли 2/3 больных со сроком заболевания 3-5 и более лет, снижение аппетита отмечалось у более чем половины больных, иктеричность кожных покровов имела место у половины больных, увеличение размеров печени отмечалось у всех больных. Биохимическими исследованиями установлено повышение активности аминотрансфераз у 9 (15,2%), ГГТ и ЩФ — у 21 (35,6%), гипербилирубинемия — у 38 (64,4%) и прямого билирубина — у 10 (16,9%). У 44 (74,6%) детей выявлены признаки гепатодепрессии, проявляющиеся гипоальбуминемией и частично у 10 (16,9%) — гипопротеинемией. Повышение тимоловой пробы было отмечено у всех 59 (100%) больных, что свидетельствует о наличии признаков мезенхи-мального воспаления. Это совпадало с высокой частотой повышенной эхогенности при УЗИ печени, диффузными изменениями в паренхиме печени.
Анализ биохимических показателей сыворотки крови больных ЮРА без вовлечения в патологический процесс печени показал достоверное снижение уровня альбуминов в 1,17, повышение активности АлАТ в 1,17 раза на фоне сохранения нормативных величин активности ГГТ (табл. 1). Уровень прямого билирубина достоверно возрос в 1,63 раза, на фоне сохраняющихся нормативных значений общего и непрямого билирубина. Особо
следует отметить повышение тимоловой пробы в 1,58 раза.
В то же время у больных ЮРА с поражением печени отмечены более выраженные изменения биохимических показателей сыворотки крови. Так, содержание альбуминов достоверно снижалось в 1,5 и 1,27 раза, повышение АлАТ — в 1,54 и 1,32 раза, ГГТ — в 1,4 и 1,51 раза, соответственно значениям практически здоровых лиц и группы ЮРА без наличия поражений печени. При этом содержание общего, прямого и непрямого билирубина статистиче-ски значимо возрастало в 1,56, 1,63 и 1,55 раза относительно нормативных величин, общего и непрямого билирубина — в 1,37 и 1,55 раза относительно показателей группы детей, больных ЮРА без поражения печени. Резко возрастал показатель тимоловой пробы, превышая значения практически здоровых лиц и группы больных без поражения печени в 2,77 и 1,75 раза, соответственно.
Отмечался большой разброс исследуемых показателей, что, на наш взгляд, связано с широким спектром используемых препаратов. Наибольшие изменения были характерны для больных с использованием комплекса НПВП, преднизолона, плаквенила и метотрексата.
Полученные нами данные совпадают с выраженностью клинических проявлений у детей с гепатитом. Дети данной группы чаще жаловались на головные боли, недомогание, снижение аппетита, более четко проявлялся астеновегетативный синдром и др. с высокой частотой они выявлялись у детей, получавших сочетание нескольких препаратов, особенно в сочетании с метотрексатом.
По данным проведенной эластографии печени из 25 пациентов ЮРА у 19 (76%) отсутствовали признаки фиброза (Б0). У 4 (16%) больных был диагностирован минимальный фиброз (Б1) и у 2 (8%) — умеренный фиброз (Б2). Тяжелый фиброз и цирроз не выявлены.
Оценка фиброза проводилась по шкале МЕТАУШ. Средний показатель эластичности печени составил 3,5 ± 0,5 кПа для Б0, 5,8 ± 0,5 кПа для Б1 и 6,5 ± 1,5 кПа для Б2 стадии фиброза соответственно. Показатели стадии фиброза в группе больных ЮРА с поражением печени распределились в равных соотношениях между Б0, Б1, Б2.
Таблица 1
Биохимические показатели сыворотки крови больных ЮРА, M ± m
Примечание:
а — различия между показателями практически здоровых лиц и ЮРА, достоверны, б — различия между показателями больных детей ЮРА без и с поражением печени достоверны.
Показатели Практически Больные ЮРА
здоровые Группа сравнения Основная группа
Общий белок, г/л 68,30 ± 0,61 68,62 ± 0,88 63,24 ± 1,03
Альбумины, г/л 43,28 ± 2,14 36,84 ± 1,98" 28,93 ± 0,61а'6
АлАТ, Ед/л 25,34 ± 1,31 29,54 ± 1,66а 38,93 ± 0,61а'6
ГГТ, Ед/л 31,42 ± 2,21 29,04 ± 1,48 43,92 ± 2,52а'6
ЩФ,Ед/л 127,3 ± 9,8 158,9 ± 10,3 224,17 ± 16,6а'6
Билирубин общий, ммоль/л 10,80 ± 0,92 12,32 ± 0,81 16,91 ± 0,46а'6
Прямой, ммоль/л 1,73 ± 0,09 2,83 ± 0,11а 2,82 ± 0,21а
Непрямой, ммоль/л 9,07 ± 0,63 9,49 ± 0,65 14,09 ± 0,43а'6
Общий холестерин, ммоль/л 3,79 ± 0,16 3,87 ± 0,12 4,24 ± 0Д6"'6
Тимоловая проба, отн.ед, 2,22 ± 0,11 3,51 ± 0,28а 6,16 ± 0,27а'6
Результаты патоморфологического исследования показали, что в печени умерших детей от ЮРА отмечалось развитие дезорганизационных, дистрофических и иммунопатологических процессов. Первоначально развиваются дезорганиза-ционные изменения стенки сосудов и интерстиция печени, которые проявляются отеком межклеточного вещества, разрыхлением волокнистых структур, коллапсом клеточных элементов соединительной ткани. Эти изменения были более выражены в стенке центральной вены и пространстве Диссе. Дезорганизация стенки центральной вены и синусоидов сопровождалось развитием дисциркуляции печени в виде диапедезного кровоизлияния. Венозная дисциркуляция привела к развитию дистрофических изменений со стороны паренхимы печени и они проявились в виде гиалиново-капельной и вакуольной дистрофии гепатоцитов. При гистохимическом исследовании для выявления мукополисахаридов в составе строма-сосудистых компонентов и гликогена в цитоплазме гепатоцитов методом ШИК реакции отмечено, что строме увеличивается содержание мукополисахаридов в виде более интенсивного окрашивания межклеточного вещества в розово-красный цвет, что свидетельствует о накоплении гликозамингликанов, характерных для дезорганизационных процессов соединительной ткани. Со стороны паренхимы печени отмечено уменьшение ШИК положительного вещества в цитоплазме гепатоцитов, что доказывает усиленный распад гликогена и преобладание белковой и вакуолярной дистрофии гепатоцитов.
В печени детей страдавших длительное время ЮРА отмечалось развитие более глубоких дезорганизационных процессов в виде мукоидного, фибриноидного набухания и миксаматоза соединительной ткани стенки сосудов печени. При этом отмечено, что стенка центральной вены печени утолщена за счет фиброэластоза и миксаматоза волокнистых структур, которые продолжаются в сторону стенки синусоидов. Эти изменения привели к паралитическим расширениям синусоидов, периваскулярным кровоизлияниям и пигментооб-разованию. Балочное расположение гепатоцитов разрушено в виде формирования как беспорядочно расположенных, так и подвергнутых цитолизу и апоптозу гепатоцитов. Ядра последних находятся
в состоянии кариолизиса, кариопикноза. Причем холестаз проявляется в виде накопления во внутренней стороне цитоплазмы гепатоцитов в виде множественных мелких коричневого цвета пигментных включений.
Основные патоморфологические изменения иммунопатологического характера ЮРА выявлены вокруг сосудов триад печени, которые проявились появлением выраженного клеточного инфильтрата из лимфоидных и гистиоцитарных клеток с примесью эозинофилов (рис 1, 2)1. Клеточный инфильтрат в основном окружает артериальные сосуды триад и распространяется в сторону паренхимы печени по ходу синусоидов. При этом стенки сосудов находятся в состоянии мукоидного и фибриноидного набухания. В паренхиме печени особенно в пространстве Диссе появляются активизированные лимфоидные клетки, которые плотно прилегают к печеночным клеткам. Гепатоциты, расположенные вокруг триад, подвергнуты дистрофическим изменениям и холестазу. Гистохимическое исследование показало значительное уменьшение ШИК положительного вещества в цитоплазме гепатоци-тов во всех функциональных зонах печени.
Результаты морфологического исследования показали, что в печени умерших детей от ЮРА не получавших метотрексат отмечалось развитие как общеморфологических изменений в виде дезорганизации и дистрофии соединительной ткани стенки сосудов, так и иммунопатологических процессов в виде перипортального лимфо-гистиоци-тарного инфильтрата с примесью эозинофилов и мукоидным, фибриноидным набуханием стенки сосудов и соединительной ткани интерстиция печени. Результаты морфологического исследования печени умерших детей от ЮРА, получивших метотрексат в суммарной дозе от 1,5 до 3 г показали, что в отличие от больных не получавших метотрексат отмечалось развитие более выраженных дезорганизационных, дистрофических и иммунопатологических процессов с переходом на склеротические и фиброматозные изменения. При увеличении дозы метотрексата отмечалась пролиферативная активность гистиоцитарных клеток с накоплением фибриллярного вещества в стенке синусоидов и центральной вены с развитием волокнистой соединительной ткани, причем такой фиброматоз был более выражен в стенке центральной вены.
Заключение
1. У 64,8% больных ЮРА выявлено поражение печени, проявляющееся во всех случаях признаками мезенхимального воспаления, 74,6% — гипо-альбуминемией, 64,4% — гипербилирубинемией, 35,6% — холестазом и 15,2% — гиперферменте-мией до 2 норм.
2. Неинвазивные методы диагностики фиброза печени — ультразвуковая эластография позволяет на ранних этапах выявить явления фиброза и провести мониторинг МТХ-
токсичности печени у больных ЮРА. Достоинством эластография печени является простота выполнения, неинвазивность, быстрота в получении результата, возможность повторных исследований.
3. Глубина и тяжесть патоморфологических нарушений зависит от дозы и длительности принимаемых препаратов базисной терапии и характеризуется: дезорганизацией и дистрофией соединительной ткани и стенки сосудов,
1 Иллюстрации к статье — на цветной вклейке в журнал.
лимфо-гистиоцитарным инфильтратом стенки сосудов и соединительной ткани интерстиция печени, вплоть до жировой дистрофии гепатоци-тов, выраженной пролиферативной активности
Литература
1. Aithal G. Hepatotoxicity related to ant rheumatic drugs // Net. Rev. Rheumatol., 2011. — № 7 (3). — С.139-150.
2. Analli M., Scioscia C., Grattagliano I., Lapadula G. Old and new antirheumatic drugs and the risk of hepatotoxicity // Ther. Drug Monit., 2012. — № 34 (6). С. 622-628.
3. Буеверов А. О. Возможности лечения лекарственных поражений печени в условиях необходимости продолжения приема гепатотоксичных препаратов // Лечащий врач. — 2009. — № 2. — С. 40-42.
4. Геппе Н. А., Подчерняева Н. С., Лыскина Г. А. Руководство по детской ревматологии. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. — С. 162-325.
5. Горячева Л. Г., Котев М. Я., Ефремова Н. А. Эластог-рафия печени в детской практике // Журнал инфек-тология. — 2009. — № 2/3. — Том 1. — С. 64-68.
6. Жолобова Е. С., Конопелько О. Ю., Гешева З. В. Гепатотоксичность нестероидных противовоспалительных препаратов, применяемых в детской ревматологии // Педиатрия. — 2009. — № 5. — С. 154-160.
7. Игнатева Т. М. Лекарственное поражение печени // Гепатологический форум. — 2008. — № 2. — С. 2-8.
как гистиоцитарных, так и лимфоидных клеток с формированием очагов гранулематозного воспаления и выраженным фиброматозом в стенке центральной вены.
8. Kocharla L., Taylor J., Weiler T. Monitoring methotrexate toxicity in juvenile idiopathic arthritis // J Rheumatol., 2010. — № 36 (12). — С. 2813-8.
9. Laharie D., Seneschal J. Assessment of liver fibrosis with transient elastography and FibroTest in patients treated with methotrexate for chronic inflammatory diseases: A case-control stady // Jounal of Hepatology. — 2010. — vol. 53. — P. 1035-1040.
10. Лопаткина Т. Н., Буриевич Э. З. Лекарственные поражения печени. В кн. под редакцией Н. А. Мухина. Практическая гепатология. Москва, изд, 2004. — С. 133-136.
11. Мухин Н. А., Моисеев С. В. Лекарственная гепатотоксичность // Клин. гепатология. Москва, 2010. — № 6. — С. 3-7.
12. Полунина Т. Е. Лекарственные поражения печени // Лечащий врач. Москва, 2005. — С. 8-13.
13. Пирогова И. Ю., Пышкин С. А. Диагностические возможности методов неинвазивной оценки фиброза при диффузных заболеваниях печени // РЖГГ-2009. — № 4. — С. 48-53.
14. Юджин Р. Шифф., Майкл Ф., Соррел., Уиллс С. Мэд-дрей. Лекарственные поражения печени. Перевод с английского под редакцией Н. А. Мухина. Болезни печени по Шиффу. Москва, изд, 2011. — С. 95-243.
К статье
Лекарственное поражение печени при ювенильном ревматоидном артрите (стр. 38-42)
Рисунок 1 (слева)
Ребенок 14 лет с ЮРА. Мик-саматоз стенки центральной вены и синусоидов, паралитическое расширение синусоидов, апоптоз гепатоцитов. Окраска: Г-Э. Ув: ок.10, об.20.
Рисунок 2 (справа)
Тот же ребенок 14 лет с ЮРА. Лимфо-гистиоцитарная инфильтрация вокруг триады с примесью эозинофилов, лимфоциты в пространстве Диссе, холестаз. Окраска: Г-Э. Ув: ок.10, об.20
