CC BY
39
И клинические наблюдения
https://doi.org/10.31146/1682-8658-ecg-203-7-224-238
Лекарственное поражение печени после ЭКО: коморбидность, вынужденная полипрагмазия
Аргунова И.А.1-2-3
1 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава России, Смоленск, 214019, ул. Крупской д. 28, Россия
2 Перинатальный центр ОГБУЗ «Клиническая больница № 1», Смоленск, 214006, ул. Фрунзе д. 40, Россия
3 Центр ЭКО, Смоленск, 214031, ул Генерала Паскевича д. 19, Россия
Для цитирования: Аргунова И. А. Лекарственное поражение печени после ЭКО: коморбидность, вынужденная полипрагмазия. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2022;203(7): 224-238. РО!: 10.31146/1682-8658-есд-203-7-224-238
Аргунова Ирина Аркадьевна, к.м.н., доцент кафедры общей врачебной практики, поликлинической терапии с курсом гериатрии ФДПО; врач-терапевт консультативного приема отделения охраны репродуктивного здоровья Перинатального центра; врач-терапевт Центра ЭКО
Резюме
Рост печеночных тестов во второй половине беременности чаще всего вызван двумя причинами — внутрипеченочным холестазом беременных (ВПХ) и редко диагностируемыми лекарственными поражениями печени (ЛПП). При беременности, индуцированной вспомогательными репродуктивными технологиями (ВРТ), которая сопровождается мощной медикаментозной поддержкой, частота лекарственного холестаза растет. Это связано с сочетанным применением гестагенов и других лекарственных средств, которые обладают гепатотоксическим потенциалом, для профилактики невынашивания. Статья раскрывает риски экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), которое часто проводится женщинам в позднем репродуктивном возрасте, сопровождается многоплодной беременностью, соматической патологией, тромбофилией и вынужденной полипрагмазией. Представлен разбор клинического наблюдения за беременной в результате ЭКО, у которой на фоне полипрагмазии развился острый лекарственный гепатит, и его анализ, согласно критериям European Association for the Study of the Liver (EASL) и алгоритму RUCAM. Автор считает, что ограниченность шкалы RUCAM проявляется недостаточным учетом влияния беременности и полипрагмазии на развитие ЛПП. По мнению автора, необходима дифференциация ЛПП от ВПХ беременных в связи с особенностями в тактике ведения, несмотря на их вероятное генетическое сродство и клинико-лабораторное сходство. Автор предполагает, что ЛПП во время беременности являются резервуаром для последующего развития хронических диффузных заболеваний печени у женщин. В связи с этим такие пациентки нуждаются в наблюдении терапевта в течение 6-12 месяцев после родов.
Ключевые слова. Риски экстракорпорального оплодотворения, рост печеночных тестов при беременности, потенциально гепатотоксические лекарственные средства, полипрагмазия, лекарственные поражения печени, шкала RUCAM, гестагены
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
И Для переписки:
Аргунова
Ирина Аркадьевна
argunova.irina @mail.ru
EDN: TORHAW
0Ж0
https://doi.org/10.31146/1682-8658-ecg-203-7-224-238
Drug-Induced Liver Injury after IVF: comorbidity, forced polypharmacy
I. A. Argunova1-2'3
1 "Smolensk State Medical University" of the Ministry of Health of Russia, build.28, Krupskaya St., Smolensk, 214019, Russia
2 Perinatal Center of the Clinical Hospital № 1, build.40, Frunze St., Smolensk, 214006, Russia
3 Center of IVF, build.19, General Paskevich St., Smolensk, 214031, Russia
For citation: Argunova I. A. Drug-Induced Liver Injury after IVF: comorbidity, forced polypharmacy. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2022;203(7): 224-238. (In Russ.) DOI: 10.31146/1682-8658-ecg-203-7-224-238
H Corresponding Irina A. Argunova, MD, PhD, Candidate of Medical Sciences, Associate Professor of the Department of General Medical
author: Practice, Polyclinic Therapy with a course of Geriatrics FAPE; consultant therapist of the Reproductive Health Department
Irina A. Argunova in Perinatal Center; therapist of the Center of IVF; ORCID: 0000-0001-7284-5465, Scopus ID:25325854
argunova.irina @mail.ru
Summary
The growth of liver tests in the second half of pregnancy is most often caused by two reasons — Intrahepatic Cholestasis of pregnancy (ICP) and rarely diagnosed Drug-Induced Liver Injuries (DILI). In Assisted Reproductive Technology (ART)-induced pregnancies that are accompanied by powerful drug support, the incidence of drug-induced cholestasis increases. This is due to the combined use of gestagens and other drugs that have hepatotoxic potential for the prevention of miscarriage. The article reveals the risks of IVF, which is often performed for women in late reproductive age, accompanied by multiple pregnancies, somatic pathology, thrombophilia and forced polypharmacy. The article presents an analysis of the clinical observation of a pregnant woman as a result of IVF, who developed acute drug hepatitis against the background of polypharmacy, and its examination according to the criteria of the European Association for the Study of the Liver (EASL) and the RUCAM algorithm. The author believes that the limitation of the RUCAM scale is manifested by insufficient consideration of the effect of pregnancy and polypharmacy on the development of DILI. According to the author, it is necessary to differentiate the DILI from ICP in connection with the peculiarities in the management tactics, despite their probable genetic affinity and clinical and laboratory similarities. The author suggests that DILI during pregnancy is a reservoir for the subsequent development of chronic diffuse liver diseases in women. In this regard, such patients need the observation of a therapist for 6-12 months after childbirth.
Keywords. Risks of In Vitro Fertilization, increase in liver function tests during pregnancy, potentially hepatotoxic drugs, polypharmacy, Drug-Induced Liver Injuries, RUCAM scale, gestagens
Conflict of interest. Authors declare no conflict of interest.
Введение
Эпидемиология заболеваний гепатобилиарной системы у беременных изменяется в связи нарастанием ятрогенных воздействий. Ярким примером является влияние экспансии ВРТ, вызванной отсроченным деторождением, снижением фертиль-ности и ростом бесплодия [1, 2]. При беременности, индуцированной эстракорпоральным оплодотворением (Б-ЭКО), нередко создаются такие акушерские ситуации, когда, несмотря на развившиеся побочные эффекты, нельзя прекратить лекарственную поддержку женщины, так как это перечеркнет все предыдущие усилия по достижению результата. Однако продолжение медикаментозной терапии может привести к тяжелым последствиям как для женщины - не обрести материнство и получить серьезные осложнения фармакотерапии, так и для врачей - нанести вред ее здоровью.
Продолжительность протокола ЭКО зависит от клинической ситуации и в среднем составляет
около 30 дней, в идеале его результатом являются зачатие и беременность. Не вдаваясь в тонкости репродуктивных технологий, следует отметить, что все программы ЭКО включают мощную фармакологическую поддержку. На подготовительном этапе в зависимости от показаний используются различные гормоны, их аналоги и синтетические лекарственные средства (ЛС). Индукция овуляции с целью получения ооцитов осуществляется через стимуляцию выработки эндогенного прогестерона гонадотропинами - гормонами передней доли гипофиза или индукторами их секреции. После переноса эмбриона в полость матки в зависимости от причин невынашивания применяются различные схемы дотации пациенток гестагенами или их сочетанием с эстрогенами. В дальнейшем для профилактики невынашивания пациентка получает гестагены до 34 нед. беременности [2-5]. Дополнительно к гормональной терапии на всех этапах протокола и геста-
ционного периода по показаниям назначаются другие ЛС. Большая доля женщин в связи с неудачными попытками идет на процедуру ЭКО неоднократно, стремясь к достижению зачатия и деторождения. При стимуляции овуляции ооцитов возникает суперконцентрация гормонов в крови пациентки, что может привести к развитию осложнений.
Невынашивание может быть обусловлено тром-бофилией или антифософлипидным синдромом. В таких случаях из-за высокого риска тромбэм-болических осложнений с I триместра женщинам дополнительно назначаются низкомолекулярные гепарины (НМГ) и низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (АСК) [6-9]. Пациентка с Б-ЭКО часто не первой молодости, отягощена соматическими заболеваниями и нуждается в их лечении. В силу
возрастных изменений органов и систем, нередко, избыточной массы тела, она склонна к развитию болезней беременности - гестационной гипер-тензии и преэклампсии, гестационного диабета и пиелонефрита, HELLP-синдрома и внутрипе-ченочного холестаза, а также к появлению функциональных и обострению хронических проблем пищеварения [7, 10]. Таким образом, программа ЭКО и индуцированная ей беременность, в сочетании с возрастом и коморбидностью создают для женщины ситуацию высокой, длительной гормональной нагрузки и вынужденной полипрагмазии. Из-за одновременного воздействия двух и более ЛС с токсическим потенциалом риск нежелательных явлений со стороны органов и систем значительно повышается [11, 12, 13].
Риски беременности, индуцированной ВРТ и сопровождающейся лечением невынашивания
Как показало норвежское проспективное когортное исследование национального регистра беременных (более 421 тыс. пациенток), значительный вклад в увеличение частоты репродуктивных потерь вносит старение беременных [14]. Это же подтверждают российские данные [2, 3, 15]. Возраст ухудшает соматический статус женщин, который помимо этиологических факторов бесплодия и применения ВРТ, определяет течение беременностей, их акушерские и перинатальные исходы. По данным American College of Obstetricians and Gynecologists у женщин при беременности, вызванной ВРТ, развивается ряд осложнений, обусловленных возрастом, грузом экстрагенитальной патологии, многоплодием, ятрогенными вмешательствами [16]. Появились данные о том, что Б-ЭКО способствует обострению сердечно-сосудистой патологии и развитию нарушений ритма [17]. Мы наблюдали быстрое развитие метаболического синдрома после трех неудачных попыток ЭКО у женщины 45 лет, который проявился прогрессирующим абдоминальным ожирением, имитирующим habitus вечной беременности, в сочетании с артериальной гипертензией и гиперхо-лестеринемией. Среди соматических рисков Б-ЭКО значимую роль играют эндокринные нарушения: ожирение, сахарный диабет, заболевания щитовидной железы [7, 16]. Каждому из них может сопутствовать неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), которая в силу функциональной несостоятельности печени увеличивает риск ее повреждения токсическими агентами [18]. Вызываемое ЭКО многоплодие создает повышенную нагрузку на все органы и системы женщины и ведет к их перенапряжению. Наиболее серьезным, ранним осложнением программ ВРТ является «синдром гиперстимуляции яичников» - ятрогенное состояние, возникающее в ответ на мощную гормональную до-
тацию, необходимую для стимуляции созревания яйцеклеток. Синдром гиперстимуляции яичников средней и тяжелой степени ведет к повышению активности трансаминаз и других печеночных ферментов. Самые тяжелые его случаи чреваты полиорганными поражениями, кровотечением, разрывом яичников и овариэктомией [19]. В настоящее время идет накопление сведений об отдаленных последствиях ЭКО и синдрома гиперстимуляции яичников для здоровья женщин.
Хотя по данным литературы осложнения, связанные с применением гестагенов встречаются «нечасто», это означает, что они развиваются примерно у 1-10 женщин из 1000, прошедших через программу ЭКО. Проспективное когортное нерандомизированное исследование, проведенное в 2013-2016 годах в Кубанском ГМУ, показало, что у женщин с прогрессирующей после Б-ЭКО с донорством ооцитов - в 34% и без донорства ооцитов -в 30%, наблюдается повышение трансаминаз уже в I триместре, что исследователи расценили, как возможное проявление раннего токсикоза. Однако, выявление гипертрансаминаземии во II триместре Б-ЭКО у 84% женщин первой и у 38% - второй группы соответственно, не укладывающейся в критерии раннего токсикоза, уже рассматривалось как вероятная реакция на массивную фармакотерапию и в предгравидарном периоде, и в течение беременности [10].
Исследование, проведенное Feng C. et al. (2018) для уточнения влияния ВРТ на риск возникновения холестаза у женщин с многоплодной беременностью показало, что в группе беременных после ВРТ в сравнении с группой пациенток с самостоятельным зачатием, раньше начинался синдром холестаза, и его клиническая симптоматика была сильнее выражена [20].
Этиология и патогенез ЛПП у беременных
В гестационном периоде печень функционирует в усиленном режиме, одновременно обслуживая организм женщины и плода. Происходит
интенсификация и перестройка метаболических процессов, с напряжением протекает обезвреживание продуктов общей жизнедеятельности, что
повышает чувствительность печени к воздействию токсических агентов. Рост печеночных тестов наблюдается у 3-5% беременных, наиболее часто, это изолированное повышение трансаминаз, которое считается проявлением лекарственного гепатита [12, 21, 22]. Беременности, которые пролонгируются с помощью фармакотерапии у женщин, страдающих бесплодием или невынашиванием, согласно собственным клиническим наблюдениям, совпадающим с данными Е. Ю. Ереминой, нередко осложняются повреждением печени [12, 23]. Гестационный период отличают высокие концентрации эстрогенов и метаболитов гестагенов в организме женщины. Природным гормоном беременности, относящимся к гестагенам и обеспечивающим вынашивание плода, является прогестерон. Все больше женщин страдает невынашиванием, и при последующих беременностях им назначается поддержка гестагенами с конца I триместра до 34 нед. [2-5]. Установлено, что повышенный уровень прогестерона способствует развитию холестатиче-ского синдрома, а эстрогенов - холелитиаза [13, 24, 25]. Длительная гормональная поддержка Б-ЭКО усугубляет нарушения транспорта желчи из гепато-цитов в желчные канальцы, тем самым способствуя появлению лекарственного холестаза.
Согласно определению, ЛПП - это повреждения печени, вызванные прямым или опосредованным воздействием ЛС или их метаболитов на клетки печени [13, 24, 25]. ЛПП подразделяются на идиосинкразические реакции, основной причиной которых считаются генетические факторы, и гепатотокси-ческие, которые отличаются дозозависимостью [12, 13, 26]. Установлено более 1000 ЛС, которые могут привести к развитию ЛПП [13, 24, 25]. Наш опыт показывает, что наиболее часто ЛПП у беременных ассоциированы с препаратами, так называемой, «сохраняющей терапии» - гестагенами дидроге-стероном, и микронизированным прогестероном, которые широко назначаются в акушерстве при ВРТ и различных вариантах невынашивания, что подтверждается другими источниками [12, 23, 27]. В метаанализе, проведенном Griesinger G. et al. (2015) с использованием данных из 9 рандомизированных, контролируемых исследований по эффективности и безопасности дидрогестерона по сравнению с микронизированным прогестероном, назначенных в программе ЭКО для поддержки лютеиновой фазы, изучались акушерские исходы. Получены сравнимые данные, которые указывают на развитие нежелательных явлений у части женщин при приеме per os как дидрогестерона, так и микронизированного прогестерона в виде тошноты (5,8% и 4,1%), рвоты (4,3% и 3,7%) и болей в животе (7% и 7,7%) соответственно, что могло быть проявлением ЛПП, хотя печеночные тесты не исследовались [28].
Гестаген-зависимые повреждения относятся к прогнозируемым гепатотоксическим реакциям, так как сообщения о способности синтетических гестагенов отрицательно влиять на функцию печени появились уже их при внедрении в клиническую практику [29]. В утвержденных Минздравом РФ инструкциях по применению дидрогестерона и микронизированного прогестерона данные об
их безопасности аналогичны: указано, что нежелательные явления в виде нарушения функции печени и желчевыводящих путей встречаются нечасто. Градация «нечасто» предполагает развитие побочных эффектов у 0,1-1% пациентов (1/100-1/1000) [30]. Применение гестагенов растет в связи с возрастающей статистикой невынашивания и расширением использования ВРТ [2, 3, 4, 5, 16]. К ЛС, обладающим различным гепатотоксическим потенциалом, относятся препараты, которые назначаются беременным по соматическим показаниям: часть антигипертензивных и антире-тровирусных, некоторые антибиотики и антикон-вульсанты, НМГ, АСК и прочие нестероидные противовоспалительные средства, а также ряд других [23-26]. Злоупотребление биологически активными добавками (БАД) в современных условиях, в том числе витаминными комплексами при беременности, также вносит свою лепту в нежелательные воздействия на печень. До сих пор мало известно о лекарственных взаимодействиях и гепатотокси-ческих свойствах лекарственных растений, которые применяются при гестации самостоятельно или в виде препаратов, содержащих их экстракты [13, 25]. Серьезной причиной развития ЛПП является также полипрагмазия [11, 12, 27]. Применение ЛС, повреждающих печень, более 3-х мес. ведет к хронизации ЛПП [13, 24, 25]. При этом продолжительность лечения бесплодия и невынашивания гестагенами, НМГ и АСК значительно превышает этот срок [2, 3, 4, 16]. Таким образом, комплексная медикаментозная поддержка беременности у пациенток, прошедших через ВРТ, создает риск развития ЛПП дополнительно к факторам, имеющимся у женщин со спонтанной беременностью, которые вынашивают ее без фармакологических вмешательств. Мы предполагаем, что многочисленная когорта беременных, получающих поддержку ЛС с гепатотоксическим потенциалом, является резервуаром для роста числа ятрогенных гепатитов с исходом в фиброз и хронические диффузные заболевания печени.
Основные факторы, способствующие развитию ЛПП, делятся на устранимые и неустранимые (рис. 1).
При анализе факторов риска развития ЛПП на фоне Б-ЭКО ясно, что невозможно изменить расу, женский пол, наличие беременности, генетических мутаций, коморбидности (рис. 1). К устранимым факторам в обычных условиях относятся все остальные. Поддаются коррекции в гестационный период в определенной степени дефицит массы тела и злоупотребление алкоголем, но уже имеющееся алкогольное поражение печени, несомненно, способствует развитию ЛПП. Остальные модифицируемые факторы Б-ЭКО парадоксальным образом превращает в немодифицируемые. Ожирение с его последствиями не коррегируется, так как даже немедикаментозные методы его лечения - ограничение суточной калорийности пищи, снижение массы тела и нарастающие физические нагрузки при гестации противопоказаны. Применение потенциально гепатотоксических гестагенов, НМГ и АСК чаще нельзя отменить, так как без них дальнейшая пролонгация беременности будет
Рисунок 1.
Устранимые и неустранимые факторы, способствующие развитию ЛПП при беременности после ЭКО (по данным [13, 24, 25] с дополнениями). Figure 1. Removable and non-removable factors contributing to the development of DILI during pregnancy after IVF (according to [13, 24, 25] with additions).
Примечания:
ЛПП - лекарственные поражения печени, ЛС -лекарственные средства, БАД - биологически активные добавки, НАЖБП -неалкогольная жировая болезнь печени.
Notes:
DILI - Drug-Induced Liver Injuries, LS - drugs, BAD -biologically active additives, NAFLD - Non-Alcoholic Fatty Liver Disease.
Таблица 1.
Классификация ЛПП Council for International Organizations of Medical Sciences, CIOMS, 1999 (цитирована по [13, 24, 25]). Table 1.
DILI classification Council for International Organizations of Medical Sciences, CIOMS, 1999 (cited from [13, 24, 25]).
Примечания:
АЛТ - аланинаминотранс-фераза, ЩФ - щелочная фосфатаза, ВГН - верхняя граница нормы, R - соотношения максимальных уровней АЛТ к ЩФ.
Notes:
ALT - alanine aminotransferase, ALP - alkaline phosphatase, VGN - the upper limit of the norm, R - the ratio of the maximum levels of ALT to ALP.
Тип ЛПП АЛТ/ВГН ЩФ / ВГН R=АЛТ/ЩФ
Гепатоцеллюлярный > 2 норм Норма > 5
Холестатический Норма > 2 норм < 2
Смешанный От 2 до 5 норм От 2 до 5 норм От 2 до 5 норм
Острое Изменения АЛТ, ЩФ в течение менее 3 месяцев
Хроническое Изменения АЛТ, ЩФ в течение более 3 месяцев
под угрозой. Полипрагмазия и являющиеся ее следствием лекарственные взаимодействия при высокой соматической отягощенности женщины тоже становятся неуправляемыми. Однако возможности ограничения полипрагмазии все-таки есть. В ее формировании помимо объективных причин имеет значение тот факт, что при соматических заболеваниях у беременных нередко практикуются медикаментозные назначения согласно стереотипам, которые молодые врачи усваивают от старших коллег, привыкших работать по рутинным схемам. Это дефекты проистекают также из объективных сложностей - отсутствия клинических протоколов по ведению беременности при многих соматических болезнях и четких алгоритмов их фармакотерапии. Большинство назначений по шаблонам увеличивает лекарственную нагрузку на желудочно-кишечный тракт, печень, почки беременной и организм плода. Поэтому вся лекарственная терапия, проводимая женщинам в гестационный период, должна быть обоснованной и рациональной. Необходимо исключить из клинической практики «лечение» у беременных доброкачественных гестационных особенностей общего анализа крови, мочи, ЭКГ и абдоминального ультразвукового исследования (УЗИ), что мы постоянно наблюдаем [23, 31].
Фактор моногенных генетических мутаций имеет особое значение для индуцирования ЛПП. К развитию холестатического синдрома предрасполагают мутации генов-транспортеров
фосфатидилхолина (ABCB4) и желчных кислот (ABCB11) [32-35]. Мутация гена ABCB4 ассоциирована с риском гестаген-индуцированного повреждения печени, полиморфизмы ABCB11 - с риском холестаза при назначении ß-лактамных антибиотиков (пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы, монобактамы), ИПП и психотропных препаратов [36]. Эти мутации клинически проявляются развитием моногенных наследственных болезней печени, объединенных в группу «Внутрипеченочный семейный холестаз» (ВСХ) [37]. Установлено, что наибольшая часть подтвержденных случаев ЛПП и ВХБ относится к ВСХ III типа, вызванного мутацией ABCB4 на 7 хромосоме, кодирующего белок MDR, который участвует в метаболизме фосфатидилхолина. Другой вариант мутации гена ABCB4 связан с ранним развитием наследственной ЖКБ [32, 37]. ВХБ и лекарственно-индуцированный холестаз - мягкие варианты течения ВСХ III типа с дебютом у взрослых. Тяжелые формы ВСХ ведут к развитию цирроза печени в детстве, а в дальнейшем часто провоцируют появление гепатоцел-люлярной карциномы [34, 38, 39].
Классификация типов ЛПП (табл. 1) основана на градациях максимального подъема печеночных ферментов - АЛТ и ЩФ к верхним границам их норм (ВГН), то есть референсных значений. При установлении типа ЛПП учитывается также показатель R - соотношения максимальных уровней АЛТ к ЩФ. Острое и хроническое течение ЛПП определяется длительностью повышения АЛТ
и ЩФ от начала воздействия токсического агента на печень (табл. 1) [13, 25].
По современным представлениям рост печеночных ферментов выше нормы в динамике принято считать клинически значимым [40, 41]. До появления в 2020 году клинических рекомендаций «Внутрипеченочный холестаз при беременности» врачи-терапевты, гастроэнтерологи и акушеры-гинекологи нередко неадекватно расценивали умеренное повышение печеночных проб у беременной как проявления «ДЖВП» [23, 33], а при развитии желтухи были склонны установить диагноз «обострение хронического персистирующего гепатита», который является архаичным. С вхождением в практику этого гайдлайна произошел прогресс: те же отклонения интерпретируются, как ВПХ, что ведет к более адекватному ведению женщин с ЛПП. Но при этом, врачи, курирующие беременных,
редко связывают умеренную гипертрансаминазе-мию с предсказуемой гепатотоксической реакцией на гестагены, назначаемые при невынашивании и Б-ЭКО, а также с применением других ЛС и по-липрагмазией, [12, 13, 23]. Поэтому установление диагноза ЛПП в РФ - большая редкость, тогда как их количество растет по объективным причинам. В связи с тем, что ЛПП не распознаются и не регистрируются, они чаще всего проходят под диагнозом «ВХБ» из-за сходного клинико-лабораторного симптомокомплекса. Однако, в отличие от ВПХ, прогноз может быть серьезным, так как индуцированные ЛС лекарственные гепатиты способны хронизироваться и приводить к развитию фиброза печени [12, 13, 24, 25].
Приводим клиническое наблюдение за беременной женщиной после ЭКО, иллюстрирующее вышесказанное.
Клиническое наблюдение
Пациентка Н., 39 лет находилась в Перинатальном центре (ПЦ) «ОГБУЗ КБ № 1» г. Смоленска с 27.05.20 по 7.07.20. Жалоб при поступлении не предъявляла. Акушерский диагноз: беременность 23 нед., дихориальная триамниотическая тройня, ЭКО (III попытка), первородящая. Бесплодие 10 лет, мужской фактор. Хроническая фетоплацентарная недостаточность, многоводие двух плодов. Синдром поликистозных яичников, резекция яичников в 2015 г. Тромбофилия (гетерозиготные мутации в генах MTHFR1298, MTRR, ITGA2, SERPINA1, ги-пергомоцистеинемия). Соматическая патология: контролируемая бронхиальная астма, варикозная болезнь вен нижних конечностей, хронический пиелонефрит, ремиссия.
Данные обследования
В ОАК на протяжении наблюдения отмечались признаки железодефицитной анемии I ст.: колебания количества эритроцитов в пределах Эр 3,21-1012/л - 2,9-1012/л; уровня гемоглобина от 102 до 91 г/л при умеренно сниженных показателях железодефицита (MCV, MCH, MCHC). Этиологию анемии подтверждал низкий уровень сывороточного железа (табл. 2).
В ОАМ дважды выявлены бактерии, однократно - билирубин (0,5 мг/дл) и Escherichia coli при посеве мочи в титре 105 КОЕ/мл. Анализы мочи по Нечипоренко, показатели коагулограммы, УЗИ органов брюшной полости и почек были в норме при поступлении и в динамике. В профиле глюкозы при поступлении отмечалась умеренная тощаковая и постпрандиальная гипергликемия, которая затем компенсировалась.
Терапевт 29.05. Диагноз: Ожирение I ст. Железодефицитная анемия I ст. Бессимптомная бактериурия. ГЭРБ. Назначены цефазолин внутримышечно, комплекс травы золототысячника, корня любистока и листьев розмарина, омепразол.
Эндокринолог 30.05. Диагноз: гестационный сахарный диабет. Рекомендованы: диета, инсулин детемир 8 ед/сут подкожно под контролем уровня глюкозы.
В ПЦ диагностированы инсулинопотребный гестационный сахарный диабет, бессимптомная бактериурия, ГЭРБ. По шкале риска венозных тромбэмболических осложнений (ВТЭО) с учетом наследственной тромбофилии установлен высокий риск - 5 баллов, что было показанием для назначения НМГ с момента установления беременности по 6 нед. послеродового периода включительно [2, 42].
Лекарственный анамнез. В программе ЭКО при переносе двух эмбрионов в матку женщине был назначен микронизированный прогестерон 400 мг/ сут вагинально, с 10-12 нед. начато введение энок-сапарина 400 мг/сут подкожно, прием АСК 100 мг/ сут per os по поводу тромбофилии.
При поступлении в 23 нед. отмечались умеренная гипергликемия, начался рост активности тран-саминаз (табл. 2, от 27.05).
В ПЦ дополнительно были назначены дексаме-тазон 24 мг внутримышечно за первые сутки для профилактики острого респираторного дистресс-синдрома плодов, омепразол, цефазолин, комплекс растительных уросептиков, инсулин детемир, железа сульфат. Женщина продолжала ранее назначенную терапию будесонидом, калия йодидом, витаминно-минеральным комплексом, микронизированным прогестероном, эноксапарином, АСК (всего 12 ЛС). Из их числа обладали гепатотоксич-ным потенциалом прогестерон, эноксапарин, АСК, дексаметазон, омепразол, цефазолин [30, 43].
При пребывании в ПЦ на 25-й нед. у пациентки появился кожный зуд ладоней и стоп, который быстро стал генерализованным, чувство тяжести в эпигастрии, слабость, ухудшился аппетит. Отмечалась отрицательная лабораторная динамика: за 11 дней снизился уровень общего белка, произошел резкий скачок активности трансаминаз и двукратное повышение уровня холестерина, что свидетельствовало о развитии острого прогрессирующего поражении печени с синдромом гепато-целлюлярного холестаза (табл. 2, от 08.06).
Таблица 2.
Динамика биохимических тестов Примечания: АЛТ-аланинами-нотрансфераза, ЩФ - щелочная фосфатаза, АСТ - аспартата-минотрансфераза, СРБ - С-реактив-ный белок. Table 2. Dynamics of biochemical tests Notes: ALT - alanine aminotransferase, AST - aspartate aminotransferase, ALP - alkaline phosphatase, CRP -C-reactive protein.
Показатели (единицы измерения) Референсный Даты анализов, сроки беременности
интервал Первая госпитализация Родоразрешение
27.05.20 08.06.20 13.06.20 6.07.20 13.07.20 20.07.20
23 нед. 25-26 нед. 26-27 нед. 29-30 нед. 30-31 нед. выписка
Белок общий (г/л) 66,0-85,0 68,8 59,3 i 56,0 i 56,2 i 55,4 i 58,2 i
Глюкоза (ммоль/л) 3,3-5,1 5,3 t 5,1 4,9 5,0 4,7 4,9
Железо (мкмоль/л) 12,5-32,2 9,3 i 8,9 i 7,7 i 8,1 i - 7,5 i
Билирубин общий (мкмоль/л) 5,0-21,0 9,0 6,6 12,2 12,2 12,3 11,8
Билирубин, прямой (мкмоль/л) 1,25-5,1 - - 3,28 3,15 - 2,91
АЛТ (МЕ/л) 0-35 46 t 149 t 317 t 87 t 75 t 35
АСТ (МЕ/л) 0-35 36 t 133 t 291 t 72 t 58 t 31
ЩФ (МЕ/л) 64-300 97 102 269 243 - -
Холестерин (ммоль/л) 0-5,5 4,75 9,42 t 9,6 t - - 8,3 t
Креатинин (мк-моль/л) 44,0-115,0 69 78 58 63 81 84
СРБ (мг/дл) 0-6 - - 5,18 - 4,9 -
Терапевт 9.06. Диагноз: ВХБ. Дополнительно назначены урсдезоксихолевая кислота (УДХК) 1000 мг/сутки, активированный уголь. Дерматолог 11.06. Зуд беременной.
На фоне лечения зуд нарастал, в БАК от 13.06 (табл. 2) были отмечены максимальные значения трансаминаз, трехкратное повышение ЩФ за 16 дней от исходного значения при поступлении, прекратилась прибавка массы тела. Хотя уровень ЩФ часто повышается физиологически до 2-3 раз в III триместре за счет ее продукции плацентой, однако это плавный подъем [22, 44]. Быстрый рост ЩФ параллельно другим печеночным тестам предполагал его патологическое происхождение.
Доцент 14.06. Диагноз: острый лекарственный гепатит, индуцированный полипрагмазией, комбинированным действием гепатотоксических ЛС: прогестерон, эноксапарин, АСК, умеренной степени тяжести. Рекомендовано: дополнительное питание (мясо, творог, яйцо), УДХК 1500 мг/сут в сочетании с адеметионином 400 мг/сут № 10 парентерально, затем - прием адеметионина per os. Для уменьшения лекарственной нагрузки рекомендовано отменить омепразол, комплексы растительных уросептиков и витаминов с минералами, с симптоматической целью назначить полиметилсилоксана полигидрат на период интенсивного зуда.
На 3-ей нед. госпитализации у пациентки, помимо кожного зуда и гематом в местах введения эноксапарина на животе, появились спонтанные подкожные кровоизлияния - эхкимозы на нижних конечностях. 18.06. произошло необильное носовое кровотечение, которое купировалось самостоятельно. Проведенная щипковая проба оказалась положительной.
Пренатальный консилиум с участием гематолога состоялся 22.06. Развитие геморрагического
синдрома расценено, как побочный эффект соче-танной терапии эноксапарином и АСК. С учетом ЭКО III, первой беременности сроком менее 32 нед., тройни, нормальных показателей тромбоцитов и коагулограммы за весь период наблюдения, для пролонгации беременности отмена прогестерона и эноксапарина признана нежелательной, несмотря на развитие холестатического, диспепсического и геморрагического синдромов. Решено снизить их дозы вдвое, продолжить терапию ЛПП УДХК 1500 мг/сут и адеметионином. Учитывая высокий риск по шкале ВТЭО, рекомендовано продолжить прием АСК [42].
Далее на фоне проводимой терапии состояние женщины улучшилось, начал регрессировать кожный зуд, активность аминотрансфераз понизилась в 4 раза (табл. 2, от 6.07). Пациентка была выписана 7.07. с положительной клинико-лабораторной динамикой. Желчные кислоты исследованы 11.07 амбулаторно, их уровень был повышен и составил 23,9 мкмоль/л (ВГН - 10 мкмоль/л). 13.07 на сроке 30-31 нед. женщина поступила с излитием околоплодных вод одного плода, небольшим зудом ладоней и подошв, положительной динамикой АЛТ и АСТ, снизившихся менее 100 МЕ/л (табл. 2, от 13.07). Экстренно проведено оперативное родораз-решение. Родились мальчик и 2 девочки (вес 2200, 1900, 1650 г). Новорожденные получали респираторную поддержку 1-2 сут.
Кожный зуд купировался у женщины на 5-6 сут. после родоразрешения, УДХК была отменена. Выписана в удовлетворительном состоянии на 9-е сут. с нормальными показателями трансаминаз. Рекомендации: контроль печеночных проб через 6 и 12 мес., абдоминальное УЗИ через год. При контакте с женщиной через 3 и 6 мес. по телефону самочувствие ее удовлетворительное, жалоб нет.
Оценка ЛПП у пациентки по шкале RUCAM, 2016 и критериям EASL, 2019 [13, 24, 25]
Были проведены расчеты и оценка данного кли- заболеваний печени, прежде всего, связанных
нического случая по критериям, рекомендуемым с беременностью. Трудности диагностики ЛПП
ЕА8Ь [13]. Поражение печени, индуцированное вызваны тем, что методы, позволяющие достовер-
ЛС, диагностируется путем исключения других но подтвердить лекарственный генез повреждения
печени, не существуют. Поэтому особое значение в диагностике имеет алгоритм установления ассоциации ЛС с поражением печени [26]. Из имеющихся методов наиболее удобна в практической медицине оценка ЛПП с помощью алгоритма RUCAM. Полуколичественная оценка причинно-следственных связей, подтверждающих достоверность данного случая ЛПП по шкале RUCAM, показала, что вероятность ЛПП составила 6 баллов (вероятно при 6-8) [13, 25]. Тип повреждения установлен по величине АЛТ/ВГН, исходя из максимального подъема АЛТ и ЩФ (табл. 2, от 13.06). При вычислениях получены следующие показатели активности ферментов: АЛТ/ВГН=9,06 (317/35) - более 5 норм; ЩФ/ВГН=0,9 (269/300) - менее 2-х норм (табл. 2 от 13.06). Значение R необходимо подсчитывать только при развитии желтухи, которая в обсуждаемом случая отсутствовала [13, 24]. Таким образом, показатель АЛТ/ВГН соответствовал гепатоцеллюлярному типу поражения печени: повышение активности более чем в 2 раза [13, 24, 25]. Длительность заболевания составляла менее 3-х мес., что подтверждало острое течение. Умеренная степень тяжести обоснована нами, несмотря на отсутствие гипербилирубинемии и роста МНО, появлением у пациентки холе-статического, диспепсического и астенического синдромов, прекращением прибавки массы тела, нарушением белково-синтетической функции печени, превышением уровня АЛТ в 5 раз от ВГН [13, 24, 25].
Ограниченностью шкалы RUCAM, с нашей точки зрения, является недооценка беременности и полипрагмазии, как факторов риска ЛПП. Наша практика показывает, что беременность в силу физиологических, гестационных изменений предрасполагает к нарушениям функции печени и поэтому является фактором риска не только для холестатического, но и гепатоцеллюлярного типа повреждения, что не учтено в алгоритме RUCAM [13, 23, 25]. Мы считаем, что вероятность ЛПП повышается при одновременном применении 2-х и более потенциально токсичных ЛС, а также при полипрагмазии.
Обсуждение. Анализ данного случая показал, что у женщины с достаточной долей вероятности развилось острое ЛПП гепатоцеллюлярного типа. Факторами риска развития ЛПП явились: женский пол, Б-ЭКО, назначение потенциально гепатоток-сичных ЛС, полипрагмазия, гестационный диабет и ожирение. Показаниями для применения микро-низированного прогестерона, эноксапарина и АСК у женщины были факторы бесплодия и тромбофи-лия, индуцировавшие проведение программы ЭКО, а также высокий риск тромбоэмболий за счет мутаций генов гемостаза, возраста и ожирения [2, 3, 42]. Установить четко причинно-следственную связь ЛПП с одним из подозреваемых препаратов было
невозможно. Имелось длительное взаимодействие 3-х, наиболее гепатотоксичных из 12, получаемых пациенткой, ЛС. Назначенные последними декса-метазон, омепразол, цефазолин редко индуцируют подъем трансаминаз и ЩФ [30, 43]. Вероятно, у данной больной присутствовало взаимное потенцирование гепатотоксического действия нескольких ЛС [11, 12]. Прогноз ЛПП был благоприятным, так как фиброз при гепатоцеллюлярном варианте начинает формироваться через 3 мес. [13, 24, 25].
Установлено, что одновременный прием большого числа препаратов ведет к их фармакокине-тическому и фармакодинамическому взаимодействию, а также конкуренции за метаболические пути, которая индуцирует изменения активности системы фермента цитохром P450, мембранных транспортеров и образование токсических метаболитов ЛС. В нарушении биотрансформации лекарств также имеют значение генетические особенности пациенток, ответственные за обменную функцию печени: полиморфизмы определенных генов, различные аллели HLA, точечные мутации в митохондриальной ДНК [12, 24, 25, 45]. Возможно развитие лекарственного холестаза вследствие индукции воспаления по типу идиосинкразии [12, 25, 32]. Аномалии метаболизма прогестерона с накоплением сульфатных метаболитов, которые ингибируют поглощение желчных кислот печенью, могут приводить к развитию синдрома холестаза и при беременности с самостоятельным зачатием [11]. Но длительная дотация гестагенов при Б-ЭКО, несомненно, усугубляет нарушения их биотрансформации и потенцирует образование токсических метаболитов. Если гепатотоксичность гестагенов оценивается одинаково, то безопасность для плода по классификации Food and Drug Administration США (FDA) различна: дидрогестерон имеет категорию В, а микронизированный прогестерон относится к значительно более опасной категории D [30, 43].
В связи с прогрессирующим геморрагическим синдромом в описанном случае возникла другая дилемма: следовало отменить препараты, влияющие на систему гемостаза - эноксапарин и АСК, так как существовала вероятность спонтанного кровотечения, создававшего опасность исходу беременности. При отмене возрастал риск тром-бирования сосудов плаценты, преждевременных родов, развития у женщины тромбэмболических осложнений [2, 6, 9, 42]. Пришлось лавировать между рисками кровотечения и тромбоза, чтобы предупредить прерывание беременности сохранением фармакологической поддержки, но уменьшить нежелательные явления ЛС на организм женщины. Поэтому было принято решение: снизить дозу эноксапарина вдвое и сохранить прием АСК в прежней дозе. Таким образом удалось пролонгировать беременность еще более чем на 3 нед.
Клиническое значение мутаций генов гемостаза у пациентки
При генетическом тестировании у женщины была выявлена тромбофилия - патологические изменения в свертывающей системе крови, приводящие к образованию тромбов в кровяном русле [6, 9]. У нее имелся набор из 4-х мутаций генов, каждый
из которых повышает риск тромбирования сосудов плаценты и гибели плода. Приводим краткие сведения о клиническом значении полиморфизмов генов гемостаза, выявленных у женщины [46, 47].
Ген MTHFR1298 является мутацией фолатно-го цикла, кодирует метаболизм гомоцистеина. Снижение его активности способствует недостаточному усвоению фолиевой кислоты и витамина В12, накоплению гомоцистеина в крови, он также влияет на синтез нейромедиаторов. Для женщины мутация MTHFR1298 создает риск тромбозов, невынашивания беременности, позднего гестоза.
Ген ITGA2 (интегрин) у матери способствует увеличению адгезии тромбоцитов и, вследствие этого, повышенному риску послеоперационных тромбозов, инфаркта миокарда, инсульта.
Ген SERPINA1 служит ингибитором активатора плазминогена. У женщины он индуцирует привычное невынашивание беременности, повышение риска тяжелого гестоза, острых коронарных событий. Для плода он опасен увеличением риска развития гипоксии, задержки развития, внутриутробной гибели.
Ген MTRR кодирует цитоплазматический фермент метионин-синтаза-редуктазу (МСР), уча-
ствующий в синтезе белка и биохимических реакциях по переносу метильной группы. Функцией МСР считается обратное превращение гомоцистеина в метионин, которое при мутации гена MTRR ингибируется, и гомоцистеин накапливается в крови беременной.
Установлено, что мутации генов гемостаза усиливают действие друг друга [8, 9, 46, 47]. В историческом аспекте они закрепились, как наследственные, поскольку играли положительную роль в выживании первобытных людей, способствуя уменьшению у них объема кровопотерь при травмах. Проведено несколько доказательных исследований для уточнения роли тром-бофилии в возникновении осложнений у беременных после ВРТ. Их результаты показали отсутствие ее влияния на исходы гестации при ВРТ и в связи с этим - необходимости скрининга на врожденную тромбофилию перед их проведением [7].
Диагностика и дифференциальная диагностика ЛПП у беременных
Заболевание, развившееся во 2-й половине гестации и сопровождающееся синдромом холестаза, должно расцениваться в первую очередь, как связанное с ней [21, 23]. Поражения печени, ассоциированные с беременностью, уникальны, так как они самопроизвольно регрессируют после родораз-решения. Накапливаются данные о генетической предрасположенности к неукротимой рвоте беременной, ВХБ, HELLP-синдроме, острой жировой дистрофии печени [32, 49, 50, 51].
Диагноз ЛПП у беременных выставляется методом исключения. Применяется стандартный алгоритм диагностики диффузных поражений печени, включающий лабораторные печеночные тесты - АЛТ, АСТ, ЩФ, ГТП, ЛДГ, билирубин, желчные кислоты, а также показатели функции почек и системы гемостаза, УЗИ с допплеровским сканированием сосудов органов брюшной полости с целью исключения синдрома Бадда-Киари и ве-ноокклюзионной болезни лекарственного генеза [12, 32, 33, 40, 41, 49, 50, 51].
Дифференциальный диагноз ЛПП и ВХБ проводится между ними, а затем с другими заболеваниями, сопровождающимися синдромом холестаза. При кожном зуде, биохимическом синдроме гепа-тоцеллюлярного холестаза и повышении уровня желчных кислот в крови беременной дифференциальный диагноз начинается с ВПХ. Для него характерен дебют в III или в конце II триместра с нарастающего кожного зуда нижней половины тела, усиливающегося при согревании, в вечернее и ночное время; удовлетворительное состояние; низкое качество жизни только за счет сильного зуда, исчезающего после родов самопроизвольно; нормальное развитие беременности и плода; отсутствие структурных изменений в печени. Диагноз ВХБ подтверждается ретроспективно при спонтанном купировании его признаков после родов [32, 33, 48, 49, 50]. Однако встречаются варианты ВПХ, протекающие атипично с ранним развитием,
незначительным зудом или без него. В этих ситуациях необходимо рассмотреть возможность развития ЛПП. Дифференцировать ЛПП от ВПХ помогает оценка случая с помощью алгоритма RUCAM и расчет показателей активности ферментов и R, как показано выше [13, 24, 25].
Отличиями ЛПП от ВПХ являются Б-ЭКО или невынашивание в анамнезе с длительным применением потенциально гепатотоксических препаратов, появление бессимптомной, постепенно прогрессирующей гипертрансаминаземии через определенный период от их назначения. Легкому течению ЛПП во время беременности свойственна регрессия симптоматики при отмене терапии ге-патотоксичными ЛС. При продолжении фармакотерапии у женщины развивается картина гепатита, в отсутствии лечения - желтуха и гепатомегалия.
В описанном случае сходство ЛПП и ВХБ определяли характерные для типичного течения обоих заболеваний признаки: клинико-лабораторный синдром холестаза с мучительным зудом, повышение уровня желчных кислот. Возможность проверки генетических параллелей отсутствовала. Отличия ЛПП и ВХБ в данном наблюдении определял лекарственный анамнез с длительным применением 3-х ЛС с гепатотоксиче-ским потенциалом, отмеченным в их официальных инструкциях [30]. Клинический дебют холестаза у женщины развился при назначении в стационаре дексаметазона, омепразола, цефазолина с возможной гепатотоксичностью меньших градаций, а также растительного уросептика и сульфата железа, усугубивших полипрагмазию. В отличие от ВХБ у нашей пациентки страдало не только качество жизни, но и общее состояние с развитием клиники гепатита.
При других болезнях печени, ассоциированных со второй половиной беременности - преэ-клампсии/эклампсии, HELLP-синдроме, острой жировой дистрофии печени, инфаркте или
гематоме печени также развиваются нарушения печеночного метаболизма, дезинтоксикационной, белково-синтетической функции печени, в том числе продукции факторов гемостаза. Однако для них характерно быстрое нарастание клинических симптомов, стремительно прогрессирующий синдром цитолиза с развитием желтухи в отсутствии признаков холестаза, полиорганная недостаточность, тяжелое состояние с угрозой для жизни [21, 41, 50, 51]. ЛПП, как правило, начинается с гипер-трансаминаземии, которая медленно нарастает, клиническая симптоматика развивается постепенно, тяжелое состояние при своевременной отмене гепатотоксического препарата и медикаментозных мерах развивается редко, как показывает наш опыт.
После исключения поражений печени, связанных с беременностью, при неясном диагнозе необходимо дифференцировать ЛПП с распространенными заболеваниями: острыми и хроническими гепатитами, циррозом печени, синдромом Бадда-Киари и подпеченочной билиарной обструкцией (ЖКБ, патология поджелудочной железы, дуоденального соска). При холестазе, сохраняющемся более 4-8 нед. после родов в первую
очередь исключается хронический гепатит С, который дебютирует зудом к концу беременности. Далее надо подумать о возможности редкой у беременных патологии - первичного рака и метастазов в печень, холангиокарциномы, саркоидоза, а также аутоиммунных заболеваний печени [21, 50, 51]. При признаках кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, стойкой дисфагии показана ЭГДС. МРТ рекомендуется со II триместра беременности после полного клинико-лабораторного исследования и абдоминального УЗИ в сложных ситуациях - при прогрессирующем холестазе с развитием желтухи [33, 52, 53]. По жизненным показаниям при спорных результатах МРТ назначается низкодозовая КТ - решением консилиума с оформлением информированного согласия больной [33, 50, 52, 53]. МРТ и КТ с контрастированием могут быть выполнены в послеродовом периоде. Скрининг наследственных и аутоиммунных заболеваний печени (первичный склерозирующий холангит, первичный билиарный холангит, аутоиммунный гепатит), которые могут быть также причиной бесплодия и невынашивания, проводится при генетическом тестировании.
Общие рекомендации по ведению ЛПП у беременных. Анализ фармакотерапии ЛПП у представленной пациентки
Тактика ведения беременных с гепатоцеллюляр-ным типом ЛПП отличается от ведения ВХБ очень важным моментом - необходимостью срочной отмены потенциально гепатотоксичных ЛС. При повышении трансаминаз в 2 раза, быстром росте ЩФ в 1,5 раза от ВГН, развитии желтухи, необходимо прекратить прием всех препаратов, за исключением жизненно важных. При невозможности отмены гепатотоксичных ЛС следует снизить их дозы или заменить на ЛС, не обладающие подобным эффектом. Ослабление лекарственной нагрузки на печень необходимо, так как не известны лекарственные взаимодействия [13, 24, 25]. Уменьшение степени полипрагмазии и взаимодействия ЛС должно осуществляться за счет отмены препаратов, которые назначаются по сомнительным показаниям и нередко применяются месяцами: экстракта артишока, комплекса растительных уросептиков, препаратов оротовой кислоты, аспаргинатов калия и магния, пропроналола, антисекреторных ЛС, витаминно-минеральных комплексов, БАД.
Типичной нерациональной терапией при зуде беременных с повышением печеночных тестов является назначение антигистаминных препаратов и противозудных дерматологических средств, что не имеет доказательной базы и патогенетически не обосновано, так как зуд беременных, отнюдь, не признак аллергии или заболевания кожи [48]. Многие терапевты и гастроэнтерологи широко назначают экстракт артишока беременным, считая его гепатопротектором, но его эффективность не доказана. Согласно официальной инструкции ГРЛС, утвержденной Минздравом РФ, экстракт артишока относится к группе желчегонные средств и противопоказан при острых заболеваниях печени [30]. Поэтому рекомендовать его при холестазе
и гепатитах любой этиологии не только бездоказательно, но и вредно. Необходимо применять ЛС, обладающие достаточной доказательной базой по гепатопротекции и отсутствию влияния на плод. При поражениях печени у беременных эффективны и безопасны УДХК, адеметионин и эссенциаль-ные фосфолипиды, назначающиеся в зависимости от клинической ситуации.
Фармакотерапия ЛПП, ВХБ и других диффузных поражений печени с синдромом гепатоцел-люлярного холестаза сходна. Препаратом выбора при синдроме холестаза является УДХК, которая имеет наибольшую доказательную базу по эффективности и безопасности у беременных (УД 1, кат. В по FDA) [30, 43, 54]. Эффект УДХК обусловлен несколькими механизмами: она усиливает транспорт желчных кислот, оказывает антиапоптозное действие и улучшает экскрецию сульфатов прогестерона, вызывающих зуд [51]. Ее назначение разрешено беременным отечественными клиническими рекомендациями. Применяются дозы 10-25 мг/ кг массы тела в сутки, обычно 500-1500 мг/сут в зависимости от тяжести поражения, не менее 2-4 нед. [25, 32, 33].
Адеметионин разрешен со II триместра (кат. А по FDA) [43], рекомендуется при цитолитическом синдроме, а при гепатоцеллюлярном холестазе рассматривается, как резервный препарат. Он используется в комбинации с УДХК при недостаточном действии и непереносимости последней (УД 1) [32]. Дозы адеметионина составляют 400800 мг/сут, вначале он вводится инфузионно, так как биодоступность при приеме per os невысока. Эффективность адеметионина ниже, чем УДХК: он уменьшает интенсивность зуда, но слабее влияет на биохимические показатели холестаза [33, 54].
Эссенциальные фосфолипиды при холестазе патогенетически не обоснованы, не эффективны и не имеют доказательной базы. Они назначаются при ЛПП с синдромом цитолиза на основе патогенетического действия. Доказательная база при гестации у фосфолипидов слабая, однако, длительный эмпирический опыт применения этого гепатопротектора показал его безопасность для матери и плода, он разрешен при гестации официальной инструкцией по применению [30, 43, 55]. Эссенциальные фофолипиды вводятся по 5001000 мг/сут внутривенно с дальнейшим переходом на прием per os 1800 мг/сут [25]. N-ацетилцистеин (кат. В по FDA) является антидотом ацетаминофе-на и назначается при ЛПП, вызванном им. Дозы N-ацетилцистеина составляют 50-150 мг/кг в день, его применение рекомендуется не менее 3-х дней [13, 24]. В период пандемии он упрочил свое значение в качестве гепатопротектора при ЛПП, вызванных злоупотреблением ацетаминофеном при новой коронавирусной инфекции COVID-19.
Энтеросорбенты назначаются как симптоматические средства для ослабления мучительного зуда. Они связывают желчные кислоты в тонкой кишке, но выводят жирорастворимые витамины. При длительном приеме энтеросорбентов необходимо дотировать витамин K и другие жирорастворимые витамины (УД В) [32, 33, 43, 51]. Полиметилсилоксана полигидрат назначается по 15 г 3-4 р/сут: 1-2 ст. ложки (в зависимости от веса) в 100 мл воды на прием 3 р/день. Кремния диоксид коллоидный рекомендуется в среднесуточной дозе 6-12 г. Оба разрешены для лечения беременных [56]. Также может использоваться колестирамин (кат. риска С по FDA), который назначается в дозе 4 г до 4 р/день (УД В) [32, 51]. American College of Gastroenterology указывает, что он имеет низкий риск при беременности, но может привести к коа-гулопатии у младенцев [50]. Активированный уголь (кат. риска А по FDA) в больших дозах 8-12 таб/сут также может использоваться для уменьшения зуда,
особенно при ЛПП, вызванном ацетаминофеном, но не более 2-х нед. в сочетании с антидотом [13, 32, 33, 43].
При анализе дефектов врачебной тактики у пациентки обращает на себя внимание назначение цефазолина по поводу бессимптомной бактериурии, расцененной как причина много-водия двух плодов, которое было чрезмерным. Бессимптомная бактериурия - не болезнь, а микробиологический диагноз, являющийся лишь фактором риска инфекционных осложнений. Она считается достоверной и требует лечения в период беременности только при росте одинакового уропатогенного микроба в двух посевах средней порции мочи, взятых с интервалом 3-7 дней при титре 105 КОЕ/мл и более. При хроническом пиелонефрите изолированная бактериурия соответствует его латентному течению и не рассматривается как бессимптомная бактериурия [57]. В данном случае при однократном результате посева в пограничном титре, в отсутствии активного воспалительного процесса был назначен мощный антибиотик. Многоводие было объяснимо многоплодной беременностью и гестационным диабетом и являлось сомнительным показанием для назначения антибиотика.
Нерациональным было также применение омепразола в связи с функциональной ГЭРБ беременных. Для купировании изжоги у пациенток с поражением печени, характеризующимся синдромом холестаза, мы считаем препаратами выбора невсасывающиеся антациды, поскольку не только ингибиторы протонной помпы, но и Н2-блокаторы рецепторов гистамина потенциально гепатотоксичны [25, 30, 43]. Помимо основного действия - нейтрализовать соляную кислоту в желудке, антациды обладают плейотропным эффектом - адсорбировать желчные кислоты в тонком кишечнике [58]. Это препятствует обратному всасыванию последних в процессе энтерогепатиче-ской циркуляции и способствует уменьшению зуда.
Заключение
Таким образом, проблемы, связанные с ВРТ, прежде всего, обусловлены возрастом матери и соматической патологией. Значительный риск представляет сопутствующая ЭКО многоплодная беременность, при которой, как в описанном случае, возникшие у женщины осложнения могут стать трудно управляемыми. Программы ВРТ являются ситуациями вынужденной, длительной поли-прагмазии с повышенной вероятностью развития нежелательных реакций на ЛС. Б-ЭКО, возрастные изменения, тромбофилия и груз высокой соматической отягощенности пациенток ведут к более частому назначению ЛС, обладающих потенциальной гепатотоксичностью. Б-ЭКО становится новым, ятрогенным фактором риска нарушения функционального состояния печени у женщин репродуктивного возраста. Ограниченность шкалы RUCAM, использующейся для оценки вероятности ЛПП, проявляется недостаточным учетом влияния беременности и полипрагмазии на их развитие.
Беременные, прошедшие через ВРТ, относятся к группе высокого риска по холестазу, в том числе индуцированному ЛС, и нуждаются в тщательном наблюдении и своевременной коррекции осложнений фармакотерапии.
Ведение женщины с Б-ЭКО требует от врачей особенно ответственного подхода к выбору ЛС. Недооценка основной причины, провоцирующей лекарственный холестаз - длительного приема синтетических гестагенов, приводит к нерациональной врачебной тактике. Первым мероприятием при развитии гипертрансаминаземии и подозрении на ЛПП должен быть анализ фармакотерапии у беременной и уменьшение степени полипрагмазии за счет отмены БАД, препаратов, назначенных без серьезных показаний, и ЛС с гепатотоксическим потенциалом. Если отказ от последних невозможен из-за угрозы преждевременного прерывания беременности, необходимо снижать их дозы и назначать терапию лекарственно-ассоциированного
гепатита. Выбор гепатопротекторов, разрешенных при беременности, осуществляется соответственно имеющимся у больной клинико-лабораторным синдромам и клиническим рекомендациям.
В послеродовом периоде следует контролировать функциональное состояние печени и при необходимости продолжать лечение до нормализации печеночных проб. По нашему мнению, наблюдение за женщиной должно быть продолжено
в течение 6-12 мес. после родов в зависимости от тяжести ЛПП, поскольку при Б-ЭКО их последствия недостаточно изучены. Диспансерное наблюдение за женщиной должно проводиться участковым врачом с участием гастроэнтеролога. При наличии показаний необходимо продолжать терапию гепатопротекторами для предупреждения формирования хронического диффузного заболевания печени.
Литература | References
1. Brief results of the sample survey "Family and Fertility". Russian Federal State Statistics Service. (In Russ.) Available at: http://rosstat.gov.ru (Access 25.10.2021) Краткие итоги выборочного обследования «Семья и рождаемость». Росстат. http://rosstat.gov.ru/
2. Clinical guidelines. Female infertility. Russian Society of Obstetricians and Gynecologists. Russian Association for Human Reproduction. 2021. КR641. (In Russ.) Available at: http://oagrt.ru/clinicalrec (Access 25.10.2021) Клинические рекомендации. Женское бесплодие. Российское общество акушеров-гинекологов. Российская ассоциация репродукции человека. 2021. КР641.
3. Order of the Ministry of Health of the Russian Federation of July 31, 2020 N 803n "On the procedure for using assisted reproductive technologies, contraindications and restrictions on their use." (In Russ.) Available at: http://publication.pravo.gov.ru/Document/ View/0001202010190041 (Access 25.10.2021) Приказ Министерства здравоохранения РФ от 31 июля 2020 г. N 803н «О порядке использования вспомогательных репродуктивных технологий, противопоказаниях и ограничениях к их применению». http://publication.pravo.gov.ru/Document/ View/0001202010190041
4. Manukhin I. B., Dobrokhotova Iu.fi., ^leshov V. М., et al. Therapy for threatened miscarriage with micronized progesterone and dydrogesterone (results of multicenter open prospective comparative non-interventional study). Russian Journal of Human Reproduction. 2018;24(3):34-42. doi: 10.17116/repro201824334.
Манухин И. Б., Доброхотова Ю. Э., Кулешов В. М., Цхай В. Б., Тапильская Н. И., Рогожина И. Е., Волков В. Г., Буштырева И. О., Базина М. И. Лечение угрожающего выкидыша препаратами микронизи-рованного прогестерона и дидрогестерона (результаты многоцентрового открытого проспективного сравнительного неинтервенционного исследования). Проблемы репродукции. 2018;24(3):34-42.
5. Schindler A. E. New guidelines for the prevention and treatment of pregnancy disorders with progestogens. Fundamental and Clinical Medicine. 2017; 2(4): 56-61. (In Russ.) doi: 10.23946/2500-0764-2017-2-4-56-61. Шиндлер А. Е. Новое руководство по профилактике и терапии нарушений беременности прогестагенами. Фундаментальная и клиническая медицина. 2017; 2(4): 56-61. doi: 10.23946/2500-0764-2017-2-4-56-61.
6. Mravyan S.R., Kovalenko T. S., Shuginin I. O., et al. Clinical cases of myocardial infarction in pregnant women: the role of hereditary thrombophilia. Almanac of Clinical Medicine. 2020. Vol. 48, No. 5, pp. 341-347. doi: 10.18786/2072-0505-2020-48-059.
Мравян С. Р., Коваленко Т. С., Шугинин И. О., и др. Клинические наблюдения инфаркта миокарда
у беременных: роль наследственной тромбофилии. Альманах клинической медицины. 2020; 48(5): 341347. doi: 10.18786/2072-0505-2020-48-059.
7. Yakovleva O.V., Glukhova T. N., Rogozhina I. E., et al. The main problems of pregnancy after ART. Modern problems of science and education. Network edition. (In Russ.) doi: 10.17513/spno.28279.
Яковлева О. В., Глухова Т. Н., Рогожина И. Е., и др. Основные проблемы беременности после ВРТ. Современные проблемы науки и образования. Сетевое издание. 2018; 6. doi:10.17513/spno.28279.
8. Hamulyak E.N., Scheres L. J., Marijnen M. C., et al. Aspirin or heparin or both for improving pregnancy outcomes in women with persistent antiphospholip-id antibodies and recurrent pregnancy loss. Cochrane Database Syst. Rev. 2020; 5(2). doi: 10.1002/14651858. CD012852.pub2.
9. Stevens S.M., Woller S. C., Bauer K. A., et al. Guidance for the evaluation and treatment of hereditary and acquired thrombophilia. J Thromb Thrombolysis. 2016; 41(1): 154-164. doi: 10.1007/s11239-015-1316-1.
10. Yugina A.A., Novikova V. A., Zakharova E. S., Khachak S. N. Features of gestation in women after oocyte donation. Modern problems of science and education. Network edition. 2017; 5: 141. (In Russ.) Available at: http://science-education.ru/ru/article/view?id=26964 (Access 25.10.2021)
Югина А. А., Новикова В. А., Захарова Е. С., Хачак С. Н. Особенности гестации у женщин после донорства ооцитов. Современные проблемы науки и образования. Сетевое издание. 2017; 5. http:// science-education.ru/ru/article/view?id=26964
11. Velts N. Yu., Zhuravleva E. O., Darmostukova M. A., Zatolochina K. E., Alyautdina O. S. Drug-induced liver injuries in pregnancy in the context of polypragmasy. Safety and Risk of Pharmacotherapy. 2017;5(3):104-111. (In Russ.)
Вельц Н. Ю., Журавлева Е. О., Дармостукова М. А., и др. Лекарственные поражения печени у беременных в условиях полипрагмазии. Безопасность и риск фармакотерапии. 2017; 3: 104-111.
12. Eremina EY, Syatkin SV. Drug-induced liver injury in pregnancy. journalHandG. 2022 Jan.13;2(2):116-21. Available at: http://hepatogastro.grsmu.by/index.php/ journalHandG/article/view/73 (Access 25.10.2021) Еремина Е. Ю., Сяткин С. В. Лекарственные поражения печени у беременных. Гепатология и гастроэнтерология. 2018; 2: 116-121.
13. European Association for the Study of the Liver. Electronic address: easloffice@easloffice.eu; Clinical Practice Guideline Panel: Chair:; Panel members; EASL Governing Board representative:. EASL Clinical Practice Guidelines: Drug-induced liver injury. J Hepatol. 2019 Jun;70(6): 1222-1261. doi: 10.1016/j.jhep.2019.02.014.
14. Magnus M.C., Wilcox A. J., Morken N. H., et al. Role of maternal age and pregnancy history in risk of miscarriage: prospective register based study. BMJ. 2019 Mar 20;364: l869. doi: 10.1136/bmj.l869.
15. History of non-developing pregnancy: rehabilitation and preparation for the next gestation. Guidelines of the Interdisciplinary Association of Reproductive Medicine Specialists (MARS). Moscow. Editorial office of the journal StatusPraesens, 2021. 68 p. (In Russ.) Неразвивающаяся беременность в анамнезе: реабилитация и подготовка к следующей гестации. Методические рекомендации Междисциплинарной ассоциации специалистов репродуктивной медицины (МАРС) / [Коллектив авторов]. М.: Редакция журнала StatusPraesens, 2021. - 68 с.
16. American College of Obstetricians and Gynecologists. Perinatal risks associated with assisted reproductive technology. Committee Opinion No 671. Obstet Gynecol. 2016 Sep;128(3): e61-8. doi: 10.1097/A0G.0000000000001643.
17. Vakareva V.V., Avdeeva M. V., Scheglova L. V., et al. Predictors of the development of cardiac arrhythmias in women after induction of superovulation in vitro fertilization. Pediatrician (St. Petersburg). 2019; 10(5): 57-65. (In Russ.) doi: 10.17816/PED10557-65. Вакарева В. В., Авдеева М. В., Щеглова Л. В., и др. Предикторы развития нарушений сердечного ритма у женщин после индукции суперовуляции при экстракорпоральном оплодотворении. Педиатр. СПб. 2019; 10(5): 57-65. doi: 10.17816/PED10557-65.
18. Rzayeva R.N., Mozgovaya E. V., Palgova L. K., et al. Features of the course of pregnancy in women with hepatic steatosis and obesity. Journal of Obstetrics and Women's Diseases. 2013; 62 (6): 47-54. (In Russ.) Рзаева Р. Н., Мозговая Е. В., Пальгова Л. К., и др. Особенности течения беременности у женщин при стеатозе печени и ожирении. Журнал акушерства и женских болезней. 2013; 62(6): 47-54.
19. Syndrome of ovarian hyperstimulation. Letter of the Ministry of Health of the Russian Federation dated March 25, 2019 No.15-4/and/2-2506]. ^665. (In Russ.) Available at: http://oagrt.ru/clinicalrec (Access 25.10.2021)
Синдром гиперстимуляции яичников. Письмо Минздрава РФ от 25 марта 2019 г. № 15-4/и/2-2506]. КР665. http://oagrt.ru/clinicalrec
20. Feng C., Li W. J., He R. H., et al. Impacts of different methods of conception on the perinatal outcome of intrahepatic cholestasis of pregnancy in twin pregnancies. Sci Rep. 2018; Mar 5; 8(1): 3985. doi:10.1038/ s41598-018-22387-6.
21. Palgova L.K., Mozgovaya E. V., Jestkova N. V., et al. Diseases of the liver and pregnancy. Analysis of actual clinical guidelines and own expirience. Part I. Liver diseases аssociated with pregnancy. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2018; 151(3): 105-114. (In Russ.)
Пальгова Л. К., Мозговая Е. В., Жесткова Н. В., и др. Болезни печени и беременность. Анализ актуальных клинических рекомендаций и собственный опыт. Часть I. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2018; 151(3): 105-114.
22. Uspenskaya Yu.B., Sheptulin A. A., Kuznetsova I. V., et al. Asymptomatic intrahepatic cholestasis in pregnant women: features of the course, diagnosis and treatment. Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2018; 28 (2): 56-64. (In Russ.) doi:10.15761/COGRM.1000278.
Успенская Ю. Б., Шептулин А. А., Кузнецова И. В., и др. Бессимптомный внутрипеченочный холестаз беременных: особенности течения, диагностики и лечения. РЖГГК. 2018; 28(2): 56-64. doi:10.15761/ COGRM.1000278
23. Argunova I. A. Drug-Induced Liver Injuries as a Complication of Therapy Gestagens for Miscarriage. Effective Pharmacotherapy. Gastroenterology. 2021; 17(28): 24-28. (In Russ.) doi:10.33978/2307-3586-2021-17-28-24-28.
Аргунова И. А. Лекарственные поражения печени как осложнение терапии гестагенами при невынашивании беременности. Эффективная фармакотерапия. Гастроэнтерология. 2021; 17 (28): 24-28. doi:10.33978/2307-3586-2021-17-28-24-28.
24. Ivashkin V.T., Baranovsky A. Yu., Raikhelson K. L., at al. Drug-Induced Liver Injuries (Clinical Guidelines for Physicians). Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2019; 29(1): 101-131. (In Russ.) doi: 10.22416/1382-4376-2019-29-1-101-131 Ивашкин В. Т., Барановский А. Ю., Райхельсон К. Л., и др. Лекарственные поражения печени (Клинические рекомендации для врачей). РЖГГК. 2019. 29(1): 101-131. doi: 10.22416/1382-4376-201929-1-101-131
25. Clinical guidelines: medicinal liver damage. Russian Scientific Medical Society of Physicians. Scientific Society of Gastroenterologists of Russia. 2019. (In Russ.) Available at: http://lib.medvestnik.ru/articles/ Klinicheskie-rekomendacii-lekarstvennye-porajeniya-pecheni-u-vzroslyh.html (Access 25.10.2021) Клинические рекомендации: лекарственные поражения печени. Российское научное медицинское общество терапевтов. Научное общество гастроэнтерологов России. 2019. http://lib.medvestnik.ru/articles/ Klinicheskie-rekomendacii-lekarstvennye-porajeniya-pecheni-u-vzroslyh.html
26. Chalasani N. P., Hayashi P. H.https://pubmed.ncbi.nlm. nih.gov/24935270/ - affiliation-2, Bonkovsky L. H., at al. ACG Clinical Guideline: the diagnosis and management of idiosyncratic drug-induced liver injury. Am J Gastroenterol. 2014. Jul; 109(7): 950-66. doi:10.1038/ ajg.2014.131.
27. Shekhar G., Diddi G. Liver disease in pregnancy. Taiwanese Journal of Obstetrics & Gynecology. 2015; (54): 475-82. doi:10.1016/j.tjog.2015.01.004.
28. Griesinger G., Blockeel C., Kahler E., et al. Dydrogesterone as an oral alternative to vaginal progesterone for IVF luteal phase support: A systematic review and individual participant data meta-analysis. PLoS ONE. 2020;15(11): e0241044. doi: 10.1371/journal.pone.0241044.
29. Vovk E. I. Continuation of the pregnancy: a cloudless dawn of a new life. Reproductive endocrinology. 2013; 3(11): 72-26. (In Russ.) doi: 10.18370/23094117.2013.11.72-76.
Вовк Е. И. Сохранение беременности: безоблачный рассвет новой жизни. Репродуктивная эндокринология. 2013; 3(11): 72-76. doi:10.18370/2309-4117.2013.11.72-76
30. State Register of Medicines (grls.rosminzdrav.ru). (In Russ.) Available at: http://grls.pharm-portal.ru/grls. (Access 25.10.2021)
Государственный реестр лекарственных средств (grls.rosminzdrav.ru). http://grls.pharm-portal.ru/grls
31. Argunova I. A. Myelocytic Leukemoid Reaction in a Pregnant Woman with Remission of Acute Lymphoblastic Leukemia: is it Sepsis, Relapse or Specific
Feature of Gestation? Difficult patient. 2020; 18(8-9): 39-43. (In Russ.) doi: 10.24411/2074-1995-2020-10059.
Аргунова И. А. Миелоидная реакция реакция у беременной с ремиссией острого лимфобластного лейкоза: сепсис, рецидив или особенность гестации? Трудный пациент. Гинекология. 2020; 18(8-9): 39-43. doi:10.24411/2074-1995-2020-10059.
32. Ivashkin V.T., Shirokova E. N., Mayevskaya M. E., et al. Clinical guidelines of the Russian Gastroenterological Association and the Russian Society for the Study of the Liver for the Diagnosis and Treatment of Cholestasis. Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2015; 2: 41-57. (In Russ.)
Ивашкин В. Т., Широкова Е. Н., Маевская М. Е., и др. Клинические рекомендации Российского гастроэнтерологической ассоциации и Российского общества по изучению печени по диагностике и лечению холестаза. РЖГГК. 2015; 2: 41-57.
33. Clinical guidelines of the Russian Society of Obstetricians and Gynecologists. Intrahepatic cholestasis in pregnancy. 2020. KR289. (In Russ.) Available at: http://oagrt.ru/ clinicalrec (Access 25.10.2021)
Клинические рекомендации Российского общества акушеров-гинекологов. Внутрипеченочный холес-таз при беременности. 2020. КР289. http://oagrt.ru/ clinicalrec
34. Polyak M.E., Metelin A. V., Koroteeva N. A., et al. A case of DNA diagnostics and medical genetic counseling of progressive familial intrahepatic cholestasis of type II. Clinical and experimental surgical journal named after academician B. V. Petrovsky. 2015; 1: 36-41. (In Russ.)
Поляк М. Е., Метелин А. В., Коротеева Н. А., и др. Случай ДНК-диагностики и медико-генетического консультирования прогрессирующего семейного внутрипеченочного холестаза II типа. Клинический и экспериментальный хирургический журнал имени академика Б. В. Петровского. 2015; 1: 36-41.
35. Reichert M.C., Lammert F. ABCB4 Gene Aberrations in Human Liver Disease: An Evolving Spectrum. Semin Liver Dis. 2018; 38(4): 299-307. doi: 10.1055/s-0038-1667299.
36. Lang C., Meier Y., Stieger B., et al. Mutations and polymorphisms in the bile salt export pump and the multidrug resistance protein 43 associated with drug-induced liver injury. Pharmacogenet Genomics. 2007; 17(1): 47-60. doi: 10.1097/01.fpc.0000230418.28091.76.
37. Shcherbinina M. B. Hereditary cholestatic disease in adults. Health of Ukraine. 2013. November: 42-43. (In Russ.)
Щербинина М. Б. Наследственные холестатические заболевания у взрослых. Здоровье Украины. 2013. Листопад: 42-43.
38. Dixon P.H., Williamson C. The pathophysiology of intrahepatic cholestasis of pregnancy. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2016; 40(2): 141-53. doi: 10.1016/j. clinre.2015.12.008.
39. Strautnieks S.S. et al. Severe bile salt export pump deficiency: 82 different ABCB11 mutations in 109 families. Gastroenterology. 2008; 134: 1203-14. doi:10.1053/j.gas-tro.2008.01.038
40. Vasilenko V. V. Interpretation of the results of liver tests. Medical Bulletin. Clinic School. 2011; 5 (546). (In Russ.)
Василенко В. В. Трактовка результатов печеночных проб // Медицинский вестник. Школа клинициста. 2011; 5 (546).
41. Dorofeykov V.V., Borisova I. V., Tarasova M. A., et al. Laboratory diagnosis of drug-induced liver damage during pregnancy. Translational medicine. 2017; 4(3): 3544. (In Russ.) doi: 10.18705/2311-4495-2017-4-3-35-44. Дорофейков В. В., Борисова И. В., Тарасова М. А., и др. Лабораторная диагностика лекарственно-индуцированных поражений печени при беременности. Трансляционная медицина. 2017; 4(3): 35-44. doi:10.18705/2311-4495-2017-4-3-35-44.
42. Russian Society of Obstetricians and Gynecologists. Venous complications during pregnancy and the postpartum period. Obstetric thromboembolism. Clinical guidelines. 2021. (In Russ.) Available at: http://oagrt. ru/clinicalrec#!/tab/396590352-3 (Access 25.10.2021) Венозные осложнения во время беременности и послеродовом периоде. Акушерская тромбэмболия. Клинические рекомендации. Российское общество акушеров-гинекологов. 2021. http://oagrt.ru/ clinicalrec#!/tab/396590352-3
43. Medicinal reference book GEOTAR on-line. (In Russ.) Available at: http://www.lsgeotar.ru/ (Access 25.10.2021)
Лекарственный справочник ГЭОТАР он-лайн. http:// www.lsgeotar.ru/
44. Lelevich S. V. Clinical and laboratory features of pregnancy: educational and methodological manual for students of medical, pediatric faculties and doctor. Grodno. GrGMU, 2010. - 52 р. (In Russ.)
Лелевич С. В. Клиническо-лабораторные особенности периода беременности: учебно-методическое пособие // Гродно: ГрГМУ, 2010. - 52 с.
45. Ortega-Alonso A., Stephens C., Lucena M. I., Andrade R. J. Case characterization, clinical features and risk factors in drug-induced liver injury. Int Mol Sci. 2016; 17(5): 714. doi: 10.3390/ijms17050714.
46. Folate cycle genes MTHFR, MTRR. (In Russ.) Available at: http://www.labnauka.ru/knowledge-base/genyi-folatnogo-czikla-mthfr-mtrr (Access 25.10.2021) Гены фолатного цикла MTHFR, MTRR http://www. labnauka.ru/knowledge-base/genyi-folatnogo-czikla-mthfr-mtrr
47. Genes SERPINA1, ITGA2B. (In Russ.) Available at: http://www.genokarta.ru/gene/ (Access 25.10.2021) Гены SERPINA1, ITGA2B http://www.genokarta.ru/
gene/
48. Argunova I. A. Bile attack. Intrahepatic cholestasis of pregnant women: typical mistakes in differential diagnosis and treatment. "Non nocere". New therapeutic journal. 2019; 8: 46-49. (In Russ.)
Аргунова И. А. Желчная напасть. Внутрипеченочный холестаз беременных: типичные ошибки при дифференциальной диагностике и лечении "Non nocere". Новый терапевтический журнал. 2019; 8: 46-49.
49. Sasaki K.J., Anand B. S. Liver Disease and Pregnancy. Medscape, updated: Aug 2015: Available at: http://emed-icine.medscape.com/article/188143-overview#a1 (Access 25.10.2021)
50. Tran T.T., Ahn J., Reau N. S. ACG Clinical Guideline: Liver Disease and Pregnancy. Am J Gastroenterol. 2016; 111: 176-94. doi: 10.1038/ajg.2015.430.
51. Westbrook R.H., Dusheiko G., Williamson C. Liver disease in pregnant women. Journal of Hepatology. 2016; 2(64): 933-45. doi: 10.1016/j.jhep.2015.11.030.
52. Westbrook R H., Dusheiko G, Williamson C. Болезни печени у беременных. Journal of Hepatology. Русское издание. 2016; 2(3): 64-79. (In Russ.) doi: 10.1016/j. jhep.2015.11.030
53. ACR Guidance Document on MR safe practices. J Magn ResongImaging. 2013; 37(3): 501-30. doi: 10.1002/ jmri.24011.
54. ACR Manual on MR Safety. Version 1.0. ACR Committee on MR Safety. 2020. Available at: http://www.acr.org/ Clinical-Resources/Radiology-Safety/MR-Safety (Access 25.10.2021)
55. Chappell L.C., Gurung V., Seed P. T., et al. Ursodeoxycholic acid versus placebo, and early term delivery versus expectant management, in women with intrahepatic cholestasis of pregnancy: semifactorial randomised clinical tria. BMJ. 2012. Jun 13. doi: 10.1136/bmj.e3799.
56. Shekhtman M. M. Guide to extragenital pathology in pregnant women. 6th edition revised and added. Moscow. Triada-X Publ., 2013. 896 p. (In Russ.) Руководство по экстрагенитальной патологии у беременных /М.М. Шехтман; изд. 6-е изд. перераб. и доп. // М.: Триада-Х, 2013. - 896 с.
57. Organization of medical care for pregnant women, women in labor, parturient women and newborns with a new coronavirus infection COVID-19. Guidelines. Version 5 (approved by the Ministry of Health of Russia on 12/28/2021). (In Russ.) Available at: http://oagrt.ru/ clinicalrec#!/tab/396590352-6 (Access 25.10.2021)
Организация оказания медицинской помощи беременным, роженицам, родильницам и новорожденным при новой коронавирусной инфекции COVID-19. Методические рекомендации. Версия 5 (утв. Минздравом России 28.12.2021). http://oagrt.ru/ clinicalrec#!/tab/396590352-6
58. Vetchinnikova O.N., Nikolskaya I. G., Bychkova N. V. In. Urinary tract infection during pregnancy: textbook. Moscow. Publishing house GBUZ MO MONIKI, 2016. (In Russ.) Available at: http://moniiag.ru/wp-content/ uploads/2018/03/Vetchinnikova_Infektsiya-MVP.pdf (Access 25.10.2021)
Ветчинникова О. Н., Никольская И. Г., Бычкова Н. В. Инфекция мочевыводящих путей при беременности: учебное пособие. М.: Изд-во ГБУЗ МО МОНИКИ, 2016. http://moniiag.ru/wp-content/uploads/2018/03/ Vetchinnikova_Infektsiya-MVP.pdf
59. Shchekina M.I., Shcherbenkov I. M. The choice of the optimal antacid drug in clinical practice. Medical advice. Gastroenterology. 2013; 3: 39-44. (In Russ.) Щекина М. И., Щербенков И. М. Выбор оптимального антацидного препарата в клинической практике. Медицинский совет. Гастроэнтерология. 2013; 3: 39-44.
