CC BY
23
Рекомендации по ведению больных
DOI: 10.24412/2071-5315-2023-12952
Лекарственное поражение печени на фоне химиотерапевтического лечения у пациенток с раком молочной железы и медикаментозные подходы к его коррекции
^ А.А. Алыева, И.Г. Никитин
Кафедра госпитальной терапии им. акад. Г.И. Сторожакова Лечебного факультета ФГАОУВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова" Минздрава России, Москва
Лекарственное поражение печени (ЛПП), вызванное химиотерапевтическим лечением (ХТЛ), является важной темой для обсуждения среди специалистов широкого профиля. Это связано в первую очередь с возрастанием онкологической заболеваемости, появлением новых стратегий для более эффективного и полноценного лечения, с сопутствующими заболеваниями, приемом дополнительных лекарственных препаратов, в том числе биологически активных добавок, для купирования побочных эффектов и т.д. Чрезвычайно важное значение имеет тщательная оценка состояния печени перед началом ХТЛ: наличие у пациенток с раком молочной железы хронических заболеваний печени является существенным дополнительным фактором риска ЛПП, в частности развития неалкогольной жировой болезни печени. В связи с этим крайне важными и нерешенными в настоящее время задачами являются адекватное ведение пациентов со злокачественными новообразованиями и сопутствующими заболеваниями печени, а также меры профилактики и лечения ЛПП на фоне ХТЛ.
Ключевые слова: рак молочной железы, лекарственное поражение печени, химиотерапия-ас-социированное повреждение печени, неалкогольная жировая болезнь печени.
Введение
Заболеваемость раком молочной железы (РМЖ) в мире повсеместно и ежегодно увеличивается [1]. Международное агентство по изучению рака GLOBOCAN в 2020 г. сообщало о наихудших показателях заболеваемости и распространенности РМЖ в 185 странах: в общей сложности зарегистрировано 2,3 млн. новых случаев (11,7%) РМЖ [2]. Согласно расчетам Американского онкологического общества, к 2028 г. глобальная заболеваемость РМЖ составит 4,2 млн. случаев, что на 47% больше по сравнению с 2020 г. Одна из 4 женщин с онкозаболеванием страдает РМЖ, а 1 из
Контактная информация: Алыева Арзу Аббасовна, superlikeAdma3445@yandex.ru
8 женщин умирает из-за этого грозного заболевания [2].
Статистические данные по заболеваемости РМЖ и летальности в РФ, приведенные Российским центром информационных технологий и эпидемиологических исследований в области онкологии в составе Московского научно-исследовательского онкологического института им. П.А. Герцена, указывают на то, что РМЖ является лидирующим среди всех злокачественных новообразований у женщин и его частота составляет 509,2 на 100 тыс. населения на 2021 г. (отмечено увеличение выявляемости РМЖ практически в 1,4 раза в сравнении с 2011 г.) [3, 4]. Увеличение заболеваемости РМЖ обусловлено основными факторами
Лекарственное поражение печени
риска, такими как изменение образа жизни, поздний возраст вступления в брак, поздний первый ребенок, ночной график работы и гормональная заместительная терапия [5, 6]. В развивающихся странах основными причинами высокой заболеваемости РМЖ и смертности от него являются недостаточные осведомленность или знание болезни, ненадлежащие программы скрининга, задержка диагностики и нехватка медицинских учреждений [7].
Новые разработанные противоопухолевые протоколы лечения РМЖ привели к полноценному повышению эффективности терапии и увеличению выживаемости пациентов на разных стадиях онкологического процесса. Хорошо известно, что противоопухолевое лечение (преимущественно химиотерапевтическое лечение (ХТЛ)) сопровождается рядом побочных эффектов (анемия, лейкопения, нейротоксичность, кардиотоксичность и т.д.), однако наиболее грозным из них является лекарственное поражение печени (ЛПП) [8—10]. Зарубежными авторами также введен термин "хи-миотерапия-ассоциированное повреждение печени" (chemotherapy-associated liver injury) [11, 12]. Связано это в первую очередь с тем, что печень играет ключевую роль в метаболизме и детоксикации многих широко применяемых лекарственных средств, что предрасполагает к ксенобиотическому и токси-ниндуцированному ее повреждению [13].
Необходимо отметить, что риск повреждения печени может быть связан и с назначением дополнительных лекарств или биологически активных добавок для купирования побочных реакций, возникающих на фоне ХТЛ (обезболивающие, противорвот-ные препараты и т.д.), а также для лечения сопутствующих соматических патологий (противосудорожные, антиаритмические препараты и т.д.) [14]. В связи с этим истинная распространенность ЛПП в настоящее время продолжает обсуждаться. По мнению экспертов, распространенность ЛПП может быть обусловлена следующими факторами:
1) со стороны пациента — нежеланием сообщать врачу о приеме некоторых ле-
карственных средств, в том числе биологически активных добавок, а возможно, и неосведомленностью пациента о вероятных побочных эффектах;
2) со стороны врачей — назначением хи-миотерапевтических препаратов без учета сопутствующих заболеваний (в том числе заболеваний печени), развития побочных (ятрогенных) эффектов на фоне ХТЛ, нежеланием документировать их, так как зачастую это требует редукции дозы химиопре-паратов, изменения режима, способа введения либо подбора другого химиопрепарата или его комбинаций, что может снижать эффективность проводимого ХТЛ [15, 16].
Важное значение имеет своевременное распознавание ЛПП, в том числе химио-терапия-ассоциированного повреждения печени, для предотвращения опасных осложнений, таких как острый гепатит, цирроз печени и жизнеугрожающая острая печеночная недостаточность. Они являются ограничивающим фактором для продолжения лечения, так как могут вызвать необходимость отсрочивания следующего курса ХТЛ, потребовать редукции доз химио-препарата, изменения режима, а иногда и смены ХТЛ. Это приводит к снижению эффективности лечения, ухудшению качества жизни онкологических пациентов. Часто пациенты могут лечиться с помощью поддерживающей терапии, и ЛПП может исчезнуть после прекращения ХТЛ [11].
В связи с изложенным важнейшей задачей практического здравоохранения является понимание методов ведения и лечения пациенток с РМЖ для врачей любого профиля (онкологов, химиотерапевтов, ге-патологов, гастроэнтерологов, терапевтов и др.) и их тесное сотрудничество, чтобы предупредить развитие ЛПП и его хрониза-цию в будущем [13].
Патофизиологические механизмы и типы ЛПП
Печень играет главную роль в активации и распаде противоопухолевых лекарственных препаратов и их метаболитов, оказывающих непосредственное токсическое
воздействие. Патогенез развития ЛПП в ходе их трансформации различен, известны следующие механизмы их возникновения.
1. Прямой гепатотоксический эффект, обусловленный нарушением реакций окисления и гидроксилирования с образованием активных промежуточных метаболитов. Этот процесс происходит в результате самых разных изменений ферментов семейства цитохромов Р450, в том числе генетически детерминированных. В настоящее время индексировано более 1000 изо-форм Р450 [17].
2. Нарушение конъюгации метаболитов с глутатионом, сульфатом и глюкуронидом, ассоциированное с блокировкой образования нетоксичных гидрофильных соединений и выведения их в кровь и желчь. На каждом из указанных этапов биотрансформации возможно подключение субклеточных механизмов воспаления с активацией каспаз, фрагментацией ДНК, повреждением внутренних структур митохондрий и лизосом. В последнем случае развиваются лекарственно-индуцированные липидозы и стеатозы. Этапы образования токсических метаболитов и биотрансформации лекарств в гепатоците включают прямое токсическое действие, повреждение мембраны клетки за счет нарушения сборки ак-тинофибрилл с последующим ее лизисом, нарушение функции транспортеров солей желчных кислот (ЖК) (в частности, белка мультилекарственной резистентности) с последующим нарушением экскреции метаболитов препаратов с желчью, активацию иммунной системы с инициированием иммуновоспалительных реакций. Итогом этих нарушений биотрансформации выступает апоптоз клетки [14, 17—19].
3. Блокада ферментов дыхательной цепи, приводящая к снижению продукции аденозинтрифосфата, изменению метаболизма жирных кислот и инициированию различных вариантов стеатоза [14, 17—19].
Немаловажное значение в механизме развития ЛПП имеет лекарственное взаимодействие противоопухолевых препаратов с препаратами для лечения сопутствую-
щих заболеваний, купирования побочных эффектов ХТЛ, влияющими на различные ферменты семейства цитохрома Р450 (ингибируя ее либо индуцируя, в частности, СУР1А2, СУР2В6, CYP3A, CYP2C9, CYP2E1) [20, 21].
К числу видов ЛПП также относятся идиосинкразическое (непредвиденное, не зависящее от дозы и вызванное агентами, имеющими небольшую или нулевую внутреннюю токсичность для печени) и прямое токсическое (предсказуемое, дозозависи-мое и вызванное прямыми токсическими агентами) повреждение печени, опосредованное многими противоопухолевыми средствами. Выделен также тип ЛПП, который является косвенно индуцированным повреждением (вызванным действием препарата, а не его токсическими или специфическими свойствами; индуцированный иммуноопосредованный гепатит или обострение ранее существовавшего гепатита или жировой болезни печени) [22—24].
В зависимости от клинических проявлений все ЛПП условно можно разделить на следующие клинико-лабораторные варианты:
• гепатоцеллюлярная форма ЛПП, характеризующаяся повышением уровня ала-нинаминотрансферазы (АЛТ) более чем в 2 раза относительно верхней границы нормы (или отношение АЛТ/щелочная фосфатаза (ЩФ) >5);
• холестатическая форма ЛПП, обусловленная повышением уровня ЩФ более чем в 2 раза относительно верхней границы нормы (или отношение АЛТ/ЩФ <2);
• смешанная форма ЛПП, когда в клинической картине и лабораторных тестах присутствуют признаки как холестаза, так и цитолиза одновременно: повышение уровней АЛТ и ЩФ более чем в 2 раза (отношение АЛТ/ЩФ 2-5) [22-24].
Таким образом, спектр клинических
проявлений ЛПП разнообразен и варьирует от бессимптомного повышения уровня печеночных аминотрансфераз вплоть до желтухи, холестаза, фиброзирования, синусоидальной обструкции и острой жизне-
Лекарственное поражение печени
угрожающей печеночной недостаточности [22-24].
Меры профилактики и прогнозирования ЛПП у пациенток с РМЖ на фоне планируемого ХТЛ
Перед началом ХТЛ с риском ЛПП следует тщательно оценить функцию печени и выявить факторы, которые могут индуцировать или усиливать гепатотоксич-ность ХТЛ. Для оценки функции печени требуется как минимум выполнение биологических тестов, по возможности проведение визуализации, особенно у пациентов с метаболическими факторами риска. При подозрении на заболевание печени оправданной является оценка фиброза не-инвазивными методами. Может быть предложена биопсия печени, особенно в случае наличия противопоказаний к лечению по причинам, связанным с выявленным или диагностированным ранее заболеванием печени [23, 25-27].
Все пациенты должны быть обследованы на наличие дисметаболических факторов риска, а именно сахарного диабета, артериальной гипертонии, избыточной массы тела, ожирения и дислипидемии. Следует также выявить причины заболевания печени (алкоголь, вирусный гепатит, гемохро-матоз и другие, более редкие причины) [27].
Также необходимо определить среди обычных методов лечения пациента те, которые потенциально способны вызвать стеатоз, стеатогепатит или другие формы ЛПП и могут представлять собой кумулятивный диагностический фактор. В случае выявленного таким образом заболевания печени следует тщательно обсудить планируемое ХТЛ [27].
Динамическая оценка функции печени во время проведения ХТЛ
Перед каждым новым курсом ХТЛ требуется проведение предварительного контроля аминотрансфераз печени, ферментов хо-лестаза и белково-синтетической функции печени, при этом наиболее чувствительным и специфичным показателем является
международное нормализованное отношение
(МНО) в коагулограмме. В случае повышения уровня трансаминаз следует обсудить модификацию (чаще редукцию) дозы препарата или прекращение лечения, если это повышение связано с лечением. В некоторых случаях соотношение риска и пользы может обусловливать возможность продолжения лечения. При этом оценка функции печени должна проводиться во время лечения, а также в конце лечения в течение достаточно длительного периода [23, 25—27].
Тактика ведения и лечение ЛПП на фоне ХТЛ
Главным принципом лечения ЛПП у пациенток с РМЖ является незамедлительное прекращение приема подозреваемого гепа-тотоксического препарата или снижение его дозировки. Однако вопрос лечения ЛПП, ассоциированного с противоопухолевой терапией, в настоящее время продолжает дискутироваться. Это связано в первую очередь с необходимостью проведения ХТЛ в полном объеме для максимальной клинической эффективности противоопухолевой терапии с обеспечением минимизации побочных эффектов и предупреждения осложнений со стороны сопутствующих заболеваний печени в дальнейшем [21]. В связи с этим очевидной становится необходимость назначения сопроводительной гепатопротективной терапии на фоне ХТЛ для предупреждения токсического поражения печени.
В качестве сопроводительной терапии рекомендуется рассмотреть назначение следующих препаратов. • Урсодезоксихолевая кислота (УДХК), включенная в список клинических рекомендаций по лечению ЛПП. Это гидрофильная нетоксичная третичная ЖК — 70-эпимер хенодезоксихолевой кислоты, содержание которого в пуле ЖК составляет 4%. Она обладает рядом положительных свойств: антихолестатическим, антиапоптическим, антиоксидантным, цитопротективным, антифибротическим, гипохолестеринемическим, иммуномоду-лирующим — и широко применяется для
лечения метаболически ассоциированной жировой болезни печени, вирусных поражений, аутоиммунных поражений печени, сопровождающихся хроническим воспалением, цитолизом и холестазом, а также различных вариантов ЛПП [28].
Известно влияние УДХК на снижение активности воспалительного процесса в печени, уменьшение выраженности стеа-тоза в виде сокращения количества ли-пидных включений, свободных жирных кислот, триглицеридов в печеночной ткани [29, 30]. M. Mueller et al. отмечали усиление синтеза ЖК за счет снижения уровня циркулирующего фактора роста фиброблас-тов 19 и активации фарнезоидных рецепторов Х, что индуцировало холестерин-7а-гидроксилазы, участвующие в биосинтезе ЖК [29, 31]. Этот процесс сопровождался истощением запасов холестерина в печени, снижением уровня липопротеидов низкой плотности и активацией ключевого фермента синтеза холестерина — 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-редуктазы, способствуя продуцированию мононенасыщенных ЖК [31].
Согласно последним данным, УДХК рекомендуется назначать в составе комплексной терапии при холестатическом и смешанном вариантах ЛПП, развившихся вследствие приема метотрексата, флу-тамида, циклоспорина, поскольку в ряде клинических исследований показана ее эффективность у данной категории пациентов [30]. Однако как EASL (European Association for the Study of the Liver — Европейская ассоциация по изучению печени), так и APASL (Asian Pacific Association for the Study of the Liver — Азиатско-Тихоокеанская ассоциация по изучению печени) констатируют недостаток клинических данных в части оценки эффективности УДХК у пациенток с развившейся гепатотоксич-ностью на фоне ХТЛ по поводу РМЖ и указывают на безусловную необходимость дальнейшего изучения ее терапевтического эффекта [32]. Обычно рекомендуемый режим применения УДХК в таких случаях следующий: 13—15 мг/кг массы тела/сут в
2-3 приема, при этом возможен длительный многомесячный прием до разрешения явлений повреждения печени [21]. • Глицирризиновая кислота (ГК), являющаяся конъюгатом глюкуроновой и гли-цирретиновой кислот и обладающая рядом чрезвычайно интересных положительных эффектов. Клинически значимым среди них является противовоспалительное действие ГК за счет торможения высвобождения фактора некроза опухоли а, миелопероксидаз и транслокации NF-кВ (ядерный фактор кВ) в ядерные участки. Помимо этого ГК подавляет активность МАРК (митогенактивируемая протеин-киназа), 1САМ-1 (молекула клеточной адгезии-1), а также синтез интерлейкина-6 (ИЛ-6), ИЛ-1, простагландина Е2, селек-тина Р. Еще одним интересным терапевтическим эффектом ГК оказался феномен активизации STAT-3 (преобразователь сигнала и активатор транскрипции-3). Таким образом, ГК оказывает выраженный противовоспалительный и иммуномоду-лирующий эффекты, что патогенетически ассоциируется со связыванием свободных кислородных радикалов и продукцией высокореактивных форм кислорода и его соединений (О2, Н2О2, ОН), повышением уровня глутатиона в печени путем инги-бирования секреции его с желчью, подавлением синтеза оксида азота (N0) [33, 34]. Установлено также антифибротиче-ское (ингибирование продукции коллагена звездчатыми клетками печени (клетки Ито) и их иных функций при участии натуральных киллеров) и иммуномоду-лирующее (стимулирование синтеза эндогенных интерферонов, натуральных киллеров, ИЛ-2, иммуноглобулина А (IgА), IgG, ^М и ИЛ-12; снижение концентрации ^Е, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, активности К0-синтазы) действие ГК [33, 35]. Строго говоря, с позиций доказательной медицины выраженное антифибротическое действие продемонстрировали 2 соединения — ГК и интерферон-а [33-35].
Согласно не столь многочисленным клиническим исследованиям, в которых
Лекарственное поражение печени
изучался механизм ЛПП на фоне ХТЛ (в частности, связанной с метотрексатом), выявлена активация воспалительных путей и цитокинов, повышение регуляции про-апоптотических медиаторов и образование активных форм кислорода в качестве факторов, способствующих повреждению печени [13]. A.M. Mahmoud et al. установили, что 180-глицирретиновая кислота, потенциально гепатопротективная молекула, способна уменьшать гепатотоксические механизмы, связанные с метотрексатом [36]. В Российской Федерации зарегистрированы 2 лекарственные формы, содержащие ГК в соединении с эссенциаль-ными фосфолипидами (ЭФ), — препарат Фосфоглив (регистрационное удостоверение ЛП-№(9538/П/12/15/16МРГ^и)), представленный как в инъекционной, так и в пероральной форме в виде капсул для приема внутрь, и препарат Фосфоглив УРСО (регистрационное удостоверение ЛП-№(001227)-(РГ^и)), представляющий собой пероральную фиксированную комбинацию ГК и УДХК и не содержащий ЭФ. Следует отметить очевидное преимущество инъекционной формы препарата Фосфо-глив — он вводится внутривенно струйно или капельно в объеме 8—10 мл в отличие от зарубежных аналогов, для которых при такой же кратности введения инъекционный внутривенный объем составляет 100 мл. Наш собственный опыт, опубликованный ранее [37], позволил нам рекомендовать следующую схему введения препаратов ГК:
• 1-й этап: Фосфоглив 10 мл внутривенно струйно ежедневно на протяжении 2 нед;
• 2-й этап: Фосфоглив 10 мл внутривенно струйно 3 раза в неделю, с последующим переходом на пероральную форму, содержащую фиксированную комбинацию ГК и УДХК, — Фосфоглив УРСО в строгом соответствии с официально утвержденной инструкцией.
В настоящей статье мы предлагаем медицинской общественности промежуточные данные достаточно длительного, продолжающегося уже 2 года, простого нерандомизированного проспективного исследования,
в которое включаются пациентки с диагностированным РМЖ и проводимым ХТЛ. Одна из целей исследования заключается в выявлении гепатотоксичности в процессе ХТЛ (частота и тяжесть развития, предик-тивные маркеры и т.д.), а одной из важных задач исследования служит поиск наиболее адекватных терапевтических подходов для минимизации проявлений гепатотоксич-ности и завершения системного ХТЛ.
Материал и методы
Промежуточные результаты исследования к настоящему времени позволяют включить в анализ данные 103 пациенток с первичным РМЖ, получавших стандартную противоопухолевую терапию в соответствии с действующими клиническими рекомендациями [38]. Для статистической обработки результатов нами применялась стандартная программа Statistica. При этом использовался р-критерий линейного распределения с 95% доверительным интервалом при рассчитанном отношении шансов развития ЛПП 0,245-1,467 (в нашем случае как признак ЛПП расценивалось любое повышение уровня АЛТ выше верхнего нормального значения на фоне ХТЛ). Различия считали статистически значимыми при двустороннем р < 0,05.
Результаты и обсуждение
Возрастная характеристика пациенток, включенных в промежуточный анализ, представлена в табл. 1.
Как видно из табл. 1, наибольшую подгруппу составили женщины в возрасте от 40 до 70 лет. Это свидетельствует о том, что на сегодняшний день РМЖ в РФ — это заболевание женщин достаточно молодых, более того, еще находящихся в репродуктивном и трудоспособном возрасте.
В табл. 2 представлено распределение пациенток по стадиям РМЖ на момент его выявления.
Анализируя данные, приведенные в табл. 2, можно констатировать, что РМЖ у женщин в РФ по-прежнему нередко об-Лечебное дело Ш23|1
Таблица 1. Возрастная характеристика пациенток с РМЖ, получавших ХТЛ (п = 103)
т?л,.лоПт Количество Возраст пациенток, п (%)
Моложе 40 лет 30 (29)
От 40 до 70 лет 70 (67)
Старше 70 лет 3 (4)
Таблица 2. Распределение пациенток по стадиям РМЖ на момент его выявления (п = 103)
Стар, РМЖ пациК=Т(%)
I 8(6,7)
II 55 (53,4)
III 37 (35,9)
IV 3 (4,0)
Таблица 3. Частота выявления НАЖБП и ее клинических вариантов у пациенток с РМЖ перед началом ХТЛ (п = 103)
Возраст Доля пациенток Возраст с НАЖБП пациенток с П(%) Стеятоз Стеато-СтеПто3, гепатит, пп
Моложе 40 лет 15 (14,5) 11 4
От 40 до 70 лет 22 (20,1) 10 12
Старше 70 лет 6 (6,4) 42
наруживается уже на продвинутых стадиях: в нашем исследовании частота выявления ранней I стадии заболевания составила 6,7%. Что стоит за этими данными? Как минимум - существенно большие затраты на ведение и лечение, поскольку значительной части таких пациенток потребуется проведение современного дорогостоящего ХТЛ, большая частота возможных ЛПП, а как максимум - дискутабельная предстоящая продолжительность жизни.
Комплексное диагностическое обследование пациенток на старте планируемого ХТЛ позволило у значительной их части диагностировать неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБП). Основными методами диагностики НАЖБП являлись: ультразвуковое исследование органов брюшной полости, магнитно-резонансная
томография печени со специализированной оценкой доли жира, биохимический анализ крови с определением уровней ами-нотрансфераз, у-глутамилтрансферазы и ЩФ, а также показателей, оценивающих белково-синтетическую функцию печени, прежде всего МНО. Таким образом, исключив клинически, инструментально и лабораторно иные возможные механизмы цитолиза на фоне картины жировой дегенерации печени, мы диагностировали НАЖБП у 43 пациенток (41%), при этом у 25 пациенток на основании проведенных исследований был установлен стеатоз печени, а у 18 пациенток - стеатогепатит. Что стоит за этими цифрами? Считается, что распространенность НАЖБП в различных регионах на сегодняшний день может составлять от 4,8 до 33,7% в общей популяции. При этом подчеркивается, что среди женщин этот показатель в 1,5—2 раза выше, чем среди мужчин. Таким образом, полученные нами данные о распространенности НАЖБП весьма близки к вероятной истинной частоте распространенности этого заболевания в российской популяции, поскольку наша целевая группа состояла из женщин. Результаты анализа частоты выявленных клинических вариантов НАЖБП представлены в табл. 3.
Как следует из табл. 3, те или иные варианты НАЖБП встречались во всех возрастных группах больных РМЖ, однако наиболее часто — у пациенток от 40 до 70 лет. Таким образом, у пациенток с диагностированным РМЖ практически любого возраста имелся как минимум 1 значимый фактор риска развития ЛПП в предстоящем периоде ХТЛ — НАЖБП.
Далее была проанализирована частота развития ЛПП на этапе окончания 2 курсов ХТЛ у пациенток с НАЖБП, начавших получать поддерживающую терапию препаратами Фосфоглив и Фосфоглив УРСО по указанной выше схеме за 14 дней до начала ХТЛ (1-я группа; п = 22), у пациенток с НАЖБП, не получавших эти препараты (2-я группа; п = 21), и у пациенток без
Лекарственное поражение печени
НАЖБП (3-я группа; п = 60). Перед началом лечения всеми пациентками было подписано информированное согласие в установленном порядке. Результаты по частоте развития ЛПП приведены в табл. 4.
Представленные в табл. 4 данные демонстрируют ряд важных моментов. Так, например, у пациенток с НАЖБП 2-й группы наблюдалось драматическое возрастание частоты развития ЛПП (в нашем случае это было любое повышение уровней трансами-наз и у-глутамилтрансферазы и/или ЩФ по сравнению с исходными перед началом ХТЛ) после окончания 1-го курса ХТЛ — 42,8%, а к окончанию 2-го курса ХТЛ она составляла уже 76,1%. Эти показатели значительно превышали таковые у пациенток 1-й группы, в которой в обозначенные сроки лечения частота развития ЛПП была достоверно более низкой и составляла 13,6 и 9,1% соответственно (р < 0,005). Такое уменьшение частоты развития ЛПП в конце 2-го курса ХТЛ у пациенток 1-й группы оказалось чрезвычайно интересным фактом, который может свидетельствовать о кумулятивном гепатопротективном эффекте проводимого лечения. Еще одно важное обстоятельство, на которое следует обратить внимание, это значительно большая частота развития ЛПП во 2-й группе по сравнению с 3-й группой: у пациенток с диагностированной НАЖБП до начала ХТЛ, не получавших сопроводительной терапии, частота развития ЛПП в конце 1-го курса ХТЛ была достоверно выше, чем у пациенток, не имевших НАЖБП, — 42,8 и 6,6% соответственно (р < 0,001), такая же тенденция отмечалась и в конце 2-го курса ХТЛ -76,1 и 28,3% соответственно (р < 0,001). При этом дополнительно следует отметить, что всем пациенткам 2-й группы с развившимся ЛПП пришлось существенно модифицировать проводимое в дальнейшем ХТЛ: в нашем случае это было подключение сопроводительной терапии, которую изначально получали пациентки 1-й группы, и значительное смещение сроков последующих курсов ХТЛ, что, конечно, являлось
Таблица 4. Частота развития ЛПП в выделенных группах пациенток в конце 1-го и 2-го курсов ХТЛ
Частота развития ЛПП, п (%)
Группа после 1-го курса ХТЛ после 2-го курса ХТЛ
1-я (п = 22) 3(13,6) 2 (9,1)
2-я (п = 21) 9 (42,8) 16 (76,1)
3-я (п = 60) 4 (6,6) 17(28,3)
значительным отступлением от актуальных клинических протоколов.
Таким образом, проанализированные предварительные данные продолжающегося наблюдательного исследования позволяют сделать несколько важных практических выводов:
• распространенность НАЖБП среди женщин с диагностированным РМЖ составляет 41%, и НАЖБП представлена в основном двумя клиническими вариантами - стеатозом и стеатогепатитом;
• НАЖБП — независимый фактор риска ЛПП у женщин с РМЖ на фоне проводимого ХТЛ;
• сопроводительная терапия с использованием комбинированных препаратов УДХК и ГК у пациенток с РМЖ, начатая до проведения ХТЛ и продолжающаяся на протяжении всего курса системного противоопухолевого лечения, ассоциирована с достоверно меньшей частотой развития ЛПП.
Исследование в настоящее время продолжается, планируется анализ других параметров - клинических, генетических, лабораторных, результатов оценки долговременной безопасности сопроводительной терапии в обозначенной популяции пациенток.
Заключение
Лекарственное поражение печени у онкологических пациентов представляет собой частое клиническое осложнение, ассоциированное практически с любыми режимами ХТЛ, а в связи с возрастанием
онкологической заболеваемости можно уверенно прогнозировать повышение частоты ЛПП и в дальнейшем. Присущая противоопухолевой терапии гепатотоксич-ность требует поддержания широкой осведомленности о влиянии химиопрепаратов на организм среди онкологов-химиотерапевтов, гастроэнтерологов, терапевтов и других специалистов. Как было отмечено выше, продолжается изучение механизмов возникновения ЛПП, путей токсического воздействия химиотерапевтических агентов на гепатоциты, желчные протоки, разрабатываются способы предупреждения и своевременного выявления рисков побочных эффектов (в том числе генная терапия, нанотерапия, структурная модификация токсических препаратов). Несмотря на значительное продвижение в изучении вопросов ЛПП, практических инструментов профилактики и лечения ЛПП на фоне ХТЛ имеется крайне мало. У профессионального сообщества есть многолетний накопленный позитивный клинический опыт применения препарата Фосфоглив в терапии ЛПП, и в этом смысле комбинация гли-цирризиновой кислоты и эссенциальных фосфолипидов еще долгое время может быть практически безальтернативной для
долговременного лечения и профилактики ЛПП на фоне ХТЛ различных клинических вариантов онкологических заболеваний. Промежуточные данные продолжающегося 2 года простого нерандомизированного проспективного исследования демонстрируют значимый клинический результат применения курса ступенчатой терапии препаратами Фосфоглив и Фосфоглив УРСО. Важно отметить, что в рутинную практику уже давно имплементирован ступенчатый подход к применению препарата Фосфоглив, начиная с инъекционной формы препарата с переходом на пероральные капсулированные формы курсом 3-6 мес. Разработка и внедрение надлежащих стратегий мониторинга, наличие возможности быстрого принятия соответствующих решений с учетом рисков по предупреждению ЛПП позволят онкологам-химиотерапевтам улучшить эффективность противоопухолевого лечения, снизить частоту ЛПП, а врачам других специальностей - оценивать состояние пациента, влияние ХТЛ на течение сопутствующих заболеваний и отдаленные последствия развившегося ЛПП.
Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
Chemotherapy-associated Liver Injury in Patients with Breast Cancer and Pharmacological Approaches to Its Correction A.A. Alyeva and I.G. Nikitin
Drug-induced liver injury (DILI) caused by chemotherapy treatment (CTL) has become an important topic of discussion among general practitioners. This is primarily due to the growth of cancer incidence, the emergence of new strategies for more effective and complete treatment, concomitant diseases, the use of additional drugs, including dietary supplements, to relieve side effects, and etc. It is extremely important to carefully assess the initial state of liver before initiating CTL, because the presence of chronic liver disease in patients with breast cancer is an important additional risk factor for the development of DILI, in particular non-alcoholic fatty liver disease. In this regard, adequate management of patients with malignancy and concomitant liver diseases, as well as preventive measures and treatment of signs of DILI associated with CTL, are currently extremely important and unresolved tasks. Key words: breast cancer, drug-induced liver injury, chemotherapy-associated liver injury, non-alcoholic fatty liver disease.
