ЛЕКАРСТВЕННОЕ ПОРАЖЕНИЕ ПЕЧЕНИ

Писарев А. А.

УДК 616.36:615.065 DOI: 10.29039/2224-6444-2024-12-1-61-70

ЛЕКАРСТВЕННОЕ ПОРАЖЕНИЕ ПЕЧЕНИ

Писарев А. А.

Ордена Трудового Красного Знамени Медицинский институт имени С. И. Георгиевского федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Крымский федеральный университет имени В. И. Вернадского» (Медицинский институт им. С. И. Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ им. В. И. Вернадского»), 295051, бул. Ленина, 5/7, Симферополь, Россия

Для корреспонденции: Писарев Анатолий Аркадьевич, кандидат медицинских наук, доцент кафедры базисной и клинической фармакологии, Медицинский институт им. С. И. Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ им. В. И. Вернадского», e-mail: anatolijpisarev2009@yandex.ru

For correspondence: Anatolij A. Pisarev, PhD, Ass. prof. of Basic and Clinical Pharmacology Department, Order of the Red Banner of Labor Medical Institute named after S. I. Georgievsky V. I. Vernadsky Crimean Federal University (Medical Institute named after S. I. Georgievsky of Vernadsky CFU), e-mail: anatolijpisarev2009@yandex.ru

Information about author:

Pisarev А. А., https://orcid.org/0000-0003-1884-2620

РЕЗЮМЕ

Статья посвящена лекарственно-индуцированному поражению печени (ЛИПП). Данный патологический процесс в организме человека характеризуется морфологическими, функциональными нарушениями в печени, которые могут быть вызваны широким перечнем фармакологических препаратов. Цель - обзор соответствующей литературы и практических рекомендаций, посвященных лекарственно-индуцированному поражению печени. Поиск литературы осуществлялся на русском и английском языках в базах данных eLibrary, PubMed, Cyber-Leninka и открытом доступе сети Интернет по следующим ключевым словам: фармакология, лекарственные вещества, поражение печени. Хронологические границы поиска: 2010-2023 годы. ЛИПП в настоящее время является состоянием, которое поздно диагностируется, что приводит к неблагоприятному течению, способствует развитию тяжелых форм поражения печени, сказывается на эффективности лечения. Этот обзор литературы, а также согласованные рекомендации могут помочь оптимизировать медицинскую помощь пациентам с ЛИПП, стимулировать продуктивное сотрудничество между заинтересованными сторонами для достижения более полного понимания проблемы. Отмечено, что пациенты с ЛПП зачастую имеют сопутствующие заболевания, получают полимедикаментозную терапию, что следует учитывать при назначении препаратов риска, основная часть их которых приведена в таблице с указанием механизмов развития гепатотропных эффектов. В статье приводятся лекарственные препараты, синдромологическая характеристика поражений печени в зависимости от состояния организма, действия конкретного лекарственного средства или их комбинаций, приведены подходы к диагностике, терапии. Понимание и использование подходов к своевременной диагностике ЛИПП, антидотной и гепатопротекторной терапии, готовность к коррекции полиорганных осложнений, являются актуальными направлениями решения данной проблемы, и обеспечат снижение уровня смертности пациентов с ЛИПП.

Ключевые слова: фармакология, лекарственные вещества, поражение печени.

DRUG-INDUCED LIVER INJURY

Pisarev А. А.

Medical Institute named after S.I. Georgievsky of Vernadsky CFU, Simferopol, Russia

SUMMARY

The article is devoted to drug-induced liver injury (DILI). This pathological process is characterized by morphological and functional disorders in the liver, which can be caused by a wide range of pharmacological substances. The purpose is to review the relevant literature and practical recommendations on drug-induced liver damage. The literature search was carried out in Russian and English in the databases eLibrary, PubMed, CyberLeninka and open access on the Internet using the following key words: pharmacology, drugs, liver injury. Chronological search boundaries: 20102023. DILI is associated with delayed hepatocellular injury, which leads to an unfavorable duration, contributes to the development of severe forms of liver damage, and affects the effectiveness of treatment. This literature review, as well as consensus recommendations, can help optimize care for patients with DILI, encouraging productive collaboration among stakeholders to achieve a more complete understanding of the problem. It is noted that patients with DILI often have concomitant diseases and receive multidrug therapy, which should be taken into account when prescribing risk drugs, the main part of which are shown in the table indicating the mechanisms of development of hepatotropic effects. The article provides medications, syndromological characteristics of liver lesions depending on the state of the body, the action of a specific drug or their combinations, and approaches to diagnosis and therapy. Understanding and using approaches to timely diagnosis of DILI, antidote and hepatoprotective therapy, readiness to correct multiple organ complications are relevant directions for solving this problem, and will ensure a reduction in the mortality rate of patients with DILI.

Key words: pharmacology, drugs, liver injury.

Лекарственно-индуцированное поражение печени (ЛИПП) (англ. drug-induced liver injury) -патологический процесс, характеризующийся повреждением органа, изменением его функциональной активности, вызванной любыми группами фармакологически активных препаратов (как рецептурных, так и безрецептурных), в том числе фитопрепаратами, биологически активными добавками (БАД) к пище, и развившийся от 5-7 до 90 дней от момента начала приема [1].

По статистике ЛИПП располагаются на третьем месте в структуре гепатитов различной этиологии, после вирусных и алкогольных. ЛИПП составляет ориентировочно 10-11% (от 0,2 до 20%) в общей структуре всех побочных эффектов лекарственных средств (ЛС). Частота госпитализации пациента по причине лекарственно-индуцированного поражения печени составляет 2-6% от всех случаев ЛИПП. На госпитальном этапе оказания специализированной помощи данная категория пациентов составляет примерно 0,8-1,5% в общей структуре пациентов. При этом следует отметить, что уровень летальности при ЛИПП составляет 7,5-12%. Более половины случаев возникновения и развития медикаментозного повреждения печени приходится на нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), антибактериальные и противоэпилепти-ческие средства [1-3].

При этом истинная распространенность ЛИПП остается и, видимо, останется неизвестной, что обусловлено как объективными, так и субъективными причинами. К причинам недостаточной регистрации случаев пациентов с ЛИПП, которые можно выделить в ряде стран и в Российской Федерации (РФ), можно отнести: высокий уровень продаж безрецептурных препаратов, сложность диагностики (в 90% случаев при ЛИПП легкой степени можно установить только лабораторные сдвиги в отсутствие клинической симптоматики), некорректное понимание и описание причин поражения печени специалистами системы здравоохранения; отсутствие специфических лабораторных признаков ЛИПП; отсроченное и позднее развитие ЛИПП. К факторам низкой выявляемости следует также отнести нежелание пациента сообщать о приеме ряда ЛС, таких как антидепрессанты, антипсихотики и др., нежелание медицинского персонала документировать данное состояние, неверность трактовки сложных симптомокомплексов [1; 2; 4].

Гепатотоксичность, возникающая на фоне динамически растущего ассортимента фармакологических препаратов, представляет собой актуальную проблему глобального здравоохранения, одну из ведущих причин развития острого печеночного повреждения во многих странах. На-

пример, в США встречаемость ЛИПП составляет

1-19 случаев на 100 000 населения в год; однако, в стране ежегодно выполняется около 2 000 трансплантаций печени [5]. Чуть лучше ситуация обстоит в Европе. Так, в ряде специализированных информационных ресурсов частота лекарственно-индуцированного поражения печени колеблется от 3-6%. В структуре пациентов, которые госпитализируются с заболеваниями печени, во всем мире

2-5% - пациенты с холестазом, желтухой, вызванной приемом лекарственных препаратов, 10% - с лекарственным гепатитом [6; 7]. В течение последних 10 лет наблюдается рост случаев ЛИПП в странах Азии и Африки, что, вероятно, может быть связано с распространенностью использования средств снижения массы тела, препаратов, используемых в нетрадиционной медицине [8-10]. Следует отметить, что во всем мире в последнее время отмечается увеличение частоты медикаментозного повреждения печени, в том числе ввиду бесконтрольного использования лекарственных растительных препаратов и БАД. Биологически активные добавки являются потенциальным источником возникновения ЛИПП, поскольку для их регистрации не нужны доклинические и клинические испытания эффективности и безопасности, в т.ч. токсикологические [4].

При этом, несмотря на документированный рост частоты ЛИПП, следует четко понимать, что объективные статистически достоверные данные, по-видимому, остаются неизвестными [11]. В реальной клинической практике ЛИПП, по-прежнему, верифицируются редко.

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) начала регистрировать побочные реакции ЛС с 1968 года, что позволило повысить выяв-ляемость ЛИПП к середине 1990 годов [12]. В РФ острые лекарственные поражения печени регистрируются у 2,8% у пациентов, поступивших на госпитальных этап оказания специализированной медицинской помощи. Регистрация и учёт случаев, связанных с ЛИПП, в нашей стране осуществляется врачами клиническими фармакологами и Росздравнадзором совместно с медицинским информационно-аналитическим центром Министерства Здравоохранения [13]. Помимо базы данных ВОЗ, в США, например, учет вышеуказанных случаев с 2003 года ведет FDA (Food & Drug Administration), создана специализированная база данных по ЛИПП - Drug Induced Liver Injury Network (https://dilin.org/). В 2012 году в США был запущен портал LiverTox, включающий информацию о более чем 700 лекарственных средствах с установленными гепа-тотоксическими реакциями. Аналогичная база данных функционирует в ряде стран Европы. В 2014 году Китай также запустил онлайн-ресурс

НераТох, имеющий в своем распоряжении данные о более чем 400 ЛС, способных вызывать ЛИПП (http://www.hepatox.org/). В нашей стране также существует насущная необходимость привлечения внимание медицинской общественности к проблеме ЛИПП, использования цифровых инструментов для регистрации и документирования новых случаев.

Классификация механизмов развития ЛИПП включает следующие варианты [14]:

• токсическое поражение печени;

• идиосинкразия:

• а) аллергические реакции;

• б) метаболический тип;

• иммунопатологическое поражение печени;

• реакции апоптоза.

Токсическое поражение печени лекарственными средствами является дозозависимым и зависит как от величины однократной дозы, так и от кумулятивной дозы. Истинное токсическое лекарственное поражение печени происходит по причине повреждающего действия токсиканта (таблица), а также несоответствия содержания токсических веществ в биосредах и возможностей организма по их элиминации [13].

Таблица. Лекарственные средства с высоким риском развития ЛИПП. Table. Medicines with a high risk of developing DILI.

Противомикробные лекарственные препараты

ЛС Гепатотропные эффекты

амоксициллин + клавулановая кислота риск развития холестатического / гепатоцеллюлярного лекарственного поражения печени/гепатит

изониазид острое гепатоцеллюлярное лекарственное поражение печени/гепатит

ко-тримоксазол холестатическое / гепатоцеллюлярное лекарственное поражение печени/гепатит с иммуноаллергическими явлениями

моксифлоксацин лабораторное выявление повышенной активности АЛТ, АСТ, ЩФ, ЛДГ, ГГТП

кларитромицин холестатическое/гепатоцеллюлярное лекарственное поражение печени/гепатит

джозамицин печеночная недостаточность, желтуха

тетрациклин, клиндамицин лабораторное выявление повышенной активности АЛТ, АСТ

Противогрибковые лекарственные препараты

флуконазол лабораторное выявление повышенной активности АЛТ, АСТ, ЩФ, билирубина; холестаз, желтуха, гепатоцеллюлярный некроз

вориконазол лабораторное выявление повышенной активности АЛТ, АСТ, ЩФ, ЛДГ, ГГТП

Противовирусные лекарственные средства

атазанавир явления холестаза, желтуха

дарунавир повышенный уровень АЛТ, АСТ, стеатоз

Противоопухолевые лекарственные средства

циклоспорин повышенное содержание АЛТ, АСТ, билирубина

меркаптопурин гепатотоксичность, внутрипеченочный холестаз

доцетаксел повышенное содержание АЛТ, АСТ, ЩФ, билирубина

Антигистаминные лекарственные средства

дезлоратадин лабораторное выявление повышенной активности АЛТ, АСТ, билирубина

Гиполипидемические лекарственные средства

статины, фибраты повышенное содержание АЛТ, АСТ

Иммуномодулирующие лекарственные средства, иммунодепрессанты

препараты интерферонов гепатоцеллюлярный тип лекарственного поражения печени

Продолжение таблицы

азатиоприн холестатическое / гепатоцеллюлярное лекарственное поражение печени/гепатит с явлениями портальной гипертензии

Противоэпилептические лекарственные средства

карбамазепин гепатоцеллюлярный, смешанный, холестатический тип лекарственного поражения печени с явлениями иммуноаллергических реакций, развитие специфического синдрома гиперчувствительности к противоэпилептическим препаратам

ламотриджин гепатоцеллюлярный тип лекарственного поражения печени с явлениями иммуноаллергических реакций, развитие специфического синдрома гиперчувствительности к противоэпилептическим препаратам

вальпроевая кислота повышение содержания биллирубина, АЛТ, АСТ, развитие явлений печеночной недостаточности, нарушение показателей гемостаза -снижение уровня фибриногена, факторов свертывания

НПВП, анальгетики

парацетамол лабораторное выявление повышенной активности АЛТ, АСТ, явления печеночной недостаточности, некроз гепатоцитов; явления гепатоток-сичности наблюдаются при одномоментном приёме per os 10 г и более, риск развития значительно повышается при совместном приёме алкоголя

ибупрофен, кетопрофен, кето-ролак, целекоксиб, нимесулид лабораторное выявление повышенной активности АЛТ, АСТ, явления печеночной недостаточности, токсического гепатита

ацетилсалициловая кислота синдром Рейе - развивается редко, лабораторное выявление повышенной активности АЛТ, АСТ, ЛДГ, ГГТП, ЩФ

Антигипертензивные лекарственные средства

атенолол/метопролол, эналаприл, метилдопа, дилти-азем, верапамил гепатоцеллюлярный / холестатический тип лекарственного поражения печени, явления печеночной недостаточности, транзиторное лабораторное выявление повышенной активности АЛТ, АСТ, ЩФ

Лекарственные средства других групп

анаболические стероиды холестатический тип лекарственного поражения печени

сульфасалазин гепатоцеллюлярный, смешанный, холестатический тип ЛИПП с явлениями иммуноаллергических реакций

Примечания: АЛТ - аланинаминотрансфераза; АСТ - аспартатаминотрансфераза; ЩФ - щелочная фосфатаза; ЛДГ - лактатдегидрогеназа; ГГТП - гамма-глутамилтранспептидаза.

Повреждение гепатоцитов при аллергическом типе лекарственного поражения печени происходит при повторном применении ЛС, например, спустя две-три недели после отмены или перерыва в приеме препарата (наиболее часто - НПВП, антиаритмические средства, такие как амиода-рон, препараты для антибактериальной терапии, сульфаниламиды, средства для ингаляционной анестезии - голотан). ЛС или его метаболит, которые образуют взаимосвязь с белками клеточных структур, вызывают воспалительную реакцию в паренхиме печени, которая, в особенно тяжелых ситуациях, может трансформироваться в синдром системной воспалительной реакции, который реализуется через цитокиновый шторм с повышенным высвобождением таких цитокинов,

как интерлейкин 1 (ИЛ-1), фактор некроза опухо-ли-альфа (ФНО-а) [16].

Идиосинкразические побочные реакции на лекарства непредсказуемы и, как полагают, имеют генетическую этиологию. Фармакогенетический механизм развития идиосинкразического ЛИПП обусловлен отсутствием или снижением активности печеночных ферментов, которые участвуют в реакциях I и II типа биотрансформации ЛС (цитохром Р-450, ^ацетилтрансфераза, глюта-тион-редуктаза). Из-за генетических ассоциаций образовавшиеся токсичные метаболиты не инак-тивируются, тем самым оказывая гепатотоксиче-ское действие [16; 17].

Аутоиммунное ЛИПП инициируется посредством неуправляемой продукции IgG, направ-

ленной на повреждение мембраны гепатоцитов (может быть спровоцировано интерферонами, метформином, диклофенаком, индометацином, статинами и др.). Возможна также инициация Т-клеточного иммунитета, которая происходит при участии CD4+, CD8+ лимфоцитов и натуральных киллеров [18]. Апоптоз реализуется посредством неоантигенов, которые образуются после поражение тканей печени самим ЛС, будут служить фактором запуска цитотоксического звена иммунного ответа.

Следует отметить факторы риска развития ЛИПП, связанные с пациентом, к которым относятся отягощенный лекарственный анамнез, гено-типически обусловленная сниженная ферментная активность, возрастная категория (<3 и >50 лет), пол (например, у мужчин чаще возникает ЛИПП на комбинацию амоксициллин+клавулановая кислота), сопутствующая патология печени, нарко- и алкогольная зависимость [19].

Наряду с вышеуказанными особенностями, имеют важное значение факторы риска развития ЛИПП, связанные с ЛС: высокий уровень печеночного клиренса, дозозависимость (например, для парацетамола >15 г., амоксиклав >750 г.), длительность применения (диклофенак >90дней, сульфасалазин >30 дней), полипрагмазия [19].

Выделяют следующие основные типы ЛИПП: цитотоксическое (гепатоцеллюлярное), холеста-тическое, васкулярное, смешанное, неопластическое, стеатогепатит, псевдохолелитиаз [15].

Обращают на себя внимание факторы, предрасполагающие к идиосинкразическому типу ЛИПП, связанные с соматическим статусом пациента или с особенностями применения лекарственного средства, факторы внешней среды [16].

Факторы, ассоциированные с соматическим статусом пациента: возраст, пол, анамнестические данные по лекарственным реакциям наличие беременности, сопутствующие заболевания (кахексия, ожирение, сахарный диабет, хронические заболевания печени, хроническая почечная недостаточность, наличие у пациента ВИЧ [19].

К факторам, ассоциированным с особенностями применения препаратов, можно отнести дозозависимость. Так, описаны ЛС, концентрация которых в периферической крови напрямую связана с гепатотоксичностью - парацетамол, ацетилсалициловая кислота. Идиосинкразические реакции, частично связанные с дозировкой, могут возникать при приеме антибиотиков те-трациклинового ряда. Доза, кратность приёма, длительность применения также могут быть сопоставлены с риском развития фиброза печени при назначении метотрексата, витамина А [20].

Учитывая разнообразие механизмов биотрансформации лекарственных средств, следует пони-

мать, что патогенетические особенности ЛИПП в различных случаях могут значительно отличаться [21; 22]. Так, гепатотоксичность ассоциирована с реакциями окисления, гидроксилирования, нарушениями ферментной активности цитохромов Р 450 [23]. Дефекты конъюгации метаболитов ЛС с глутатионом, сульфатом, глюкуронидом связаны с нарушениями образования нетоксичных гидрофильных соединений и их последующей элиминации. Блокада цепи дыхательных ферментов приводит к снижению синтеза АТФ, нарушению метаболизма жирных кислот и возникновению различных вариантов стеатоза [24].

Вариабельность клинической манифестации ЛИПП разнообразна - от незначительного повышения уровня активности печеночных ферментов без явной клинической симптоматики, до развития острого повреждения печени, цирроза, крайне тяжелого общего состояния, и зависит от конкретных типов ЛИПП (холестатическое, гепатоцеллюлярное, смешанное поражение) [25]. Лабораторная динамика сдвигов показателей печени может указывать на гепатоцеллюлярное поражение печени при увеличении содержания АЛТ, АСТ в качестве ведущего симптома, либо о холестатическом поражении при увеличении содержания ЩФ с явлениями гипербилирубине -мии (либо без повышения уровня билирубина). Характерным может быть наличие выраженного болевого синдрома в абдоминальной области, гипертермии, желтушности кожных покровов и видимых слизистых, увеличение в объеме желчного пузыря. К ЛИПП, вызывающим вышеуказанную симптоматику, чаще относятся поражения, вызванные противоопухолевыми ЛС, антидепрессантами, антиаритмическими ЛС [26-28].

Клинически выделяют три степени тяжести течения ЛИПП - легкая, средней степени и тяжелая [29]. Легкое ЛИПП характеризуется следующими параметрами: повышением активности АЛТ и/или ЩФ, общего билирубина менее 42 мкмоль/л и международного нормализованного отношения (МНО) менее 1,5. ЛИПП средней степени тяжести регистрируется при более высоких значениях АЛТ, ЩФ, билирубина, МНО, в случаях, когда пациент нуждается в госпитализации в связи с ЛИПП (в том числе повторной, или переводе с амбулаторного на стационарный этап оказания помощи). Тяжелое ЛИПП регистрируется при еще более значительных показателях активности трансаминаз, ЩФ, при значении билирубина выше 42 мкмоль/л, а также при наличии печеночной недостаточности, асцита, энцефалопатии, либо в случае полиорганной дисфункции ввиду ЛИПП - печеночно-почечной или дыхательной недостаточности [21; 30; 31]. В крайне тяжелых случаях, при не проведенной своевре-

менно трансплантации печени при неэффективности экстракорпоральных методов детоксика-ции - альбуминовом диализе, плазмоадсорбции (с применением молекулярной адсорбционно-ре-циркуляционной системы (МАРС), экстракорпоральной фракционированной сепарации плазмы и ее адсорбции), возможен летальный исход [32].

Основными направлениями дифференциальной диагностики ЛИПП являются: исключение других причин поражения печени, детальное описание приема ЛС, временное соотношение времени начала фармакотерапии и появления симптомов поражения печени, клинические, лабораторные, морфологические данные, анализ факторов риска, регресс симптомов после отмены «подозреваемого» ЛС, возникновение симптомов после повторного назначения «подозреваемого» ЛС [33]. Таким образом, ЛИПП может быть установлен на основании данных «лекарственного» анамнеза, клинических проявлений поражения печени, оценки лабораторных данных в динамике, дифференциальной диагностики иных заболеваний печени. По показаниям может быть выполнено гистологическое исследование биоптата печени [34].

Для полноценной дифференциальной диагностики у пациентов с подозрением на ЛИПП рекомендовано при гепатоцеллюлярном или смешанном ЛИПП определение маркеров гепатитов А, В, С, Е; у пациентов с подозрением на аутоиммунный гепатит или смешанное ЛИПП - содержания антител IgG в периферической крови; содержания антител к гладкой мускулатуре [35]; показано исключение острой инфекции, вызванной вирусами, наследственной патологии, врожденных аномалий развития органов ЖКТ и др.

Пациентам с подозрением на лекарственный холестаз во всех случаях рекомендовано функциональное исследование органов брюшной полости с целью исключения патологии билиарного тракта и инфильтративных процессов. Использование эндоскопической ретроградной холан-гиопанкреатографии следует ограничить (акцент должен быть на УЗИ, КТ, МРТ) [36]. В случаях аутоимунного гепатита, при сохраняющемся повышенном уровне активности ферментов, при прогрессировании печеночной дисфункции, при наличии признаков ухудшения функциональной активности печени на фоне отмены подозреваемого ЛС с целью верификации диагноза рекомендовано выполнение биопсии печени с последующим гистологическим исследованием [35,36].

Организация оказания медицинской помощи при выявлении ЛИПП. Подходы к терапии лекарственных поражений печени.

Пациенты с ЛИПП легкой и средней степени тяжести могут получать медицинскую помощь

в амбулаторных условиях. Пациенты с тяжелой степенью течения (с признаками печеночно-кле-точной недостаточности, гиповолемией, кровотечениями, печеночной энцефалопатией) должны быть госпитализированы на стационарный этап оказания специализированной медицинской помощи. Обо всех подобных случаях ЛИПП необходимо сообщать в центр трансплантации печени, поскольку своевременное лечение улучшает прогноз в 40% случаев [20; 32].

При подозрении на ЛИПП с быстрым нарастанием содержания печеночных ферментов, при явлениях печеночно-клеточной недостаточности, прежде всего, необходима экстренная отмена подозреваемого ЛС [20].

Наряду с отменой ЛС, при ЛИПП, вызванных различными лекарственными препаратами, возможно назначение терапии для коррекции состояния, уменьшения проявления симптомов, сокращения сроков восстановления функции печени [20]. Так, для лечения острого и хронического отравления вальпроевой кислотой рекомендуется назначение левокарнитина в дозе от 100 мг/ кг каждые 6 часов, максимальная суточная доза 3000мг/сут. При ЛИПП, связанном с приёмом антипсихотических ЛС, противотуберкулёзных препаратов рекомендован экстракт плодов рас-торопши пятнистой [20; 32]. У онкогематологи-ческих пациентов, у лиц, находящихся на имму-носупрессивной терапии препаратом выбора при ЛИПП является адеметионин, который назначается в 2 этапа: 800 мг/сут в течение 14 дней; затем 800-1600 мг per os в сутки в течение 28 дней [26].

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

При наличии у пациента печеночной энцефалопатии рекомендован орнитин, который обладает выраженным детоксикационным эффектом, восстанавливает ферментативную активность гепатоцитов, нормализуя уровень аммиака в организме [37]. Орнитин применяют внутрь и внутривенно капельно. Парентеральное назначение обосновано при нарастании явлений печеночной энцефалопатии, может быть рекомендован для восстановления белкового обмена при парентеральный нутритивной поддержке у пациентов в тяжелом состоянии, поскольку снижает выраженность кахексии, ослабляет явления диспепсии, болевого синдрома. Доказана эффективность при его применении у пациентов с ЛИПП, вызванными отравлением снотворными и седативными ЛС [1; 20; 21].

В составе комплексной фармакотерапии у пациентов с ЛИПП, вызванного приемом метотрек-сата, флутамида, циклоспорина, микофеноловой кислоты, при развитии холестатического, смешанного варианта поражения печени назначается урсодезоксихолиевая кислота в дозе 13-15 мг/ кг/сут 2-3 приема, которую разрешено применять

длительно, до исчезновения клинических проявлений. Также в составе комплексной терапии при ЛИПП рекомендованы фосфолипиды: 50 мг каждые 6 часов на протяжении 14 дней, у беременных - в/в 5 мл 7-10 дней, в дальнейшем - per os 300 мг по 2 капс/день на протяжении 14-21 дня [1; 2; 21].

Ремаксол, в составе которого иозин + ме-глюмин + метионин + никотинамид + янтарная кислота, рекомендован для инфузий пациентам с ЛИПП, получающим противоопухолевую терапию, в виде доцетаксела, эрлотиниба, гемцитаби-на, иматиниба и др. Препарат применяется в виде раствора для инфузий 400 мл в/в капельно 1р/сут 4-5 дней [38].

При подозрении на аутоиммунный фенотип ЛИПП рекомендованы глюкокортикостероиды (ГКС). При указанном варианте поражения печени дифференциальную диагностику с истинным ЛИПП возможно провести посредством регистрации ответа на терапию ГКС [20; 32].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Лекарственно-индуцированное поражение печени на протяжении долгого времени остается актуальной междисциплинарной проблемой системы здравоохранения. В диагностику и лечение данного патологического состояния вовлекаются специалисты различных специальностей: врачи-клинические фармакологи, врачи общей практики, гастроэнтерологи, гепатологи, специалисты в области интенсивной терапии и др. Актуальными направлениями решения данной проблемы являются: повышение уровня осведомленности со стороны пациентов о возможных нежелательных лекарственных реакциях и побочном действии ЛС со стороны печени, повышение уровня квалификации медицинского персонала, понимание и использование подходов к своевременной диагностике, «таргетной» (антидотной, при возможности) терапии, готовность к коррекции потенциальных мультиорганных осложнений, критических состояний и, как следствие, снижения уровня заболеваемости и смертности пациентов с данной патологией.

Конфликт интересов. Автор заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interest. The author have no conflict of interests to declare.

ЛИТЕРАТУРА

1. Федеральные клинические рекомендации «Отравление противосудорожными, снотворными, седативными и противопаркинсонически-ми средствами». Москва НПТЦ ФМБА России; 2018.

2. Федеральные клинические рекомендации «Отравление препаратами, действующими преимущественно на сердечно-сосудистую систему». Москва НПТЦ ФМБА России; 2018.

3. Faraji N., Goli R., Mohsennezhad P., Mohammadpour Y., Parizad N. NSAID (nonsteroidal anti-inflammatory drugs) Induced Stevens Johnson Syndrome in a 50-year-old woman: A case study. Toxicology Reports. 2024:12:289-291. doi:10.1016/j. toxrep.

4. Клинические рекомендации: Лекарственные поражения печени (ЛПП) у взрослых. Министерство здравоохранения РФ, Москва; 11.11.2022. URL: http://disuria.ru/_ld/12/1223_ kr22K71MZ.pdf?ysclid =lwrstbcnrc136926312. (Дата обращения: 11.11.2023).

5. Lisi D. M. Drug-Induced Liver Injury: An Overview. US Pharm. 2016;41(12):30-34.

6. Bjornsson E.S., Stephens C., Atallah E., Robles-Diaz M. A new framework for advancing in drug-induced liver injury research. The Prospective European DILI Registry. Liver Int. 2023;43(1):115-126. doi:10.1111/liv.15378.

7. Imke Ortland, Mahtabalsadat Mirjalili, Gerd A Kullak-Ublick, Payam Peymani. Drug-induced liver injury in Switzerland: an analysis of drug-related hepatic disorders in the WHO pharmacovigilance from 2010 to 2020 database VigiBase. Swiss Med Wkly. 2021 May 12:151:w20503. doi: 10.4414/ smw.2021.20503. eCollection 2021 May 10.

8. Xiaoyun Li , Jieting Tang , Yimin Mao. Incidence and risk factors of drug-induced liver injury. Liver Int. 2022 Aug;42(9):1999-2014. doi:10.1111/liv.15262.

9. Devarbhavi H., Tarun J., Kumar N.S. et al. The Indian Network of Drug-Induced Liver Injury: Etiology, Clinical Features, Outcome and Prognostic Markers in 1288 Patients. J Clin Exp Hepatol. 2021 May-Jun;11(3):288-298. doi:10.1016/j. jceh.2020.11.002.

10. Shen T, Liu Y., Shang J. Incidence and Etiology of Drug-Induced Liver Injury in Mainland China. Gastroenterology. 2019 Jun;156(8):2230-2241.e11. doi:10.1053/j.gastro.2019.02.002.

11. Liang D., Guan Y., Zhu J., Wu J. Global research trends of drug-induced liver injury (DILI) in the past two decades: a bibliometric and visualized study. Ann Palliat Med 2021;10(8):8651-8664. doi:10.21037/apm-21-981.

12. Bjornsson E., Olsson R. Suspected drug-induced liver fatalities reported to the WHO database. Dig Liver Dis. 2006;38:33-38.

13. Лекарственные поражения печени. Клинические рекомендации для врачей. Санкт-Петербургское общество гастроэнтерологов, ге-патологов и диетологов К. Л. Райхельсон, Л. К.

Пальгова, Э. А. Кондрашина, Н. В. Марченко, А. Ю. Барановский. СПб.; 2017.

14. Weinstein W.M., Hawkey C. J., Bosch J. Clinical Gastroenterology and Hepatology, Elsevier Mosby; 2005.

15. Allison R., Guraka A., Shawa I. T., Tripathi G., Moritz W., Kermanizadeh A. Drug Induced Liver Injury - a 2023 Update. Journal of Toxicology and Environmental Health, Part B 26. 2023;8:442-67. do i:10.1080/10937404.2023.2261848.

16. Teschke R. Idiosyncratic DILI: Analysis of 46,266 Cases Assessed for Causality by RUCAM and Published From 2014 to Early 2019. Front Pharmacol. 2019;10:730.

17. Njoku D.B. Drug-induced hepatotoxicity: metabolic, genetic and immunological basis. Int J Mol Sci. 2014 Apr 22;15(4):6990-7003.

18. Teschke R, Danan G. Molecular Research on Drug Induced Liver Injury. Int J Mol Sci. 2018;19(1).

19. Francis P., Navarro V.J. Drug-Induced Hepatotoxicity. [Updated 2022 Nov 11]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. URL: https://www.ncbi.nlm. nih.gov/books/NBK557535/. (Дата обращения: 20.02.2024).

20. Katarey D., Verma S. Drug-induced liver injury. Clin Med (Lond). 2016;16(Suppl 6):s104-s109.

21. Fisher K., Vuppalanchi R., Saxena R. Drug-Induced Liver Injury. Arch Pathol Lab Med. 2015;139(7):876-87.

22. Полунина Т. Е. Лекарственные поражения печени. Медицинское обозрение. 2018;7(I):7-12.

23. Teschke R., Danan G. Idiosyncratic drug induced liver injury, cytochrome P450, metabolic risk factors and lipophilicity: Highlights and controversies. Int. J. Mol. Sci. 2021;22(7):3441. doi:10.3390/ijms22073441.

24. Zhao M., Jingsong M. Li., Zhang B., Jiang X., Zhao C., Huai L., Shen N., Zhang L., Cytochrome P450 enzymes and drug metabolism in humans. Int. J. Mol. Sci. 2021;22:1280. doi: 10.3390/ ijms222312808.

25. Bjornsson E. S. Drug-induced liver injury: an overview over the most critical compounds. Arch Toxicol. 2015;89(3):327-334.

26. Ткаченко П. Е., Ивашкин В. Т., Маевская М. В. Клинические рекомендации по коррекции гепатотоксичности, индуцированной противоопухолевой терапией. Злокачественные опухоли. Москва. 2020;10(3s2-2):52-65.

27. Faraji N., Goli R.,Mohsennezhad P., Mohammadpour Y., Parizad N. NSAID (nonsteroidal anti-inflammatory drugs) Induced Stevens Johnson Syndrome in a 50-year-old woman: A case study. Toxicology Reports. 2024 Feb 28:12:289-291. doi:10.1016/j.toxrep.

28. Sahoo S., Mishra E., Premkumar M. Antidepressants in People With Chronic Liver Disease and Depression: When Are They Warranted and How to Choose the Suitable One? Journal Of Clinical and Experimental Hepatology. 2024 Jul-Aug;14(4):101390. doi:10.1016/j.jceh.2024.101390.

29. Yue-cheng Y., Yi-min M. CSH guidelines for the diagnosis and treatment of drug-induced liver injury. Hepatol Int. 2017;11:221-241. doi:10.1007/ s12072-017-9793-2.

30. Real M., Barnhill M.S., Higley C., Rosenberg J., Lewis J.H. Drug-Induced Liver Injury: Highlights of the Recent Literature. Drug Saf. 2019;42(3):365-387.

31. Licata A. Adverse drug reactions and organ damage: The liver. Eur J Intern Med. 2016;28:9-16. doi.org/10.1016/j.ejim.2015.12.017.

32. Tujios S.R., Lee W.M. Acute liver failure induced by idiosyncratic reaction to drugs: Challenges in diagnosis and therapy. Liver Int. 2018;38(1):6-14.

33. Robles-Díaz M., Medina-Caliz I., Stephens C., Andrade R.J., Lucena M.I. Biomarkers in DILI: One More Step Forward. Front Pharmacol. 2016;7:267.

34. Stine J. G., Lewis J. H. Current and future directions in the treatment and prevention of drug-induced liver injury: A systematic review. Expert. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2016;10 (4):517-36. doi:10.1586/17474124.2016.1127756.

35. Weber S. Drug-induced autoimmune-like liver injury Innere Medizine (Heidelb). 2024 Apr;65(4):334-339. doi:10.1007/s00108-024-01669-4.

36. Ahmad J., Rossi S, Rodgers S.K., Ghabril M., Fontana J., Stolz A. Sclerosing Cholangitis-Like Changes on Magnetic Resonance Cholangiography in Patients With Drug Induced Liver Injury. Clin Gastroenterol Hepatol. 2019;17(4):789-790."

37. Еремина Е. Ю. Лекарственные поражения печени. ПМ. 2014. №1 (77). URL: https://cyberleninka.ru/article/n/lekarstvennye-porazheniya-pecheni-2 (дата обращения: 15.02.2024).

38. Тарасова Л. В., Арямкина О. Л., Волкова Т. В. Опыт лечения лекарственного поражения печени. РМЖ. 2020;11:35-38.

REFERENCES

1. Federal clinical guidelines "Poisoning with anticonvulsants, hypnotics, sedatives and antiparkinsonian drugs", Moscow Scientific and Technical Center of the Federal Medical and Biological Agency of Russia; 2018. (In Russ.).

2. Federal clinical guidelines "Poisoning with drugs acting primarily on the cardiovascular system", Moscow Scientific and Technical Center

of the Federal Medical and Biological Agency of Russia; 2018. (In Russ.).

3. Faraji N., Goli R., Mohsennezhad P., Mohammadpour Y., Parizad N. NSAID (nonsteroidal anti-inflammatory drugs) Induced Stevens Johnson Syndrome in a 50-year-old woman: A case study. Toxicology Reports. 2024:12:289-291. doi:10.1016/j. toxrep.

4. Clinical recommendations: Drug-induced liver damage (DILI) in adults. Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow. URL: http:// disuria.ru/_ld/12/1223_kr22K71MZ.pdf?ysclid=lw rstbcnrc136926312. (Date of access: 11/11/2023). (In Russ.).