CC BY
355
11^-Гтш |Д няни ш
Клинический случай
' о
Информация данного раздела предназначена только для специалистов здравоохранения
Лекарственная аллергия. (Клинический случай синдрома Стивенса-Джонсона)
И.И. Васильчикова
Зав. отделением аллергологии и иммунологии ГКБ № 24 ДЗ г. Москвы
Одновременно с ростом числа лекарств увеличивается вероятность развития различных нежелательных реакций от их применения. Осложнения фармакотерапии встречаются у 6—30% больных, находящихся в российских стационарах. Среди них, по разным данным, аллергические реакции составляют от 6 до 70%.
Различные проявления непереносимости лекарств Е.А. Аркин (1901), Е.М. Тареев (1970) называли "лекарственной болезнью". Сейчас их обозначают как "побочное действие лекарств", а для аллергических осложнений применяют термин "лекарственная аллергия".
Побочное действие лекарства определяется как любое его непреднамеренное действие, выходящее за рамки рассчитанного терапевтического, обусловленное фармакологическими свойствами препарата, при использовании его в рекомендуемых дозах. Ключевые положения этого определения -фармакологическая природа эффекта, его непреднамеренность и отсутствие передозировки.
Этиология
Наиболее часто аллергические реакции вызывают антибиотики, особенно пенициллины, сыворот-
ки и вакцины, а также анальгетики. Этиология многих аллергических реакций на медикаменты остается невыясненной (табл. 1).
Согласно данным отделения аллергологии и иммунологии ГКБ № 24 ДЗ г. Москвы, среди нестероидных противовоспалительных средств чаще всего лекарственную аллергию вызывают (в порядке убывания): анальгин, амидопирин, ацетилсалициловая кислота и ибу-профен. У больных с аллергией на анальгин часто встречается аллергия и на амидопирин. Перекрестная аллергия на другие препараты пиразолонового ряда у таких больных наблюдается редко. Истинная аллергия на препараты пиразоло-нового ряда чаще возникала у лиц, страдающих атопическими заболеваниями и имеющих повышенный уровень общего и специфических иммуноглобулинов класса Е (^Е).
Клинические проявления
Клинические проявления лекарственной аллергии очень разнообразны. В каждом отдельном случае они состоят из своеобразного, иногда сочетанного поражения кожи и слизистых, суставов и сердечных оболочек, лимфатических узлов и селезенки, крови и костного мозга, печени, сердца, легких и
других внутренних органов функционального или органического характера.
В отделении аллергологии и иммунологии ГКБ № 24 ДЗ г. Москвы проведен анализ частоты поражения различных органов и систем при лекарственной аллергии у 2500 пациентов (табл. 2).
Наиболее часто встречались разнообразные изменения крови, отражающие сложное участие системы кроветворения в процессах аллергии. У многих больных наблюдались изменения лейкоцитарного ряда, чаще в сторону лейкопении
Таблица 1. Этиология лекарственной аллергии
Группы лекарств Частота аллергических реакций,%
Антибиотики 26,0
Сыворотки и вакцины 22,6
Анальгетики, сульфаниламиды, салицилаты 10,1
Витамины 6,0
Гормоны 3,0
Седативные средства 2,1
Местно- анестезирующие средства 1,3
Другие медикаменты 5,3
Невыясненная этиология 23,4
т ш
Д] т\т Д| шпд IJ
Клинический случай
□
^гшпг
Информация данного раздела предназначена только для специалистов здравоохранения
Таблица 2. Частота поражения различных органов и систем при лекарственной аллергии (п = 2500)
Проявления лекарственной аллергии Количество больных
абс. %
Изменения крови 2323 92,9
Поражение кожи и слизистых 2145 85,8
Лихорадка 1874 74,9
Поражение сердечнососудистой системы 1524 60,9
Поражение желудочно-кишечного тракта 978 39,1
Поражение органов дыхания 853 34,1
Поражение нервной системы 321 34,1
Поражение печени 721 28,8
Артропатии 582 23,3
Поражение почек 184 7,4
Спленомегалия 151 6,1
Лимфаденопатия 149 5,9
вплоть до тяжелого агранулоцитоза. Агранулоцитоз возникал не только при клинически развернутой лекарственной аллергии, но и в виде изолированного синдрома. При этом самочувствие больных оставалось удовлетворительным, а изменения в крови выявлялись при случайном исследовании или при присоединении вторичной инфекции.
У ряда больных также имел место лейкоцитоз, при этом количество лейкоцитов колебалось от 8,1 до 50,0 х 109/л. Особенно высокий лейкоцитоз наблюдался у больных с изменениями в легких. Так, у больного с пневмонией при аллергии к сульфаниламидам уровень лейкоцитов достиг 32,0 х 109/л. При этом лейкоцитоз был проявлением не инфекционного процесса, а аллергического состояния. Следует от-
метить, что ни степень лейкопении, ни выраженность лейкоцитоза не определяют прогноз заболевания. У больных можно наблюдать довольно сильные колебания уровня лейкоцитов. Например, в течение трех дней у одной нашей пациентки количество лейкоцитов увеличилось с 3,7 до 12,5 х 109/л, а у другой - с 3,6 до 37,0 х 109/л.
Довольно часто у пациентов в отделении выявлялась лекарственная тромбоцитопения. Изменения красной крови определялись при лекарственной аллергии гораздо реже. Уменьшение количества эритроцитов и снижение уровня гемоглобина отмечались в периоде острых проявлений лекарственной аллергии, как правило одновременно с другими симптомами, и быстро исчезали после отмены лекарства, иногда даже без какого-либо дополнительного гемостимулирующего воздействия. Таким образом, при лекарственной аллергии наблюдались разнообразные, но малоспецифические изменения крови.
Кожные сыпи при лекарственной аллергии также разнообразны. Распространенные кожные проявления лекарственной аллергии чаще всего относятся к группе токсикодермий или контактных дерматитов.
Токсикодермия — это воспалительное поражение кожи (сыпь), представляющее собой реакцию на циркуляцию в крови веществ, обладающих сенсибилизирующим, токсическим, дисметаболическим или другим механизмом действия, введенных в организм перораль-ным, парентеральным, ингаляционным, внутривенным или транс-эпидермальным способом.
Медикаментозная токсикодермия может быть аллергической, когда препарат обладает сенсибилизирующим действием и вызывает реакции гиперчувствительности одного или нескольких типов. Аллергическую токсикодермию может вызвать практически любой препарат. Она может проявляться почти всеми первичными кожными элементами, давая весьма разнообразную и трудно дифференцируемую клиническую картину. Неаллергические токсикодермии встречаются гораздо реже, вызываются ограниченным числом препаратов и, как правило, представлены четкими кожными синдромами. Примерами неаллергической ток-сикодермии являются аспирино-вая крапивница, медикаментозные акнеформные сыпи, порфирии.
Повышение температуры тела — еще одно частое проявление лекар-ст вен ной аллергии, встречавшееся, по нашим данным, у 74,9% пациентов. У 11% наблюдался субфебрилитет, а у 50% — высокая и гиперпире-тическая лихорадка. Как правило, повышение температуры сопровождается другими проявлениями лекарственной аллергии. У 24% больных лихорадка наблюдалась как изолированный синдром или в сочетании с наиболее трудно диагностируемыми проявлениями лекарственной аллергии — миокардитами, пневмонитами, энцефалитами.
Сердечно-сосудистые изменения наблюдались у 60,9% пациентов. У одних больных они выступали в клинической картине на первый план, у других обнаруживались лишь при тщательном клинико-инструментальном обследовании.
^Дстма и аллергия • 1/2015
11^-Гтш |Д няни ш
Клинический случай
' о
Информация данного раздела предназначена только для специалистов здравоохранения
Основную часть этих изменений составляли функциональные расстройства в виде гипотонии или нарушений ритма. Реже возникали органические поражения сердца и сосудов, связанные с аллергической дезорганизацией соединительной ткани, в виде миокардитов и различного рода васкулитов.
Среди поражений органов дыхания встречался ринит, синдром бронхиальной обструкции, а также неспецифические изменения в легких и плеврит. Основной признак вовлечения бронхолегочной системы в патологический процесс -появление одышки. У больных с особенно бурной аллергической реакцией часто определялись очаговые изменения в легких, которые исчезали довольно быстро при благоприятном течении синдрома. Поражения плевры сочетались с изменениями в легких или поражением других слизистых (полисерозитом). С поражением всех слизистых при синдроме Стивенса-Джонсона наблюдалось и поражение слизистой верхних дыхательных путей.
Поражения желудочно-кишечного тракта наблюдались у 39,1% больных и были очень разнообразны: стоматиты, гастриты, еюниты, колиты и пр. Больные жаловались на анорексию, диспептические расстройства, боли в животе, дисфункцию кишечника. Все эти проявления быстро проходили при отмене препарата-аллергена и лечении. В то же время у некоторых развивались тяжелые морфологические поражения желудочно-кишечного тракта: аллергические инфильтраты, язвенно-некротические процессы, подтвержденные при колоноскопии с
биопсией пораженного участка слизистой.
Изменения печени при лекарственной аллергии встречались в 28,8% случаев. У значительного большинства таких больных изменения в печени выражались лишь гепатомегалией без признаков диффузного поражения паренхимы. У отдельных больных выявлялись изменения, характерные для холе-статического гепатита.
^ Наиболее часто аллергические реакции вызывают антибиотики, сыворотки, вакцины и анальгетики. Почти в 25% случаев этиология аллергических реакций на медикаменты остается невыясненной. ^
Неврологические симптомы проявлялись приступами сильной головной боли, головокружением, рвотой. При тяжелых проявлениях геморрагического васкулита с вовлечением в процесс сосудов головного мозга наблюдались очаговые неврологические симптомы, характерные для геморрагического инсульта.
Поражение суставов чаще всего ограничивалось артралгиями, реже определялись экссудативные поражения в виде синовитов или поражения околосуставных тканей. В процесс обычно вовлекались крупные суставы, поражение носило "летучий" характер и довольно быстро подвергалось обратному развитию на фоне лечения.
У 6,1% пациентов с лекарственной аллергией было выявлено увеличение селезенки. Увеличение селезенки обычно бывает ранним симптомом лекарственной аллергии и появляется на 2-3-й день
заболевания. По нашим данным, чаще всего отмечается небольшое увеличение селезенки, довольно быстро подвергающееся обратному развитию после прекращения контакта с аллергеном. Эти данные были подтверждены ультразвуковой диагностикой. Спленомегалия может сочетаться с гемолитическими состояниями, гепатитом, лимфаденопатией.
Лимфаденопатия при лекарственной болезни встречалась в 5,9% случаев. Наиболее часто лимфоузлы увеличивались на шее, в надключичных ямках, подмышечных впадинах и паховых областях. Увеличение лимфатических узлов обычно сопутствует лекарственной аллергии замедленного типа. Как правило, лимфатические узлы уменьшаются до нормальной величины с исчезновением других проявлений лекарственной аллергии.
Синдром Стивенса-Джонсона
Одним из проявлений лекарственной аллергии является группа многоформной экссудативной эритемы (МЭЭ). К этой группе относятся непосредственно сама МЭЭ, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некро-лиз (синдром Лайелла). Каждая из этих нозологий считается крайней формой предшествующей: синдром Стивенса-Джонсона — крайняя форма МЭЭ, синдром Лайелла — крайняя форма синдрома Сти-венса-Джонсона. Различия между этими нозологиями проводятся по локализации и распространенности сыпи, характеру и интенсивности поражения кожи, вовлечения других органов.
т ш
Д] т\т Д| шпд IJ
Клинический случай
□
^гшпг
Информация данного раздела предназначена только для специалистов здравоохранения
В патогенезе этих синдромов основными считаются смешанные немедленные и замедленные реакции гиперчувствительности. В клеточном инфильтрате преобладают СБ8+ цитотоксические лимфоциты. Считается, что они вызывают апоптоз и гибель клеток, экспрессируя белки-перфори-ны. Наиболее выраженная их экспрессия приводит к обширному панэпидермальному некрозу при синдроме Лайелла.
^ Синдром Стивенса-Джонсона характеризуется обязательным вовлечением в патологический процесс слизистых оболочек с появлением на них эрозий и развитием ринита, стоматита, глоссита, конъюнктивита, уретрита и др. ^
Синдром Стивенса-Джонсона — тяжелая злокачественная экс-судативная эритема (острый слизи-сто-кожно-глазной синдром). Поражения кожи обширны (10—30% поверхности тела), возникают при лекарственной терапии, провоцируются переохлаждением и очаговой инфекцией. Сульфаниламиды, жаропонижающие, пенициллин, тетрациклин и другие средства могут быть причиной этого заболевания. В этиопатогенезе участвует вирус простого герпеса, и добавление к стероидной терапии ацикловира в первые 3—5 дней заболевания может предотвратить прогресси-рование процесса. Отмечена ассоциация с HLA-B12, тогда как МЭЭ ассоциирована с HLA-B5. В сосудах дермы найдены отложения ^М, С3-комплемента и фибрина, инфильтрация базофилами, макро-
фагами и лимфоцитами, что указывает на участие аллергических реакций И—ГУ типа.
Начало синдрома Стивен-са—Джонсона бурное, с обязательным поражением слизистых оболочек: боль в горле, резко выраженная саливация, герпетические высыпания на губах, слизистой рта, гениталиях, перианальной области. На коже появляются обильные высыпания, как при экссудативной эритеме, — эритематозные, папулезные и везикулобуллезные элементы, могут быть одиночные высыпания. Пузыри сгруппированные, багрово-синюшные, с мелкими везикуля-циями, фиксированные на кистях и стопах, в межпальцевых промежутках, часто с геморрагическим содержимым. На слизистых оболочках быстро образуются эрозии, которые изъязвляются и покрываются налетами грязно-серого цвета. Отмечаются стоматит, уретрит, вульво-вагинит, баланопостит. Очень часто возникает конъюнктивит, появляется светобоязнь, реже — изъязвления роговой оболочки, которые могут привести к слепоте. Поражения слизистой носа проявляются носовыми кровотечениями, тяжелым ринитом. Могут развиваться осложнения со стороны внутренних органов — тяжелые пневмонии, плеврит, миокардит, перикардит, гломеруло-нефрит, поражение печени. В крови наблюдаются лейкоцитоз со сдвигом влево, увеличение скорости оседания эритроцитов (СОЭ), повышение уровня С-реактивного белка, лимфопения, тромбоцитопения, эозинофилопения. Прогрессиро-вание тяжелых осложнений может привести к смертельному исходу.
Температура тела может быть повышенной в течение 1—2 нед, затем снижается. К 4—6-й неделе после высыпаний остается умеренная пигментация. Длительность заболевания составляет 4—6 нед.
Лечение синдрома Стивен-са—Джонсона аналогично таковому при тяжелой форме лекарственной аллергии. Обязательно применение системных глюкокортикостероидов в больших дозах: 60—90 мг предни-золона внутривенно (в/в) через каждые 4—6 ч. Для уменьшения обезвоживания и с целью дезинтоксикации вводят в/в капельно 5% раствор глюкозы, физиологический раствор до 1 л/сут, плазму 100—150 мл. Назначают антигистаминные препараты. Остальные лекарства имеют вспомогательное значение.
Большое внимание следует уделять и местной обработке кожи и слизистых, для которой используют растворы красителей (бриллиантового зеленого, метиленового синего), раствор календулы, перекиси водорода, 10% раствор буры в глицерине. Для уменьшения болевого синдрома делают ванночки ротовой полости с 5—10% раствором анестезина, 1—2% раствором тримекаина.
Клинический пример
Пациент К., 17 лет. Из анамнеза: заболел остро, когда повысилась температура тела до 38,5°С, появилась боль в ротовой полости. Принимал амбробене, антиангин, оциллококцинум, аспирин. Спустя 2 дня присоединилась сыпь в виде единичных элементов в области кистей. Симптоматика нарастала, и на 4-й день заболевания в состоянии средней тяжести пациент был госпитализирован в стационар.
^Дстма и аллергия • 1/2015
11^-Гтш |Д няни ш
Клинический случай
' о
Информация данного раздела предназначена только для специалистов здравоохранения
(б)р^в ж
^ л ■ 1
Рис. 1. Поражение стоп у пациента К. с синдромом Стивенса-Джонсона: а — исходно; б — в динамике на фоне лечения.
Рис. 2. Поражение слизистой языка у того же пациента.
При поступлении больной предъявлял жалобы на дискомфорт в полости рта, повышение температуры тела, сыпь в области локтевых, коленных суставов, кистей рук, ягодиц, зуд кожи в месте высыпаний.
При объективном осмотре на коже определялась распространенная экссудативная эритема в области кистей, стоп, внутренних поверхностей бедер, ягодиц без буллезных элементов (рис. 1а). Определялось
поражение слизистых мочевыводя-щих путей и половых органов в виде эрозии на головке полового члена, выраженные проявления хейли-та, стоматита, глоссита (эрозии и язвы, местами кровоточащие, со слизисто-гнойным налетом, язык густо обложен творожистым налетом, рис. 2). Выраженные проявления конъюнктивита (гиперемия, слезотечение), блефарита (на веках — плотные корки). Дыхание везикулярное, хрипы не выслушивались. Тоны сердца ритмичные, частота сердечных сокращений 88 в 1 мин, артериальное давление 120/70 мм рт. ст. Живот мягкий, безболезненный. Стул, диурез в норме.
При обследовании обращал на себя внимание лейкоцитоз до 12,2 х 109/л, повышение СОЭ до 42 мм/ч. В остальных анализах клинически значимых изменений выявлено не было.
В отделении поставлен следующий клинический диагноз: лекарственная болезнь тяжелого течения — синдром Стивенса-Джонсона (экссудативная эритема, хейлит, стоматит, баланопостит, конъюнктивит).
В отделении проводилась следующая терапия:
• преднизолон 150 мг/сут в/в № 10;
• метипред 16 мг/сут с постепенным снижением дозы до поддерживающей (4 мг/сут);
• тавегил 2,0 мл в/в № 8;
• гентамицин 80 мг 2 раза в сутки внутримышечно № 5 с заменой на эритромицин 0,3 в/в 2 раза в сутки № 11;
• ранитидин 150 мг 2 раза в сутки;
• нистатин 500 тыс. 4 раза в сутки (рассасывать);
• обработка слизистой полости рта (гидрокортизоновая эмульсия, перекись водорода, метиленовый синий, масло чайного дерева), на губы — аппликации с гидрокор-тизоновой эмульсией, на корки — 0,1% гентамициновая мазь.
На фоне лечения проявления тяжелой аллергической реакции медленно регрессировали.
На 10-е сутки на месте кожных высыпаний осталась только бурая пигментация (рис. 1б), купированы проявления баланопостита, эрозии и язвы в ротовой полости стали рубцеваться, появились фибриновые наслоения. Однако сохранялись выраженные проявления хейлита (глубокие эрозии, трещины и корки).
На 20-е сутки отмечалась полная регрессия кожных высыпаний и поражения слизистой полости рта, губ. На языке — деформация в виде кратеров с полной эпителизацией (в местах глубоких язв), купирование проявлений блефароконъюнк-тивита.
Пациент выписан в удовлетворительном состоянии. После выписки рекомендовано медленное снижение дозы метипреда — по 1/2 таблетки в неделю до полной отмены, исключение применения анальгетиков и нестероидных противовоспалительных препаратов.
Рекомендуемая литература
Сергеев Ю.В. и др. // Иммунопатология. 2001. № 1. С. 51.
Караулов А.В. и др. Принципы клинической диагностики медикаментозной ток-сикодермии. М., 2001. С. 93.
Гершвин М.Э., Нагуа М. Секреты аллергологии и иммунологии: Пер. с англ. М., 2004.
Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Современная антимикробная химиотерапия: Руководство для врачей. М., 2002.
^Дстма и аллергия • 1/2015
