CC BY
12
© ШПАГИНА Л.А., КОТОВА О.С., ШПАГИН И.С., КАРМАНОВСКАЯ С.А., ЛОКТИН Е.М., РУКАВИЦЫНА А.А. , КУЗНЕЦОВА Г.В., ГЕРАСИМЕНКО Д.А., АНИКИНА Е.В., ЧИРКОВА Е.В. УДК 616.24-036.12-057:613.632.4/.633 Б01: 10.20333/25000136-2023-1-80-88
Легочная гипертензия при вирус-ассоциированных обострениях ХОБЛ
Л.А. Шпагина, О.С. Котова, И.С. Шпагин, С.А. Кармановская, Е.М. Локтин, А.А. Рукавицына, Г.В. Кузнецова, Д.А. Герасименко, Е.В. Аникина, Е.В. Чиркова
Новосибирский государственный медицинский университет, Новосибирск 630051, Российская Федерация
Цель исследования: определить особенности легочной гемодинамики при обострениях хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), ассоциированных с вирусной инфекцией, и в течение последующего года.
Материал и методы. В проспективное когортное наблюдательное исследование включали больных ХОБЛ (спирографический критерий), госпитализированных с обострением: вирус-ассоциированным (п=60), бактериальным (п=60) или вирусно-бактериальным (п=60). Группа контроля - условно здоровые (п=30). Вирус-ассоциированные обострения диагностировали методом ПЦР-РВ (материал - мокрота или жидкость бронхо-альвеолярного лаважа). Всем больным в период обострения и через 12 мес выполнили Допплер-эхокардиографическое исследование. В период обострения определяли газовый состав артериальной крови, уровень Д-димера, концентрации протеинов сыворотки методом твердофазного ИФА. Взаимосвязи устанавливали логистической регрессией.
Результаты. Частота легочной гипертензии (ЛГ) в период обострения составила в группе вирус-ассоциированных обострений 82%, вирус-но-бактериальных 78%, бактериальных 52%. Через 12 мес ЛГ была у 62% ,57% и 38% больных соответственно. Относительно бактериальных обострений шансы ЛГ в отдаленный период вирус-ассоциированного были выше в 2,6 раза, вирусно-бактериального - в 2,1 раза. Обострения ХОБЛ вирусной этиологии характеризовались нарушением диастолической функции правого желудочка, в том числе в отдаленном периоде. Независимыми предикторами ЛГ после вирус-ассоциированного обострения ХОБЛ были М-терминальный пептид проколлагена III (ОШ 1,54), фактор роста фибробластов 2 (ОШ 1,45), матриксная металлопротеиназа-1 (ОШ 1,32), парциальное напряжения кислорода артериальной крови (ОШ 1,18) и Д-димер (ОШ 1,62).
Заключение. Обострения ХОБЛ, ассоциированные с вирусной или вирусно-бактериальной инфекцией, отличаются частотой и тяжестью легочной гипертензии, правожелудочковой дисфункцией и взаимосвязаны с легочной гипертензией в отдаленном периоде.
Ключевые слова: респираторная вирусная инфекция, хроническая обструктивная болезнь легких, легочная гипертензия, молекулярные маркеры, наблюдательное исследование.
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Для цитирования: Шпагина ЛА, Котова ОС, Шпагин ИС, Кармановская СА, Локтин ЕМ, Рукавицына АА, Кузнецова ГВ, Герасименко ДА, Аникина ЕВ, Чиркова ЕВ. Легочная гипертензия при вирус-ассоциированных обострениях ХОБЛ. Сибирское медицинское обозрение. 2023;(1):80-88. Б01: 10.20333/25000136-2023-1-80-88
Pulmonary hypertension in patients with virus-associated COPD exacerbation
L.A. Shpagina, O.S. Kotova, I.S. Shpagin, S.A. Karmanovskaya, E.M. Loktin, A.A. Rukavitsyna, G.V. Kuznetsova, D.A. Gerasimenko, E.V. Anikina, E.V., Chirkova E.V.
Novosibirsk State Medical University, Novosibirsk 630051, Russian Federation
The aim of the research. To define peculiarities of pulmonary artery hemodynamics in virus-associated exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and within the following year.
Material and methods. Patients with COPD (the spirometry criterion) exacerbations were enrolled into an observational prospective cohort study. They were hospitalised with virus-associated (n=60), bacterial (n=60) and viral-bacterial (n=60) exacerbations. The control group was constituted by subjects with no corresponding pathology (n=30). Virus-associated exacerbations were diagnosed according to sputum or bronchoalveolar lavage fluid investigation by the real time PCR method. During the index exacerbation and after 12 months of follow up, Doppler echocardiography was done for all patients. Additionally, arterial blood gases, D-dimer assessment and serum protein measurement by enzyme-linked immunosorbent assay were performed during the exacerbation. The relationships were explored using logistic regression.
Results. The rate of pulmonary hypertension during exacerbation was 82% in virus-associated, 78% in viral-bacterial and 52% in bacterial COPD exacerbations groups. After 12 months of follow-up, pulmonary hypertension was noted in 62%, 57% and 38% of patients respectively. The odds of pulmonary hypertension in the long term after virus-associated COPD exacerbations were 2.6-fold higher after viral-bacterial and 2.1-fold higher in comparison to the bacterial one. COPD exacerbations of viral aetiology were characterised by diastolic dysfunction of the right ventricle during exacerbation and in the long term. Independent predictors of pulmonary hypertension 12 months after virus-associated or viral-bacterial COPD exacerbations were N-terminal propeptide of type-III procollagen (OR 1.54), fibroblast growth factor 2 (OR 1.45), matrix metalloproteinase-1 (OR 1.32), partial oxygen tension in arterial blood (OR 1.18) and D-dimer (OR 1.62).
Conclusion. Exacerbations of COPD associated with virus or viral-bacterial respiratory infection are distinguishable by more prominent pulmonary hypertension, right ventricle dysfunction and interconnected with development of pulmonary hypertension in the long term.
Key words: viral respiratory infection, chronic obstructive pulmonary disease, pulmonary hypertension, molecular markers, observational study. Conflict of interest. The authors declare the absence of obvious and potential conflicts of interest associated with the publication of this article. Citation: Shpagina LA, Kotova OS, Shpagin IS, Karmanovskaya SA, Loktin EM, Rukavitsyna AA, Kuznetsova GV, Gerasimenko DA, Anikina EV, Chirkova EV. Pulmonary hypertension in patients with virus-associated COPD exacerbation. Siberian Medical Review. 2023;(1):80-88. DOI: 10.20333/25000136-2023-1-80-88
Введение
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) - одно из наиболее распространенных и тяжелых хронических неинфекционных заболеваний (ХНИЗ). Доля больных ХОБЛ в мире составляет 10,3% [1], в России - 15,3% [2]. Ущерб от ХОБЛ для общественного здоровья определяется неуклонно прогрессирующим течением заболевания с развитием функциональной недостаточности, что приводит к инвалидизации и снижает продолжительность жизни больных. ХОБЛ - третья причина смерти от хронических неинфекционных заболеваний [3]. Вместе с тем, данная патология характеризуется значительной вариабельностью течения и прогноза [4, 5]. Основой патогенеза ХОБЛ является воспалительный ответ бронхолегочной системы на воздействие внешнего повреждающего фактора. В процесс воспаления вовлекаются и сосуды системы легочной артерии [6], что приводит к развитию легочной гипертензии у 39,2 % больных. Тяжелую форму легочной гипертензии наблюдают только у 7,2% больных [7], что согласуется с представлением о ХОБЛ как гетерогенной патологии. Закономерно развитие правожелудочковой дисфункции вследствие увеличения постнагрузки, а также структурного ремоде-лирования сердца при системном воспалении, связанном с ХОБЛ [8]. Легочная гипертензия - маркер неблагоприятного течения ХОБЛ и ассоциирована со снижением переносимости нагрузки [9,10] и выживаемости [11]. Знание факторов, взаимосвязанных с развитием легочной гипертензии, необходимо для оптимизации подходов к профилактике и лечению ХОБЛ.
Установлено, что основным механизмом прогрес-сирования ХОБЛ являются обострения - клинически значимые эпизоды усиления респираторных симптомов, требующие интенсификации терапии [12]. Фенотип с частыми обострениями - один из наиболее тяжелых, характеризуется в том числе легочной гипертензией [4, 13, 14]. В числе наиболее значимых триггеров обострений ХОБЛ - респираторная вирусная инфекция, ответственная за 44,1% случаев [15]. Особенности легочной гемодинамики при вирус-ас-социированных обострениях ХОБЛ, а также влияние вирусной инфекции на легочную гипертензию и структурно-функциональные особенности правых отделов сердца в отдаленном периоде все еще изучены недостаточно.
Цель исследования: определить особенности легочной гемодинамики при обострениях хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), ассоциированных с вирусной инфекцией, и в течение последующего года, в сравнении с обострениями бактериальной этиологии.
Материал и методы
В одноцентровое когортное наблюдательное исследование включали больных, госпитализированных с вирус-ассоциированными (п=60), бактериальными (п=60) и вирусно-бактериальными (п=60) обострениями ХОБЛ. Результаты измерений сывороточных концентраций протеинов оценивали в сравнении с контрольной группой условно здоровых лиц (п=30), сопоставимых по полу и возрасту.
Диагноз хронической обструктивной болезни легких был установлен ранее индексного обострения, в стабильную фазу заболевания, на основании спиро-графического критерия - отношение постбронходи-латорных объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) к форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) менее или равно 0,7 [12]. На визите скрининга проводили ретроспективную оценку спирограмм, включая приемлемость и воспроизводимость маневра. Обострение ХОБЛ устанавливали при клинически значимом ухудшении респираторных симптомов, превышающем по интенсивности обычные ежедневные колебания, продолжающемся 2 суток и более и определяющим показания к интенсификации терапии. Для диагностики вирус-ассоциирован-ных обострений исследовали мокроту или жидкость бронхоальвеолярного лаважа (ЖБАЛ) методом поли-меразной цепной реакции с обратной транскрипцией в режиме реального времени (ПЦР-РВ) на РНК вирусов гриппа А и В, риновируса, респираторно-синци-тиального вируса или коронавируса 8ЛЯ8-СоУ-2. Для диагностики обострений, связанных с бактериальной инфекцией, выполняли стандартное бактериологическое исследование и/или тест на прокальцитонин крови иммунохроматографическим методом и/или оценивали число нейтрофилов в мокроте/ЖБАЛ. При выявлении РНК вируса и отсутствии признаков бактериальной инфекции случай относили к страте ви-рус-ассоциированных обострений. При выделении бактерий из мокроты/ЖБАЛ культуральным методом или положительном результате теста на прокальцито-нин или при наличии нейтрофилеза мокроты/ЖБАЛ (более 64% клеток - нейтрофилы) диагностировали бактериальное обострение. В случае наличия одновременно маркеров вирусной и бактериальной инфекции диагностировали вирусно-бактериальное обострение.
Среднее давление в легочной артерии (СДЛА), легочное сосудистое сопротивление (ЛСС), структуру и функцию правого желудочка оценивали методом Допплер-эхокардиографии. Давление в легочной артерии рассчитывали исходя из скорости потока легочной регургитации в начале диастолы. Легочную гипертензию диагностировали при наличии высокой вероятности по данным эхокардиографии [16] и значении СДЛА более 25 мм рт ст. При значении СДЛА
35 мм рт ст и более диагностировали тяжелую легочную гипертензию [17].
При наборе больных применяли следующие критерии включения и невключения (табл. 1).
Спирографию с пробой с бронхолитиком выполняли согласно рекомендациям Российского респираторного общества [12]. Исследовали газовый состав артериальной крови. Обследование больных проводили во время индексного обострения и через 12 месяцев после выписки из стационара.
По известным данным, для развития легочной ги-пертензии и правожелудочковой дисфункции у больных ХОБЛ значимы процессы воспаления, фиброза в рамках ремоделирования бронхиол и стенок самих сосудов, активации протеаз (через последующее развитие эмфиземы), избыточного тромбообразования, гипоксемии [18]. Соответственно, для исследования биомеханизмов, связывающих развитие легочной ги-пертензии и этиологически обусловленные фенотипы ХОБЛ, а также с целью поиска прогностических маркеров во время обострения были исследованы показатели газового состава артериальной крови, гемостаза и серия протеинов, участвующих в вышеназванных патогенетических процессах.
Методом твердофазного иммуноферментного анализа в сыворотке крови определяли концентрации эозинофильного катионного белка (ЕСР), ин-терлейкина 5, нейтрофильной эластазы, грануло-цитарно-макрофагального колониестимулирущего фактора (GM-CSF), моноцитарного хемотаксиче-ского протеина 1 (МСР-1), фактора роста фиброб-ластов 2, трансформирующего фактора роста бета 1 (TGFß1), гиалуроновой кислоты, N-терминального пептида проколлагена III (PIIINP), матриксных ме-таллопротеиназ 1 и 9 (ММР 1 и 9), интерлейкина 1ß, С-реактивного белка (СРБ). Фибриноген крови исследован методом Клаусса, Д-димер - иммунотурбо-диметрическим методом.
Статистический анализ выполнен с использованием программ для ПК SPSS 24 версии. Уровень зна-
чимости для отклонения нулевой гипотезы р<0,008 при сравнении четырех групп, р<0,01 при сравнении трех групп с учетом поправки Бонферрони для множественных сравнений, р<0,05 для регрессионного анализа. Нормальность распределения данных оценивали методом Колмогорова-Смирнова. Методы описательной статистики включали: расчет медианы и межквартильного интервала для непрерывных переменных, данные представлены в виде Ме (25-й; 75-й процентиль), определение долей для ординальных и номинальных, результат представлен в процентах. Сравнение групп по количественным переменным проводили методом Крускала—Уоллиса, по качественным - критерием х2, если общее количество наблюдений было не менее 50 и количество наблюдений каждого варианта значений не менее 5. Сравнение зависимых выборок (значение показателя в период обострения и через 12 месяцев) проводили при помощи теста Вилкоксона. Взаимосвязи определяли методом логистической регрессии. Построение многофакторных моделей проводили последовательным исключением факторов, вошедших в прогноз со статистически незначимыми весовыми коэффициентами, начиная с фактора с наименьшим весовым коэффициентом. Все модели скорректированы по полу, возрасту, ОФВ1, индексу пачка-лет.
При выполнении исследования руководствовались этическими принципами проведения научных медицинских исследований с участием человека, изложенными в Хельсинкской Декларации Всемирной медицинской ассоциации и этическими нормами и правилами, предусмотренными Бюллетенем Высшей аттестационной комиссии Министерства образования России № 3 от 2002 г. «О порядке проведения биомедицинских исследований у человека». Этическая экспертиза исследования проведена комитетом по этике ФГБОУ ВО НГМУ Минздрава России, одобрение этического комитета получено.
Финансирование. Государственное задание 05600034-21-00.
Таблица 1
Критерии включения и невключения больных в исследование
Table 1
Inclusion and exclusion criteria
Критерии включения Критерии невключения
1. Письменное информированное согласие больного на участие в исследовании. 2. Диагноз ХОБЛ, установленный на основании спирографического критерия. 3. Мужчины и женщины в возрасте 45 - 65 лет 3. Обострение ХОБЛ, требующее госпитализации, продолжительностью не более 3-х суток 3. Наличие доступных для повторного анализа данных спирографиче-ского исследования, выполненного не ранее чем за 52 недели до визита скрининга. 4. Значения ОФВ1 после ингаляции бронхолитика от 30% до 79%. 5. В группу контроля - отсутствие клинически значимых заболеваний и травм, выявляемых доступными методами. 1. Потребность в длительной кислородотерапии или домашней неинвазивной вентиляции легких в стабильную фазу болезни 2. Другие, кроме ХОБЛ, хронические заболевания бронхолегочной системы, в том числе бронхиальная астма 3. Хронические воспалительные заболевания, включая аутоиммунные, ВИЧ инфекцию 4. Хирургическое вмешательство с уменьшением объема легких в анамнезе 5. Клинически значимая деформация грудной клетки 6. Пневмония в день госпитализации 7. Злокачественные новообразования 8. Установленный диагноз коагулопатии 9. Сердечная недостаточность III стадии, хроническая болезнь почек С5, цирроз печени класс В и С по Чайлд-Пью 10. Наличие противопоказаний к диагностическим процедурам исследования 11. Отсутствие признаков вирусной или бактериальной инфекции 12. Неспособность понимать и выполнять требования протокола исследования.
Результаты и обсуждение
Исходные демографические характеристики, статус курения больных, диагностический критерий, ко-морбидность представлены в таблице 2. Группы были сопоставимы по полу, возрасту, статусу курения. Все больные получали терапию, согласно требованиям Федеральных клинических рекомендаций [12].
В группе вирус-ассоциированных обострений из мокроты/ЖБАЛ 45 (75%) больных была выделена РНК риновируса, 12 (20%) - респираторно-синци-тиального вируса, 3 (5%) - вирусов гриппа. В группе вирусно-бактериальных обострений вирусная инфекция была представлена риновирусом в 43 (72%), респираторно-синцитиальным вирусом в 15 (25%) и вирусами гриппа в 2 (3%) случаях.
В период обострения легочная гипертензия была выявлена у 49 (812%) больных в группе вирус-индуци-рованных обострений, у 47 (78%) в группе вирусно-бак-териальных и у 31 (52%) больного в группе бактериальных обострений, х2=12,1, р=0,005, значимость различий по отношению к группе бактериальных обострений. По данным логистического регрессионного анализа шанс легочной гипертензии при вирус-индуцированных обострениях больше в 4 раза (ОШ 4,17, 95% ДИ 1,81 - 9,61, статистика Вальда 11,4, р=0,001), при вирусно-бактери-альных - в 3,4 раза (ОШ 3,38, 95% ДИ 1,51 - 7,56, статистика Вальда 8,9, р=0,003) в сравнении с бактериальными. Тяжелую легочную гипертензию определили у 31 (52%), 34 (57%) и 14 (23%) больных соответственно. Х2=6,9, р=0,007. Отношение шансов повышения давления в легочной артерии более 35 мм рт ст в сравнении с группой бактериальных обострений для вирус-инду-
цированных равнялось 3,51 (95% ДИ 3,59 - 7,75, статистика Вальда 9,9, р=0,002), для вирусно-бактериальных 4,3 (95% ДИ 1,94 - 9,51, статистика Вальда 13,2, р<0,001).
При оценке через 12 месяцев легочная гипертензия выявлена у 37 (62%) больных, перенесших вирус-ассо-циированное, 34 (57%) - вирусно-бактериальное и 23 (38%) - бактериальное обострение, х2=8,2, р=0,006. Логистический регрессионный анализ показал статистически значимую взаимосвязь легочной гипертензии в отделенном периоде с перенесенным вирус-ассоцииро-ванным (ОШ 2,59, 95% ДИ 1,23 - 5,44, статистика Вальда 6,4, р=0,011) и вирусно-бактериальным обострением (ОШ 2,10, 95% ДИ 1,01 - 4,39, статистика Вальда 4,0, р=0,046). При этом частота тяжелой легочной гипертен-зии через год между группами значимо не различалась
- 9 (15%), 7 (10%) и 6 (8%) больных соответственно, х2 0,69, р=0,257. Результаты логистического регрессионного анализа для перенесенных вирус-ассоциированных обострений ОШ 1,59 (95% ДИ 0,52 - 4,83, статистика Вальда 0,68, р=0,410), вирусно-бактериальных ОШ 1,19 (95% ДИ 0,37 - 3,82, статистика Вальда 0,86, р=0,769).
При эхокардиографии установлены различия в исследуемых группах функциональных нарушений (табл. 3). Вирус-индуцированные и вирусно-бактери-альные обострения отличались увеличением СДЛА, ЛСС, диаметра выносящего тракта правого желудочка. В этих же группах наблюдали выраженное нарушение диастолической функции правого желудочка
- увеличение времени изоволюметрического расслабления (IVRT). В динамике через 12 месяцев после регресса обострения медиана данного показателя снизилась, но сохранялась повышенной.
Таблица 2 Table 2
Основные характеристики пациентов
Main characteristics of the patients
Обострения ХОБЛ Группа контроля n=30
Параметр с вирусной инфекцией n=60 с бактериальной инфекцией n=60 с вирусно-бактериальной инфекцией n=60 Р
Пол Мужчин, n (%) Женщин, n (%) 57 (95) 3 (5) 55 (92) 5 (8) 56 (93) 4 (7) 27 (90) 3 (10) 0,397 н/п
Возраст, лет 52 (48; 55) 56 (52; 58) 51 (48; 56) 50 (47; 55) 0,141
Статус курения, n (%): Курящий Бывший курильщик Некурящий 29 (48) 11 (19) 20 (33) 28 (47) 13 (22) 19 (31) 28 (47) 11 (18) 21 (35) 13 (43) 6 (20) 11 (37) 0,192 0,157 0,161
Индекс пачка-лет 22 (19; 26) 21 (18; 25) 23 (20; 26) 22 (20; 24) 0,346
Продолжительность курения 18 (16; 22,5) 17 (15; 22) 19 (16; 21) 19 (15; 21) 0,321
ОФВ1/ФЖЕЛ до индексного обострения, % 0,59 (0,55; 0,64) 0,58 (0,56; 0,63) 0,58 (0,55; 0,63) 97,2 (94,8; 103,6) 0,002*
Коморбидность, n (%) Артериальная гипертензия Сахарный диабет Сердечная недостаточность Ишемическая болезнь сердца Ожирение 13 (22) 7 (12) 26 (43) 21 (35) 17 (28) 14 (23) 10 (17) 25 (42) 21 (35) 16 (27) 15 (25) 7 (12) 29 (48) 24 (40) 21 (35) Н/п 0,172 0,106 0,340 0,079
Примечание: * - различия статистически значимы по отношению к группе контроля. Note: * - the differences are statistically significant in comparison to the control group.
В период обострений, связанных с респираторной вирусной инфекцией, наблюдали также снижение TAPSE, что свидетельствует о нарушении систолической функции правого желудочка. Через год наблюдения у всех больных показатель TAPSE был не изменен.
Из показателей, характеризующих структуру сердца, у больных вирус-ассоциированными и ви-русно-бактериальными обострениями была увеличена площадь правого предсердия, во время обострения и через 12 мес.
В группе бактериальных обострений также наблюдали повышение давления в легочной артерии, диастолическую дисфункцию правого желудочка. Степень увеличения была меньше, чем при обострениях, ассоциированных с вирусной инфекцией, через год медианы показателей достигли референсных значений. Нарушения систолической функции правого желудочка в данной группе не было.
При исследовании серии сывороточных белков выявлено увеличение при вирус-ассоциированных и
Таблица 3
Структура и функция правых отделов сердца, показатели гемодинамики системы легочной артерии во время обострения ХОБЛ
Table 3
Structure and function of right-side heart, pulmonary artery hemodynamics during COPD exacerbations
Параметр Обострения ХОБЛ р2 рз
с вирусной инфекцией n=60 с бактериальной инфекцией n=60 с вирусно-бактериальной инфекцией n=60
В период обострения Через 12 мес р1 В период обострения Через 12 мес р1 В период обострения Через 12 мес р1
СДЛА, мм рт ст 44 (39-45) 35 (31; 40) 0,001 29 (27-32) 19 (17; 23) 0,001 43 (38-46) 34 (32; 39) 0,002 0,0011,2,4,5 0,0011,2,4,5
ЛСС, ед Вуда 4,2 (3,5; 5,4) 2,9 (1,6; 2,8) 0,001 3,0 (1,8; 3,2) 1,2 (1,1; 1,5) 0,001 4,4 (4,0; 5,3) 2,8 (1,5; 3,2) 0,001 0,0011,2,4,5 0,0031,2,4,5
Диаметр выносящего тракта правого желудочка, см 2,8 (2,5; 3,0) 1,9 (1,7; 2,2) 0,002 2,5 (2,3; 2,7) 1,8 (1,7; 2,1) 0,005 2,9 (2,6; 3,1) 2,0 (1,8; 2,2) 0,002 0,0031,2,4,5 0,0021,2,4,5
Площадь правого предсердия, см2 15,8 (13,9; 16,0) 15,2 (13,8; 16,1) 0,549 14,6 (13,7; 14,8) 14,8 (13,9; 15,1) 0,413 15,5 (13,7; 16,2) 15,3 (14,0; 15,9) 0,425 0,0071,2,4,5 0,0091,2,4,5
Конечная диастоличе-ская площадь правого желудочка, см2 22,1 (19,6; 23,5) 20,8 (19,4; 22,9) 0,346 21,3 (19,1; 23,3) 22,4 (19,2; 23,4) 0,412 20,5 (19,2; 23,7) 19,8 (19,0; 22,9) 0,216 0,322 0,314
Конечная систолическая площадь правого желудочка, см2 11,0 (10,7; 12,1) 11,2 (10,8; 11,5) 0,329 11,3 (10,8; 12,0) 11,2 (11,0; 11,9) 0,746 11,2 (10,9; 11,4) 11,1 (10,6; 11,8) 0,699 0,261 0,275
Базальный размер правого желудочка, см 2,9 (2,4; 3,1) 2,6 (2,3; 2,8) 0,143 2,6 (2,2; 2,9) 2,4 (2,2; 2,8) 0,245 2,8 (2,6; 3,0) 2,3 (2,2; 2,5) 0,129 0,134 0,168
Толщина передней стенки правого желудочка, мм 4,3 (4,1; 4,5) 4,4 (4,2; 4,6) 0,528 4,4 (4,1; 4,6) 4,2 (4,0; 4,5) 0,620 4,5 (4,2; 4,7) 4,4 (4,3; 4,6) 0,497 0,529 0,545
Систолическая экскурсия фиброзного кольца трикуспи-дального клапана (TAPSE), мм 16 (14; 20) 22 (21; 24) 0,001 21 (20; 23) 21,5 (20; 24) 0,635 16 (15; 21) 22 (20; 23) 0,004 0,0011,2,4,5 0,347
Примечание: р2 - статистическая значимость отличий между группами в период обострения ХОБЛ р3 - статистическая значимость отличий между группами через 12 мес наблюдения
Различия статистически значимы между группами: 1 - вирус-индуцированных и бактериальных обострений в период обострения, 2 - вирусно-бактериальных и бактериальных обострений в период обострения, 3 - вирус-инду-цированных и вирусно-бактериальных обострений в период обострения, 4 - вирус-индуцированных и бактериальных обострений через 12 месяцев после выписки, 5 - вирусно-бактериальных и бактериальных обострений через 12 месяцев после выписки, 6 - вирус-индуцированных и вирусно-бактериальных обострений через 12 месяцев после выписки. СДЛА - среднее давление в легочной артерии, ЛСС - легочное сосудистое сопротивление. Note: p2 - the statistical significance of differences between the groups during COPD exacerbation p3 - statistical significance of differences between the groups after 12 months of observation.
The differences are statistically significant between the groups: 1 - virus-induced and bacterial exacerbations during exacerbation, 2 - viral-bacterial and bacterial exacerbations during exacerbation, 3 - virus-induced and viral-bacterial exacerbations during exacerbation, 4 - virus-induced and bacterial exacerbations after 12 months of observation, 5 - viral-bacterial and bacterial exacerbations after 12 months of observation, 6 - virus-induced and viral-bacterial exacerbations after 12 months of observation mPAP - mean pulmonary artery pressure, PVR - pulmonary vascular resistance.
вирусно-бактериальных обострениях маркеров активности эозинофилов интерлейкина-5 и эозино-фильного катионного белка. Значения интерлейкина-5 составили 11,3 (8,4; 15,9) пг/мл и 10,1 (7,9; 15,2) пг/мл в группах вирус-ассоциированных и вирусно-бакте-риальных обострений, 0,5 (0,2; 0,8) пг/мл у больных бактериальными обострениями и 0,4 (0,1; 0,6) пг/мл в контрольной группе. Концентрации эозинофильного катионного белка равнялись 62,3 (52,4; 71,0) пг/мл, 69,4 (56,2; 73,9) пг/мл, 17,4 (13,3; 18,7) пг/мл и 15,2 (11,6; 21,9) пг/мл соответственно. Кроме того, в этих группах наблюдали максимальные концентрации профиброзных цитокинов БСБ2 - 10,4 (6,2; 14,9) пг/мл, 11,7 (9,8; 15,6) пг/мл, 3,2 (1,1; 5,0) пг/мл, 1,2 (0,9; 1,5) пг/мл и ТСБР1 -922,4 (875,7; 953,8) пг/мл, 945,8 (868,3; 961,5) пг/мл, 493,9 (449,6; 506,1) пг/мл, 432,5 (411,3; 452,7) пг/мл, маркеров образования фиброзной ткани гиалуроновой кислоты - 185,4 (172,8; 196,3) пг/мл, 179,2 (168,2; 194,4) пг/мл, 67,3 (58,1; 82,4) пг/мл, 29,6 (24,8; 33,7) пг/мл, РПШР -249,2 (225,1; 263,7) нг/мл, 252,7 (231,4; 265,8) нг/мл, 31,3 (22,4; 40,6) нг/мл, 10,2 (8,8; 15,6) нг/мл, а также матрикс-ной металлопротеиназы 1 - 235,2 (208,6; 254,9) пг/мл, 228,7 (215,4; 262,6) пг/мл, 191,6 (180,4; 201,6) пг/мл, 187,3 (174,6; 192,5) пг/мл, р<0,01, статистическая значимость различий по отношению к группам бактериальных обострений и контроля. Уровень Д-димера был максимальным при вирусно-бактериальных обострениях, 4500 (3000; 5000) нг/мл, средним - при вирус-ассоции-рованных, 3000 (2500; 4000) нг/мл, минимальным - при бактериальных, 1500 (1000; 2000) нг/мл, в группе контроля 250 (0; 500) нг/мл, р=0,001, статистическая значимость различий между всеми группами.
При бактериальных и вирусно-бактериальных обострениях ХОБЛ выявляли увеличение плазменных концентраций маркеров активности нейтрофилов, таких как нейтрофильная эластаза - 203,2 (194,6; 215,8) нг/мл при бактериальных, 219,1 (198,4; 226,3) нг/мл при вирусно-бактериальных, 121,7 (98,6; 138,3) нг/мл при вирус-ассоциированных и 47,5 (42,4; 49,7) нг/мл в группе контроля, СМ-С8Б - 342,6 (218,3; 571,9) пг/ мл, 556,2 (498,7; 729,1) пг/мл, 205,3 (182,7; 224,1) пг/ мл, 110,2 (56,4; 175,5) пг/мл соответственно. В этих же группах были максимальными уровни матриксной металлопротеиназы 9 - 0,35 (0,28; 0,41) нг/мл, 0,30 (0,25; 0,39) нг/мл, 0,22 (0,19; 0,27) нг/мл и 0,15 (0,11;
0,19) нг/мл, р<0,01, статистическая значимость различий между всеми группами. При обострениях ХОБЛ, независимо от этиологии, были увеличены концентрации интерлейкина 1^, МСР-1, СРБ, фибриногена.
Гипоксемия по данным исследования газового состава артериальной крови в период обострения ХОБЛ была выражена в большей степени в группе вирусно-бактериальных обострений, где парциальное напряжение кислорода (РаО2) равнялось 57 (51; 63) мм рт ст, средней, но клинически значимой, при вирус-ассоциированных обострениях - РаО2 65 (58; 71) мм рт ст. В группе бактериальных обострений медиана РаО2 составила 83 (78; 87) мм рт ст, что соответствует нормальным значениям, р=0,002, статистическая значимость различий между всеми группами. В динамике через год наблюдения гипоксемии в покое в исследуемых группах не было. Тем не менее сохранялись различия значений РаО2 - 82 (80; 85) мм р ст, 84 (81; 88) мм рт ст и 88 (83; 91) мм рт ст после вирусно-бактериальных, вирус-ассоциированных и бактериальных обострений, р=0,009 по отношению к группе бактериальных обострений.
По результатам многофакторного логистического регрессионного анализа (табл. 4), определены независимые предикторы легочной гипертензии через 12 месяцев после перенесенного вирус-ассоциированно-го или вирусно-бактериального обострения ХОБЛ. Такими факторами были РПШР, БСБ-2, ММР-1, РаО2 и Д-димер. В группе больных бактериальными обострениями предикторы легочной гипертензии из числа исследуемых факторов не выявлены.
Таким образом, в данном исследовании были получены результаты, свидетельствующие, что обострения ХОБЛ, ассоциированные с вирусной инфекцией, в сравнении с бактериальными, характеризуются большей частотой и тяжестью легочной гипертензии, выраженностью систолической и диастолической дисфункции правого желудочка. В период обострения наблюдали транзиторную систолическую дисфункцию правого желудочка, вероятно связанную с увеличением постнагрузки и регрессировавшую после купирования обострения. В исследуемых группах установлена взаимосвязь вирус-ассоциирован-ных или вирусно-бактериальных обострений ХОБЛ и легочной гипертензии в дальнейшем в стабильную
Таблица 4
Предикторы легочной гипертензии в отдаленный период после вирус-ассоциированных и вирусно-бактериальных обострений ХОБЛ
Predictors of pulmonary hypertension in remote period after virus-associated and viral-bacterial COPD exacerbation
Table 4
Прогностический фактор ОШ 95% ДИ Статистика Вальда Р
PIIINP 1,53 1,19 - 2,48 9,1 0,002
FGF-2 1,45 1,14 - 1,95 7,3 0,011
MMP-1 1,32 1,22 - 2,51 6,4 0,026
РаО2 1,18 1,06 - 1,82 5,8 0,032
Д-димер 1,62 1,04 - 2,36 11,3 0,001
фазу заболевания. Независимыми молекулярными предикторами легочной гипертензии в отдаленный период после обострения ХОБЛ были PIIINP, FGF-2, MMP-1, РаО2 и Д-димер, в связи с чем можно предположить возможность одновременного участия процессов воспаления [19], фиброобразования [20], ги-поксемии [21] и тромбообразования [22] в развитии легочной гипертензии у больных ХОБЛ в условиях перенесенного вирус-ассоциированного обострения.
Известно, что легочная гипертензия у больных ХОБЛ взаимосвязана с тяжестью бронхообструкции [7] и обострениями [23]. В данном исследовании дополнительно определено влияние фенотипа обострения ХОБЛ, обусловленного респираторной вирусной инфекцией. Необходимы дальнейшие исследования для установления точных биомеханизмов данной взаимосвязи, определения роли противовирусной, анти-коагулянтной терапии в профилактике прогрессиро-вания ХОБЛ за счет развития легочной гипертензии.
Ранее были опубликованы данные о нарушении функции правого желудочка во время обострения ХОБЛ [24]. Полученные данные не противоречат литературным. Развитие ремоделирования, дисфункции и правожелудочковой сердечной недостаточности у больных ХОБЛ имеет комплексный патогенез [8, 18], но в большей степени связано с постнагрузкой при легочной гипертензии и фиброзом за счет феномена «уклонения» в системный кровоток провоспалитель-ных и профиброзных факторов при ХОБЛ [8, 18, 25]. Последний факт может объяснять устойчивость диа-столической дисфункции правого желудочка у исследуемых больных, как минимум в течение года после вирус-ассоциированных обострений.
Заключение
Вирус-ассоциированные и вирусно-бактериаль-ные обострения ХОБЛ отличаются от бактериальных частотой и тяжестью легочной гипертензии, правоже-лудочковой дисфункцией и взаимосвязаны с легочной гипертензией в отдаленном периоде. Молекулярными предикторами легочной гипертензии через год после перенесенных обострений ХОБЛ, связанных с респираторной вирусной инфекцией, являются сывороточные концентрации PIIINP, FGF-2, MMP-1, РаО2 и Д-димер.
Литература / References
1. Adeloye D, Song P, Zhu Y, Campbell H, Sheikh A, Rudan I; NIHR RESPIRE Global Respiratory Health Unit. Global, regional, and national prevalence of, and risk factors for, chronic obstructive pulmonary disease (COPD) in 2019: a systematic review and modeling analysis. The Lancet. Respiratory medicine. 2022;10(5):447-458. DOI: 10.1016/S2213-2600(21)00511-7
2. Chuchalin AG, Khaltaev N, Antonov NS, Galkin DV, Manakov LG, Antonini P, Murphy M, Solodovnikov AG, Bousquet J, Pereira MH, Demko IV. Chronic respiratory diseases and risk factors in 12 regions of the Russian Federation. International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. 2014;12;9:963-74. D0I:10.2147/C0PD.S67283
3. Safiri S, Carson-Chahhoud K, Noori M, Nejadgha-deri SA, Sullman MJM, Ahmadian Heris J, Ansarin K, Man-sournia MA, Collins GS, Kolahi AA, Kaufman JS. Burden of chronic obstructive pulmonary disease and its attributable risk factors in 204 countries and territories, 1990-2019: results from the Global Burden of Disease Study 2019. British Medical Journal. 2022;(27);378:e069679. DOI: 10.1136/bmj-2021-069679
4. Зыков КА, Овчаренко СИ, Авдеев СН, Жестков АВ, Илькович ММ, Невзорова ВА, Фархутдинов УР, Хамитов РФ, Рвачева АВ, Чучалин АГ. Фенотипические характеристики пациентов с хронической обструктивной болезнью легких, имеющих стаж курения, в Российской Федерации: данные исследования POPE-study. Пульмонология. 2020;30(1):42-52. [Zykov KA, Ovcharenko SI, Avdeev SN, Zhestkov AV, Il'kovich MM, Nevzorova VA, Farkhutdinov UR, Khamitov RF, Rvacheva AV, Chuchalin AG. Phenotypic characteristics of COPD patients with a smoking history in POPE-study in the Russian Federation. PULMONOLOGIYA. 2020;30(1):42-52. (In Russian)]. DOI: 10.18093/0869-0189-2020-30-1-42-52
5. Шпагина ЛА, Котова ОС, Сараскина ЛЕ, Ермакова МА. Особенности клеточно-молекулярных механизмов профессиональной хронической обструктивной болезни легких. Сибирское медицинское обозрение. 2018;2(110):37-45. [Shpagina LA, Kotova OS, Saraskina LE, Ermakova MA. Peculiarities of cellular molecular mechanisms of professional chronic obstructive pulmonary disease. Siberian Medical Review. 2018;2(110):37-45. (In Russian)] DOI:10.20333/2500136-2018-2-37-45
6. Blanco I, Tura-Ceide O, Peinado VI, Barbera JA. Updated Perspectives on Pulmonary Hypertension in COPD. International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. 2020;9(15):1315-1324. DOI: 10.2147/COPD. S211841
7. Zhang L, Liu Y, Zhao S, Wang Z, Zhang M, Zhang S, Wang X, Zhang S, Zhang W, Hao L, Jiao G. The Incidence and Prevalence of Pulmonary Hypertension in the COPD Population: A Systematic Review and Meta-Analysis. International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. 2022;(10);17:1365-1379. DOI: 10.2147/COPD.S359873
8. Чучалин АГ. Правожелудочковая сердечная недостаточность. Пульмонология. 2019;29(2):135-147. [Chuchalin AG. The right-sided heart failure. PULMONOLOGIYA. 2019;29(2):135-147. (In Russian)] DOI:10.18093/0869-0189-2019-29-2-135-147
9. Torres-Castro R, Gimeno-Santos E, Vilaró J, Roqué-Figuls M, Moisés J, Vasconcello-Castillo L, Orizaga T, Barbera JA, Blanco I. Effect of pulmonary hypertension on exercise tolerance in patients with COPD: a prognostic systematic review and meta-analysis. European respiratory review: an official journal of the European Respiratory Society. 2021;29;30(160):200321. DOI: 10.1183/16000617.03212020
10. Blanco I, Valeiro B, Torres-Castro R, Bar-berán-García A, Torralba Y, Moisés J, Sebastián L, Osorio J, Rios J, Gimeno-Santos E, Roca J, Barbera JA. Effects of Pulmonary Hypertension on Exercise Capacity in Patients With Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Archivos de Bron-coneumologia. (Engl Ed). 2020;56(8):499-505. English, Spanish. DOI: 10.1016/j.arbres.2019.10.015
11. Vizza CD, Hoeper MM, Huscher D, Pittrow D, Benjamin N, Olsson KM, Ghofrani HA, Held M, Klose H, Lange T, Rosenkranz S, Dumitrescu D, Badagliacca R, Claussen M, Halank M, Vonk-Noordegraaf A, Skowasch D, Ewert R, Gibbs JSR, Delcroix M, Skride A, Coghlan G, Ulrich S, Opitz C, Kaemmerer H, Distler O, Grünig E. Pulmonary Hypertension in Patients With COPD: Results From the Comparative, Prospective Registry of Newly Initiated Therapies for Pulmonary Hypertension (COMPERA). Chest. 2021;160(2):678-689. DOI: 10.1016/j.chest.2021.02.012
12. Чучалин АГ, Авдеев СН, Айсанов ЗР, Белевский АС, Лещенко ИВ, Овчаренко СИ, Шмелев ЕИ. Хроническая обструктивная болезнь легких: федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению. Пульмонология. 2022;32(3):356-392. [Chuchalin AG, Avdeev SN, Aisanov ZR, Belevskiy AS, Leshchenko IV, Ovcharenko SI, Shmelev EI. Federal guidelines on diagnosis and treatment of chronic obstructive pulmonary disease. PULMONOLOGI-YA. 2022;32(3):356-392. (In Russian)] DOI: 10.18093/08690189-2022-32-3-356-392
13. Samareh Fekri M, Torabi M, Azizi Shoul S, Mir-zaee M. Prevalence and predictors associated with severe pulmonary hypertension in COPD. The American Journal of Emergency Medicine. 2018;36(2):277-280. DOI: 10.1016/j. ajem.2017.08.014. 13,7%
14. Medrek SK, Sharafkhaneh A, Spiegelman AM, Kak A, Pandit LM. Admission for COPD exacerbation is associated with the clinical diagnosis of pulmonary hypertension: results from a retrospective longitudinal study of a veteran population. COPD. 2017;14(5):484-489. DOI: 10.1080/15412555.2017.1336209
15. Lee HW, Sim YS, Jung JY, Seo H, Park JW, Min KH, Lee JH, Kim BK, Lee MG, Oh YM, Ra SW, Kim TH, Hwang YI, Rhee CK, Joo H, Lee EG, Lee JH, Park HY, Kim WJ, Um SJ, Choi JY, Lee CH, An TJ, Park Y, Yoon YS, Park JH, Yoo KH, Kim DK. A Multicenter Study to Identify the Respiratory Pathogens Associated with Exacerbation of Chronic Obstructive Pulmonary Disease in Korea. Tuberculosis and Respiratory Diseases (Seoul). 2022;85(1):37-46. DOI: 10.4046/ trd.2021.0080
16. Howard LS, Grapsa J, Dawson D, Bellamy M, Chambers JB, Masani ND, Nihoyannopoulos P, Simon R Gibbs J. Echocardiographic assessment of pulmonary hypertension: standard operating procedure. European Respiratory Review: an official journal of the European Respiratory Society. 2012;1;21(125):239-48. DOI: 10.1183/09059180.00003912
17. Galie N, Humbert M, Vachiery JL, Gibbs S, Lang I, Torbicki A, Simonneau G, Peacock A, Vonk Noordegraaf A, Beghetti M, Ghofrani A, Gomez Sanchez MA, Hansmann G, Klepetko W, Lancellotti P, Matucci M, McDonagh T, Pierard LA, Trindade PT, Zompatori M, Hoeper M. 2015 ESC/ ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: The Joint Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS): Endorsed by: Association for European Pae-diatric and Congenital Cardiology (AEPC), International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT). The European Respiratory Journal. 2015;46(4):903-75. DOI: 10.1183/13993003.01032-2015
18. Blanco I, Tura-Ceide O, Peinado VI, Barbera JA. Updated Perspectives on Pulmonary Hypertension in COPD. International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. 2020;9(15):1315-1324. DOI: 10.2147/COPD. S211841
19. Kraen M, Frantz S, Nihlén U, Engstrom G, Lofdahl CG, Wollmer P, Dencker M. Matrix Metalloproteinases in COPD and atherosclerosis with emphasis on the effects of smoking. PLoS One. 2019;21;14(2):e0211987. DOI: 10.1371/ journal.pone.0211987
20. Roos AB, Mori M, Gura HK, Lorentz A, Bjermer L, Hoffmann HJ, Erjefalt JS, Stampfli MR. Increased IL-17RA and IL-17RC in End-Stage COPD and the Contribution to Mast Cell Secretion of FGF-2 and VEGF. Respiratory Research. 2017;15;18(1):48. DOI: 10.1186/s12931-017-0534-9
21. Xie J, Fan Z, Yisilamu P, Sun D, Wang J, Li F, Cha-hal CAA. Hypoxemia and pulmonary hypertension in patients with concomitant restrictive ventilatory defect and sleep apnea: the overlap syndrome. Sleep and Breathing. 2021;25(2):1173-1179. DOI: 10.1007/s11325-020-02164-4
22. Rodríguez C, Jara-Palomares L, Tabernero E, Tenes A, González S, Briceño W, Lobo JL, Morillo R, Bikdeli B, Jiménez D. Adjusted D-dimer cutoff levels to rule out pulmonary embolism in patients hospitalized for COPD exacerbation: results from the SLICE trial. Thrombosis Journal. 2022;3;20(1):10. DOI: 10.1186/s12959-022-00368-0
23. Medrek SK, Sharafkhaneh A, Spiegelman AM, Kak A, Pandit LM. Admission for COPD Exacerbation Is Associated with the Clinical Diagnosis of Pulmonary Hypertension: Results from a Retrospective Longitudinal Study of a Veteran Population. COPD. 2017;14(5):484-489. DOI: 10.1080/15412555.2017.1336209
24. Leong P, Osadnik CR, King PT, MacDonald MI, Ko BS, Lau KK, Joosten SA, Kathriachchige G, Chua A, Ham-za K, Kuganesan A, Troupis JM, Bardin PG. Right ventricular end diastolic volume and outcomes in exacerbations of COPD. Respirology. 2022;(27):56-65. DOI: 10.1111/ resp.14170
25. Hilde JM, Skjorten I, Grotta OJ, Hansteen V, Mel-som MN, Hisdal J, Humerfelt S, Steine K. Right ventricular dysfunction and remodeling in chronic obstructive pulmonary disease without pulmonary hypertension. Journal of the American College of Cardiology. 2013;(62):1103-1111.
Сведения об авторах
Шпагина Любовь Анатольевна, д.м.н., профессор, Заслуженный врач РФ, Новосибирский государственный медицинский университет; адрес: Российская Федерация, 630051, г. Новосибирск, ул. Ползунова, д. 21; тел.: +7(383)2799945; e.mail lashpagina@gmail. com, http://orcid.org/0000-0003-0871-7551
Котова Ольга Сергеевна, д.м.н., доцент, Новосибирский государственный медицинский университет; адрес: Российская Федерация, 630051, г. Новосибирск, ул. Ползунова, д. 21; email ok526@yandex.ru; тел.:+79059340118, http://orcid.org/0000-0003-0724-1539
Шпагин Илья Семенович, д.м.н., доцент, Новосибирский государственный медицинский университет; адрес: Российская Федерация, 630051, г. Новосибирск, ул. Ползунова, д. 21; тел.: +7(383)2799945; e.mail doctor_ilya@mail.ru, http://orcid.org/0000-0002-3109-9811
Кармановская Светлана Александровна, д.м.н., Новосибирский государственный медицинский университет; адрес: Российская Федерация, 630051, г. Новосибирск, ул. Ползунова, д. 21; тел.: +7(383)2799945; e.mailskarmanovskaya@mail.ru; http://orcid.org/0000-0003-3446-8018
Локтин Евгений Михайлович, д.м.н., доцент, Новосибирский государственный медицинский университет; адрес: Российская Федерация, 630051, г. Новосибирск, ул. Ползунова, д. 21; тел.: +7(383)2799945; email emloktin@gbuzgkb2.ru, http://orcid.org/0000-0002-7370-6958
Рукавицына Анастасия Александровна, Новосибирский государственный медицинский университет; адрес: Российская Федерация, 630051, г. Новосибирск, ул. Ползунова, д. 21; тел.: +7(383)2799945; e.mail mkb-2@yandex.ru, http://orcid.org/0000-0001-9342-4416
Кузнецова Галина Владимировна, к.м.н., Новосибирский государственный медицинский университет; адрес: Российская Федерация, 630051, г. Новосибирск, ул. Ползунова, д. 21; тел.: +7(383)2799945; e.mail doktor67@list.ru, http://orcid.org/0000-0001-7428-9159
Герасименко Дмитрий Алексеевич, Новосибирский государственный медицинский университет; адрес: Российская Федерация, 630051, г. Новосибирск, ул. Ползунова, д. 21; тел.: +7(383)2799945; e.mail mkb-2@yandex.ru, http://orcid.org/0000-0001-5694-2206
Аникина Екатерина Валентиновна, Новосибирский государственный медицинский университет; адрес: Российская Федерация, 630051, г. Новосибирск, ул. Ползунова, д. 21; тел.: +7(383)2799945; e.mail e.anikina@ngs.ru, http://orcid.org/0000-0002-6047-1707
Чиркова Елена Владимировна, Новосибирский государственный медицинский университет; адрес: Российская Федерация, 630051, г. Новосибирск, ул. Ползунова, д. 21; тел.: +7(383)2799945; e.maillena.chirkova_bk@mail.ru, http://orcid.org/0000-0002-9251-5137
Author information
Lyubov A. Shpagina, Dr.Med.Sci., Professor, Honored doctor of Russian Federation, Novosibirsk State Medical University; Address: 21, Polzunov Str., Novosibirsk, Russian Federation 630051; Phone: +7(383)2799945; email lashpagina@gmail.com, http://orcid.org/000000-00003-0871-7551
Olga S. Kotova, Dr.Med.Sci., Assistant Professor, Novosibirsk State Medical University; Address: 21, Polzunov Str., Novosibirsk, Russian Federation 630051; Phone: +79059340118, http://orcid. org/0000-0003-0724-1539
Ilya S. Shpagin, Dr.Med.Sci., Assistant Professor, Novosibirsk State Medical University; Address: 21, Polzunov Str., Novosibirsk, Russian Federation 630051; Phone: +7(383)2799945; e-mail doctor_ ilya@mail.ru, http://orcid.org/00000-0002-3109-9811
Svetlana A. Karmanovskaya, Dr.Med.Sci., Associate Professor, Novosibirsk State Medical University; Address: 21, Polzunov Str., Novosibirsk, Russian Federation 630051; Phone: +7(383)2799945; e-mail skarmanovskaya@mail.ru; http://orcid.org/0000-0003-3446-8018
Evgenij M. Loktin, Dr.Med.Sci., Associate Professor, Novosibirsk State Medical University; Address: 21, Polzunov Str., Novosibirsk, Russian Federation 630051; Phone:
+7(383)2799945; e-mail emloktin@gbuzgkb2.ru, http://orcid.org/0000-0002-7370-6958
Anastasiya A. Rukavitsyna, Novosibirsk State Medical University; Address: 21, Polzunov Str., Novosibirsk, Russian Federation 630051; Phone: +7(383)2799945; e-mail mkb-2@yandex.ru, http:// orcid.org/0000-0001-9342-4416
Galina V. Kuznetsova, Cand.Med.Sci., Assistant Professor, Novosibirsk State Medical University; Address: 21, Polzunov Str., Novosibirsk, Russian Federation 630051; Phone: +7(383)2799945; e-mail doktor67@list.ru, http://orcid.org/0000-0001-7428-9159
Dmitrij A. Gerasimenko, Novosibirsk State Medical University; Address: 21, Polzunov Str., Novosibirsk, Russian Federation 630051; Phone: +7(383)2799945; e-mail mkb-2@yandex.ru, http:// orcid.org/0000-0001-5694-2206
Ekaterina V. Anikina, Novosibirsk State Medical University; Address: 21, Polzunov Str., Novosibirsk, Russian Federation 630051; Phone: +7(383)2799945; e-mail e.anikina@ngs.ru, http:// orcid.org/0000-0002-6047-1707
Elena V. Chirkova, Novosibirsk State Medical University; Address: 21, Polzunov Str., Novosibirsk, Russian Federation 630051; Phone: +7(383)2799945; e-mail lena.chirkova_bk@mail.ru, http://orcid.org/0000-0002-9251-5137
Дата поступления 22.09.2022 Дата рецензирования 17.12.2022 Принята к печати 20.12.2022
Received 22 September 2022 Revision Received 17 December 2022 Accepted 20 December 2022
