CC BY
24
ЛЕФЛУНОМИД В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ: ИТОГИ И ПЕРСПЕКТИВЫ
Ю.А. Олюнин
ГУ Институт ревматологии РАМН, Москва
Контакты: Юрий Александрович Олюнин [email protected]
Лефлуномид (ЛФ) — один из наиболее перспективных базисных препаратов, который был разработан специально для лечения ревматоидного артрита (РА). Основной механизм действия ЛФ — подавление активности дигидрооротатдегидрогеназы, приводящее к торможению синтеза пиримидиновых оснований и уменьшению пролиферации лимфоцитов. Особенности фармакокинетики ЛФ позволяют за очень короткий срок создавать в организме терапевтическую концентрацию его активного метаболита А77 1726 при назначении высоких доз в первые 3 дня лечения. В контролируемых испытаниях при использовании такой схемы ЛФ снижал воспалительную активность гораздо быстрее, чем метотрексат и сульфасалазин, что может представлять особый интерес при лечении больных с ранним артритом. В то же время для пациентов с повышенным риском побочных реакций может оказаться предпочтительным более щадящий режим лечения, который требует больше времени для получения эффекта, но реже приводит к возникновению нежелательных явлений. ЛФ с успехом используется для комбинированного лечения в сочетании как с традиционными базисными средствами, так и с биологическими препаратами. В работах последних лет было показано, что ЛФ позволяет эффективно подавлять развитие аутоиммунных нарушений не только при РА,
но и при других ревматических заболеваниях.
Ключевые слова: ревматоидный артрит, лефлуномид, базисная терапия
LEFLUNOMIDE IN CLINICAL PRACTICE: RESULTS AND PROSPECTS
Yu.A. Olyunin
Institute of Rheumatology, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
Leflunomide (LF) is one of the promising first-line drugs, which has been specially designed to treat rheumatoid arthritis (RA). The basic mechanism of LF action is to suppress the activity of the enzyme dihydroorotate dehydrogenase, which results in the inhibited synthesis of pyrimidine bases and the diminished proliferation of lymphocytes. The pharmacokinetic features of LF permit the therapeutic concentration of its active metabolite A77 1726 to be achieved in the body in a very short time when the high dosages of the drug are used in the first 3 days of therapy. In controlled trials using this LF regimen reduced inflammatory activity much more rapidly than did methotrexate and sulfasalazine regimens, which may be of particular interest in treating patients with early arthritis. At the same time the dose-sparing regimen that requires more time taken to have an effect, but less frequently causes undesirable effects may be preferable for patients at high risk for adverse reactions. LF is successfully used for combined therapy involving both traditional first-line drugs and biologicals. Recent studies have demonstrated that LF is effective in suppressing the development of autoimmune disorders not only in RA, but also in other rheumatic diseases.
Key words: rheumatoid arthritis, leflunomide, basic therapy
Введение
Результат лечения ревматоидного артрита (РА) во многом определяется возможностью индивидуального подбора терапии. На практике нередко приходится сталкиваться с резистентностью пациентов к проводимому лечению или побочным действием медикаментов. Новые противоревматические препараты, внедренные в клиническую практику в конце 1990-х годов, существенно расширили возможно-
сти оказания эффективной помощи больным. В этот период для лечения РА стали использоваться биологические агенты, которые принято выделять в особый класс медикаментов, а в число традиционных базисных средств вошел лефлуномид — ЛФ (Арава®, Sanofi Aventis). Сейчас пока сложно четко определить место, которое может занять каждое из этих лекарств в фармакотерапии РА. Но прошедшие годы показали, что традиционные базисные препараты
Фармакотерапия
Фармакотерапия
в целом сохраняют прочные позиции в практической ревматологии.
По мере накопления опыта использования биологических средств более четко обозначаются проблемы, связанные с этим видом лечения. Так, при назначении инфликсимаба (ИМ) в условиях реальной клинической практики хороший или удовлетворительный эффект после первых 3 мес лечения был получен у 67% больных РА, но у 55% из них лечение было прервано в течение первого года в основном из-за вторичной неэффективности [1]. Отдаленные последствия биологической терапии пока не изучены, но уже сейчас сообщения о возможных побочных реакциях вызывают серьезную озабоченность
[2]. При этом стоимость такого лечения очень высока. В силу этих причин традиционная базисная терапия при РА остается методом выбора и, судя по результатам клинического применения ЛФ, он является одним из наиболее перспективных препаратов в лечении этого заболевания.
Фармакокинетика
ЛФ назначается только внутрь. Прием препарата с пищей снижает скорость его абсорбции, но не влияет на биодоступность. После однократного приема концентрация А77 1726 в плазме у здоровых добровольцев достигает максимума через 6—12 ч. У больных РА всасывание происходит несколько медленнее, но в том же количестве, что и у здоровых
[3]. ЛФ представляет собой малоактивное соединение, которое приобретает терапевтические свойства только после трансформации в организме больного. В стенке кишечника и в печени исходный препарат быстро и почти полностью превращается в активный метаболит терифлуномид, который обычно обозначают как А77 1726 [4].
Лечебный эффект может быть получен после создания достаточной стабильной концентрации активного метаболита в плазме. При назначении ЛФ в дозе 20 мг/сут концентрация А77 1726 стабилизировалась примерно через 7 нед [4]. Использование насыщающей дозы позволяет резко ускорить этот процесс. По некоторым данным, прием препарата по 100 мг/сут может сократить промежуток времени, необходимый для получения стабильной концентрации, до трех дней [5].
Период полувыведения ЛФ колеблется от 14 до 18 дней. А77 1726 медленно выводится с калом и с мочой. В течение первых 96 ч преобладает почечный путь выведения, затем — кишечный. К 28-му дню 43% принятой дозы выводится с мочой и 48% — с калом. Назначение внутрь порошка активированного угля или холестирамина ускоряет выведение А77 1726 из плазмы за счет связывания его в кишечнике и нарушения рециркуляции. Назначение холе-стирамина по 8 г 3 раза в день или порошка активированного угля по 50 г 4 раза в день снижает концен-
трацию А77 1726 на 40 и 37% соответственно за 24 ч и на 49—65 и 48% за 48 ч. Период его полувыведения при этом сокращается до 1—2 дней [4].
Механизм действия
Лечебный эффект ЛФ при РА связан с его способностью оказывать комплексное воздействие на патологический процесс. Это воздействие реализуется за счет нескольких самостоятельных механизмов. Центральное место среди них занимает, по-видимому, подавление активности дигидрооротатде-гидрогеназы. Угнетение этого фермента сопровождается уменьшением выработки пиримидиновых нуклеотидов и снижением синтеза ДНК, что, в свою очередь, ведет к нарушению пролиферации Т-лим-фоцитов, играющих ведущую роль в развитии хронического иммунного воспаления при РА [6]. Этот механизм приводит также к замедлению процессов пролиферации моноцитов и В-клеток [7, 8]. Снижение выработки пиримидинов способствует нарушению миграции мононуклеарных клеток, уменьшая их поступление в очаг воспаления [9].
Высокие концентрации А77 1726 блокируют пролиферацию клеток за счет подавления активности тирозинкиназ [10]. Этот эффект не зависит от влияния ЛФ на синтез пиримидинов. А77 1726 значительно снижает авидность интегрина, затрудняя его взаимодействие с молекулой клеточной адгезии [11]. Это ведет к нарушению Т-клеточной активации в результате резкого уменьшения кости-муляции Т-клеток, опосредованной ICAM1. Замедление процессов пролиферации и активации имму-нокомпетентных клеток сопровождается уменьшением выработки основных провоспалительных ци-токинов — фактора некроза опухолей-а (ФНО-а) и интерлейкина-1 (ИЛ-1), а также матриксных ме-таллопротеиназ, опосредующих деструкцию суставов [12]. ЛФ действует и как антагонист ФНО-а. Он способен эффективно подавлять индуцированную этим цитокином активацию NFкB, выработку реактивных кислородных радикалов, перекисное окисление липидов и апоптоз [13—15].
Наряду с иммуномодулирующим действием ЛФ обладает и собственно противовоспалительной активностью. В терапевтических концентрациях А77 1726 эффективно подавляет активность циклоокси-геназы 2 (ЦОГ2) и значительно снижает синтез про-стагландина Е2 [16]. Кроме того, в культуре клеток ЛФ значительно уменьшал выработку ЦОГ2 [17]. Особый интерес может представлять способность ЛФ подавлять синтез сывороточного амилоида А (САА). Этот белок вырабатывается в печени под влиянием провоспалительных цитокинов и является одним из ключевых факторов в развитии вторичного амилоидоза у больных РА. А77 1726 эффективно подавляет синтез САА, индуцированный ИЛ-1, в культуре гепатоцитов [18]. После 6 мес лечения ЛФ
у больных РА также было зафиксировано достоверное снижение уровня САА [19]. По-видимому, ЛФ может быть эффективным средством профилактики и лечения вторичного амилоидоза у больных хроническим артритом.
Клиническая эффективность и переносимость
Дозировка и схема лечения ЛФ были разработаны с учетом особенностей фармакокинетики препарата по итогам предварительного тестирования трех поддерживающих доз — 5, 10 и 25 мг/сут [20]. Максимальный терапевтический эффект был получен при назначении ЛФ по 25 мг/сут, однако при использовании такой дозировки отмечалась тенденция к увеличению числа побочных реакций. Авторы, которые анализировали результаты этого исследования, пришли к выводу, что для поддержания оптимальной терапевтической концентрации активного метаболита А77 1726 суточная доза ЛФ должна составлять 20 мг. Доза 10 мг/сут была гораздо менее эффективна, но у части больных все же позволяла получить отчетливый клинический эффект. Поэтому ее использование было признано целесообразным при плохой переносимости ЛФ в обычной дозировке.
Была также принята во внимание способность препарата длительно удерживаться в организме, позволяющая достигать необходимой концентрации за очень короткий срок при использовании высоких доз в начале лечения. Эта возможность была реализована в стандартной схеме назначения ЛФ, согласно которой больные принимают препарат по 100 мг/сут в первые 3 дня, а затем постоянно по 20 мг/сут. Данная схема применялась в трех основных исследованиях III фазы клинических испытаний ЛФ. Результаты этих работ показали, что использование высоких насыщающих доз в первые 3 дня лечения действительно позволяет получить эффект за сравнительно короткий срок. ЛФ подавлял симптоматику заболевания гораздо быстрее, чем другие базисные препараты, которые традиционно применяются без насыщающих доз.
Эти различия были зафиксированы во всех основных исследованиях III фазы. J. Smolen и соавт.
[21] сообщили, что после 4 нед лечения ЛФ достоверно превосходил сульфасалазин (СС) по динамике числа болезненных и припухших суставов, общей оценки активности болезни больным и врачом, боли и титров ревматоидного фактора. V. Strand и соавт.
[22] при назначении ЛФ получили начальный эффект в среднем через 8,6±7,4 нед, а при использовании метотрексата (МТ) — через 9,5±6,5 нед. Стабильный эффект был достигнут после 10,7 ± 9,3 и 14,4+10,2 нед лечения соответственно. В группе больных, которые анализируются в работе P. Emery и соавт. [23], среднее время до первого 20% ответа по ACR для ЛФ было достоверно короче, чем для МТ (74+80 и 101+92 дня соответственно).
В более поздние сроки эти различия во многом сглаживались, и эффективность ЛФ в поддерживающей дозе 20 мг/сут в целом была сопоставимой с эффективностью СС и МТ, применявшихся в обычных дозировках, хотя по некоторым параметрам ЛФ заметно превосходил препараты сравнения. Так, при оценке результатов лечения по критериям АСЯ эффективность ЛФ и СС после 24 нед лечения была одинаковой, но положительная динамика функционального статуса, который оценивался по опроснику HAQ, у больных, получавших ЛФ, была более значительной [21]. При этом СС проиходилось отменять из-за побочных реакций несколько чаще, чем ЛФ. После 24 мес лечения ЛФ обеспечивал 20% ответ по АСЯ достоверно чаще, чем СС (82 и 60% соответственно) [24]. Улучшение функционального статуса на фоне приема ЛФ в этот период также было более значительным.
МТ, назначавшийся в сочетании с фолиевой кислотой (ФК), был сопоставим с ЛФ по влиянию на основные признаки воспалительной активности [22]. 20% ответ по критериям АСЯ получен у 52% больных, получавших ЛФ, и у 46% больных, получавших МТ+ФК. В этой группе на первом году лечения ЛФ явно превосходил МТ по способности сдерживать прогрессирование деструкции суставов. Но МТ реже отменяли из-за побочных реакций, чем ЛФ (10 и 22% соответственно). После двух лет наблюдения у больных, получавших ЛФ, 20% ответ по АСЯ сохранялся достоверно чаще, чем на фоне приема МТ+ФК [25]. Положительная динамика функционального статуса при лечении ЛФ в этот период также была более выраженной. Прогрессирование рентгенологических изменений суставов на втором году наблюдения в обеих группах было минимальным.
При использовании МТ без ФК препарат значительно чаще, чем ЛФ, давал 20% ответ по АСЯ на первом году лечения (64,8 и 50,5% соответственно)
[23]. На втором году эти различия уменьшались и утрачивали статистическую достоверность. Влияние препаратов на прогрессирование деструкции суставов в этом исследовании было сопоставимым. Лечение прекращалось из-за побочных реакций у 19% больных, получавших ЛФ, и 15% больных, принимавших МТ
Во время клинических испытаний III фазы наиболее частыми побочными реакциями на ЛФ были диарея, тошнота, повышение активности трансами-наз, алопеция, сыпь [21—23]. У больных, которые после завершения этих исследований продолжали принимать ЛФ и наблюдались в течение 5 лет от начала лечения, в целом сохранялось клиническое улучшение, которое было достигнуто в первые месяцы после назначения препарата [26]. При этом какие-либо новые виды побочных реакций не наблюдались.
Фармакотерапия
Фармакотерапия
Дозировка и схемы лечения
После завершения клинических испытаний ЛФ был разрешен к применению при РА и с 1998 г. распространяется через аптечную сеть. Производитель рекомендовал назначать его по той же схеме, которая использовалась в испытаниях III фазы: 100 мг/сут в течение первых 3 дней, затем постоянно по 20 мг/сут. В первые же несколько лет после внедрения в практику ЛФ был использован для лечения сотен тысяч больных РА по всему миру [27]. Новый и относительно дорогой препарат обычно назначался пациентам, которым ранее уже проводилась без эффекта другая базисная терапия [28]. Как и в клинических испытаниях, в условиях реальной практики ЛФ был сопоставим по эффективности с другими базисными средствами, несмотря на то что он применялся на более поздних стадиях заболевания и у больных более пожилого возраста [29]. При этом наряду со снижением активности заболевания у больных, получавших ЛФ, было зафиксировано существенное снижение риска возникновения инфаркта миокарда [30].
В то же время использование насыщающих доз у такой категории больных может быть связано с более высокой вероятностью отмены препарата из-за побочных реакций [29, 31]. Поэтому врачи, назначавшие препарат в условиях повседневной практики, зачастую начинали терапию сразу с поддерживающей дозы 20 мг/сут. При таком способе лечения может потребоваться более длительный срок для получения эффекта, но побочные реакции возникают значительно реже [32]. Эти результаты показывают, что в реальной практике вопрос о выборе той или иной схемы лечения, по-видимому, должен решаться индивидуально с учетом особенностей каждого клинического случая [33].
Применение насыщающих доз ЛФ в первые 3 дня лечения может быть наиболее перспективным у больных с ранним артритом, когда своевременное подавление воспалительной активности способно существенно улучшить прогноз заболевания в целом [34, 35]. В то же время при значительной давности болезни сокращение срока, необходимого для получения эффекта, может иметь уже не такое критическое значение. Отказ от применения высоких доз позволит многим из этих пациентов избежать побочных реакций, вызывающих необходимость отмены ЛФ, и продолжить лечение. При этом для получения оптимального эффекта в более ранние сроки могут быть использованы глюкокортикоиды внутрь или внутрисуставно [36].
Следует помнить, что при отказе от насыщающей дозы понадобится больше времени для оценки эффективности ЛФ. Даже при назначении высоких доз ЛФ в первые 3 дня лечения быстрое улучшение наблюдается не у всех больных. Положительная ди-
намика существенно нарастает в течение первых четырех месяцев лечения, и его результат можно достоверно оценить лишь по окончании этого срока [37]. Если начать лечение сразу с поддерживающей дозы, то на получение стабильной терапевтической концентрации А77 1726 может уйти около 2 мес. Тогда для определения эффективности лечения потребуется около 6 мес.
Особый интерес представляет вопрос о выборе оптимальной поддерживающей дозы ЛФ. Стандартная доза 20 мг/сут, которая в настоящее время рекомендована для проведения поддерживающей терапии, у части больных может оказаться недостаточной. V. Chan и соавт. [38], изучавшие фармакокинетику ЛФ при лечении РА, отмечают, что у разных больных, получавших одну и ту же суточную дозу препарата (20 мг/сут), концентрация активного метаболита в плазме существенно различалась, и при более высоком содержании препарата результаты лечения были заметно лучше. Неадекватный уровень препарата может способствовать также возникновению вторичной неэффективности уже на ранних этапах лечения [32].
C. Fiehn и соавт. [39] удалось добиться существенного снижения активности заболевания при увеличении дозы ЛФ до 40 мг/сут у больных, которые до этого без достаточного эффекта принимали его по 20 мг/сут и хорошо переносили лечение. Вероятно, оптимальные результаты можно было бы получить при проведении лечения под контролем содержания в плазме активного метаболита А77 1726 [38]. Но в условиях повседневной практики может быть использован и такой простой способ, как постепенное увеличение дозы препарата с учетом клинической эффективности и переносимости лечения. Этот метод хорошо себя зарекомендовал при проведении базисной терапии МТ.
Подбирая оптимальную дозу ЛФ, можно ориентироваться не на суточную дозу препарата, а на суммарную дозу, которую больной получает за неделю. При этом суточная доза ЛФ не обязательно должна быть постоянной. Больной, к примеру, может принимать ЛФ 5 дней в неделю по 20 мг/сут, а оставшиеся 2 дня — по 40 мг/сут. При этом, в отличие от использования стандартной дозировки, недельная доза возрастает со 140 до 180 мг. Поскольку ЛФ имеет очень длительный период полувыведения, такая схема лечения не приведет к резким колебаниям уровня активного метаболита в плазме. В то же время она дает возможность гибко регулировать дозу препарата, используя обычные таблетки по 20 мг. Назначение ЛФ по 20 мг через день эквивалентно ежедневному приему 10 мг препарата. Комбинированная базисная терапия
В тех случаях, когда базисная монотерапия не дает желаемых результатов, сочетанное назначение
двух или нескольких базисных препаратов с разным механизмом действия может значительно повысить эффективность лечения за счет одновременного воздействия на разные звенья патогенеза РА. Переносимость такого лечения может быть вполне удовлетворительной, поскольку используемые медикаменты оказывают разнонаправленное побочное действие. МТ стал первым из базисных препаратов, применявшихся в комбинации с ЛФ. На небольшой группе больных M. Weinblatt и соавт. [40] показали, что при назначении ЛФ больным, которые без эффекта принимали МТ, примерно у половины из них удается получить 20% ответ по ACR. Существенного фармакологического взаимодействия ЛФ и МТ не отмечалось. В этом исследовании насыщающая доза ЛФ использовалась только в первые 2 дня лечения, а поддерживающая в первые 3 мес составляла 10 мг/сут и затем могла быть увеличена до 20 мг/сут.
Аналогичная схема назначения ЛФ применялась J. Kremer и соавт. [41], которые в двойном слепом 6-месячном испытании сопоставляли эффективность комбинации ЛФ+МТ и плацебо+МТ у 263 больных РА, получавших без эффекта МТ. Комбинация ЛФ+МТ достоверно превосходила сочетание МТ и плацебо, при этом общая частота побочных реакций в этих группах была сопоставимой. По окончании первых 6 мес наблюдения плацебо заменяли на ЛФ, который назначался по 10 мг/сут без применения насыщающей дозы [42]. Позднее при необходимости дозу повышали до 20 мг/сут. Спустя 6 мес эффект лечения у этих пациентов был таким же, как и при использовании насыщающей дозы, но тошнота, диарея и повышение активности тран-саминаз наблюдались значительно реже.
A. Dendooven и соавт. [43] при назначении ЛФ 40 больным, получавшим МТ, использовали стандартную схему лечения (100 мг/сут в первые 3 дня, затем по 20 мг/сут). Через 30 мес 26 из 40 больных продолжали принимать ЛФ. К этому времени МТ был отменен у 11 больных и еще у 14 его доза была уменьшена. T. Antony и соавт. [44] наблюдали благоприятный результат при добавлении МТ к лечению больным, которые без достаточного эффекта получали ЛФ. В работе M. Dougados и соавт. [45], которые двойным слепым методом сопоставляли эффективность комбинации СС+ЛФ и СС+плацебо у больных, не ответивших на монотерапию ЛФ, сочетанное применение ЛФ и СС чаще позволяло добиться 50% ответа по ACR, чем СС+плацебо, но в целом различия были невелики. B. Rintelen и соавт. [46] зафиксировали снижение активности РА при назначении ЛФ больным, получавшим хло-рохин, но при добавлении хлорохина пациентам, не ответившим на ЛФ, существенного улучшения не отмечалось.
Комбинация ЛФ с биологическими агентами довольно широко применяется в лечении больных РА и может быть даже более эффективной, чем сочетание ЛФ и МТ [47]. Разные авторы по-разному оценивают переносимость такой терапии. Это несоответствие может быть связано как с различиями наблюдавшихся групп, так и с использованием разной тактики лечения. Наиболее неблагоприятные результаты были зафиксированы в работе P. Kiely и соавт. [48]. Они назначали ЛФ 20 больным РА по стандартной схеме (100 мг/сут в первые 3 дня, затем по 20 мг/сут). На второй неделе к лечению добавляли ИМ по 3 мг/кг, который затем вводили повторно на 4, 8, 16 и 24-й неделе. Побочные реакции были зафиксированы у всех больных. Наиболее часто возникали кожные изменения. У 11 больных лечение было прервано из-за побочных реакций. Особенность этой работы состоит в том, что оба препарата назначали практически одновременно, причем терапию ЛФ начинали с насыщающих доз.
В других исследованиях ИМ назначали пациентам, которые в течение продолжительного времени без достаточного эффекта принимали ЛФ. M. Flendrie и соавт. [49] не выявили существенных различий в эффективности и переносимости применения ИМ на фоне ЛФ и других базисных препаратов. A. Perdriger и соавт. [50] анализировали результаты сочетанной терапии ЛФ и ИМ у 171 больного РА. Побочные реакции наблюдались у 35% больных, лечение было прервано в 10 случаях. D. Nordstrom и соавт. [51], изучавшие опыт использования ИМ на фоне различных традиционных базисных препаратов у 364 больных РА, наблюдали сопоставимые результаты при назначении ИМ в сочетании с ЛФ и МТ. K. Hansen и соавт. [52] провели ретроспективный анализ данных, полученных при сочетанной терапии ЛФ и ИМ, продолжавшейся в среднем около 6 мес, у 88 больных РА. Нежелательные явления, возникавшие у пациентов данной группы, были аналогичны наблюдаемым при монотерапии этими препаратами. Общая частота побочных реакций составила 34%. Благоприятные результаты получены и при использовании ЛФ в сочетании с другими биологическими препаратами (адалимумаб, этанер-цепт, анакинра) [47].
Расширение показаний к применению ЛФ
Ввиду способности ЛФ подавлять аутоиммунные нарушения у больных РА он был использован и при других ревматических заболеваниях. Эффективность и переносимость ЛФ у 190 больных псори-атическим артритом оценивали в ходе 24-недельного двойного слепого плацебоконтролируемого испытания [53]. ЛФ достоверно превосходил плацебо по влиянию на активность артрита и обеспечивал значительное уменьшение кожных изменений. На фоне лечения ЛФ отмечали также существенное
Фармакотерапия
Фармакотерапия
улучшение функционального статуса и повышение качества жизни больных. E. Silverman и соавт. [54] с успехом использовали ЛФ в лечении больных с ювенильным РА, у которых лечение МТ было прервано из-за побочных реакций или недостаточной эффективности. Применение ЛФ для лечения больных с анкилозирующим спондилоартритом позволяло подавлять воспалительные изменения периферических суставов, но не влияло на симптоматику поражения позвоночника [55]. Назначение ЛФ позволяло эффективно контролировать активность заболевания у больных системной красной волчанкой, системной склеродермией, гранулематозом Вегенера, болезнью Стилла взрослых [56—59].
Заключение
Прошло уже более 10 лет с момента первой публикации, посвященной применению ЛФ в лечении больных РА. Опыт, накопленный за это время в ходе клинических испытаний и рутинного использова-
ния препарата, позволяет охарактеризовать его как одно из наиболее перспективных средств для базисной терапии РА. Регулярный прием ЛФ обеспечивает эффективное подавление воспалительной активности, значительное улучшение функционального статуса, повышение качества жизни больных и существенное снижение риска возникновения тяжелой кардиальной патологии.
ЛФ способен уменьшать активность артрита значительно быстрее, чем другие традиционные базисные средства, что оправдывает его назначение в качестве первого препарата для базисной терапии раннего РА. Уникальный механизм действия ЛФ позволяет с успехом использовать его для проведения комбинированной терапии в сочетании с другими базисными препаратами. В целом ряде работ было показано, что ЛФ позволяет эффективно контролировать патологический процесс не только при РА, но и при других ревматических заболеваниях.
1. Buch M.H., Bingham S.J., Bryer D., Emery P. Long-term infliximab treatment in rheumatoid arthritis: subsequent outcome of initial responders. Rheumatology (Oxford) 2007;46(7):1153—6.
2. Fleischmann R.M., Iqbal I.,
Stern R.L. Considerations with the use of biological therapy in the treatment of rheumatoid arthritis. Expert Opin Drug Saf 2004;3(5):391—403.
3. Rozman B. Clinical pharmacokinetics of leflunomide. Clin Pharmacokinet 2002;41(6):421—30.
4. Prakash A., Jarvis B. Leflunomide: a review of its use in active rheumatoid arthritis. Drugs 1999;58(6):1137—64.
5. Smolen J.S., Emery P., Kalden J.R. et al. The efficacy of leflunomide monotherapy in rheumatoid arthritis: towards the goals of disease modifying antirheumatic drug therapy. J Rheumatol Suppl 2004;71:13—20.
6. Ruckemann K., Fairbanks L.D.,
Carrey E.A. et al. Leflunomide inhibits pyrimidine de novo synthesis in mitogen-stimulated T-lymphocytes from healthy humans. J Biol Chem 1998;273:21682—91.
7. Siemasko K.F., Chong A.S.F.,
Williams J.W et al. Regulation of B cell function by the immunsuppressive agent lefluno-mide. Transplantation 1996;61:635—42.
8. Cutolo M., Sulli A., Ghiorzo P. et al. Anti-inflammatory effects of leflunomide on cultured synovial macrophages from patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2003;62(4):297—302.
9. Grisar J., Aringer M., Koller M.D.
et al. Leflunomide inhibits transendothelial migration of peripheral blood mononuclear cells. Ann Rheum Dis 2004;63(12):1632—7.
ЛИТЕРАТУРА
10. Breedveld F.C., Dayer J.M. Leflunomide: mode of action in the treatment of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2000;59(11):841—9.
11. Zeyda M., Poglitsch M., Geyeregger R. et al. Disruption of the interaction of T cells with antigen-presenting cells by the active leflunomide metabolite teriflunomide: involvement of impaired integrin activation and immunologic synapse formation. Arthritis Rheum 2005;52(9):2730—9.
12. Elkayam O., Yaron I., Shirazi I. et al. Active leflunomide metabolite inhibits interleukin 1beta, tumour necrosis factor alpha, nitric oxide, and metalloproteinase-3 production in activated human synovial tissue cultures. Ann Rheum Dis 2003;62(5):440—3.
13. Manna S.K., Aggarwal B.B. Immunosuppressive leflunomide metabolite (A77 1726) blocks TNF-dependent nuclear factor kappa B activation and gene expression. J Immunol 1999;162(4):2095—102.
14. Manna S.K., Mukhopadhyay A., Aggarwal B.B. Leflunomide suppresses TNF-induced cellular responses: effects on NF-kappa B, activator protein-1, c-Jun N-terminal protein kinase, and apoptosis.
J Immunol 2000;165(10):5962—9.
15. Schorlemmer H.U., Kurrle R., Schleyerbach R., Bartlett R.R. Generation of O2-radicals in macrophages can be inhibited in vitro and in vivo by derivatives of leflunomide's primary metabolite. Inflamm Res 1999;48 (Suppl 2):S117—8.
16. Hamilton L.C., Vbjnovic I., Warner T.D. A771726, the active metabolite of lefluno-mide, directly inhibits the activity of cyclo-oxygenase-2 in vitro and in vivo in a substrate-sensitive manner. Br J Pharmacol 1999;127(7):1589—96.
17. Vergne-Salle P., Leger D.Y., Bertin P. et al. Effects of the active metabolite of leflunomide, A77 1726, on cytokine release and the MAPK signalling pathway in human rheumatoid arthritis synoviocytes. Cytokine 2005;31(5):335—48.
18. Migita K., Miyashita T., Maeda Y. et al. An active metabolite of leflunomide, A77 1726, inhibits the production of serum amyloid A protein in human hepatocytes. Rheumatology (Oxford) 2005;44(4):443—8.
19. Kullich W.C., Mur E., Aglas F. et al. Inhibitory effects of leflunomide therapy on the activity of matrixmetalloproteinase-9 and the release of cartilage oligomeric matrix protein in patients with rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol 2006;24(2):155—60.
20. Mladenovic V., Domljan Z.,
Rozman B. et al. Safety and effectiveness of leflunomide in the treatment of patients with active rheumatoid arthritis. Results of a randomized, placebo-controlled, phase II study. Arthritis Rheum 1995;38(11):1595—603.
21. Smolen J.S., Kalden J.R., Scott D.L. et al. Efficacy and safety of leflunomide compared with placebo and sulphasalazine in active rheumatoid arthritis: a doubleblind, randomised, multicentre trial. European Leflunomide Study Group. Lancet 1999;353(9149):259—66.
22. Strand V., Cohen S., Schiff M. et al. Treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide compared with placebo and methotrexate. Leflunomide Rheumatoid Arthritis Investigators Group. Arch Intern Med 1999;159(21):2542—50.
23. Emery P., Breedveld F.C., Lemmel E.M. et al. A comparison of the efficacy and safety of leflunomide and methotrex-
ate for the treatment of rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2000;39(6):655—65.
24. Scott D.L., Smolen J.S., Kalden J.R. et al. Treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide: two year follow up of a double blind, placebo controlled trial versus sulfasalazine. Ann Rheum Dis 2001;60(10):913—23.
25. Cohen S., Cannon G.W., Schiff M.
et al. Two-year, blinded, randomized, controlled trial of treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide compared with methotrexate. Utilization of Leflunomide in the Treatment of Rheumatoid Arthritis Trial Investigator Group. Arthritis Rheum 2001;44(9):1984—92.
26. Kalden J.R., Schattenkirchner M., Sorensen H. et al. The efficacy and safety of leflunomide in patients with active rheumatoid arthritis: A five-year followup study. Arthritis Rheum 2003;48(6):1513—
20.
27. Cohen S.B., Iqbal I. Leflunomide. Int J Clin Pract 2003;57(2):115—20.
28. Van Roon E.N., Jansen T.L.,
Mourad L. et al. Leflunomide in active rheumatoid arthritis: a prospective study in daily practice. Br J Clin Pharmacol 2004;57(6):790—7.
29. Bettembourg-Brault I., Gossec L., Pham T. et al. Leflunomide in rheumatoid arthritis in daily practice: treatment discontinuation rates in comparison with other DMARDs. Clin Exp Rheumatol 2006;24(2):168—71.
30. Suissa S., Bernatsky S., Hudson M. Antirheumatic drug use and the risk of acute myocardial infarction. Arthritis Rheum 2006;55(4):531—6.
31. Martin K., Bentaberry F.,
Dumoulin C. et al. Effectiveness and safety profile of leflunomide in rheumatoid arthritis: actual practice compared with clinical trials. Clin Exp Rheumatol 2005;23(1):80—4.
32. Siva C., Eisen S.A., Shepherd R. et al. Leflunomide use during the first 33 months after food and drug administration approval: experience with a national cohort of 3,325 patients. Arthritis Rheum 2003;49(6):745—51.
33. Maddison P., Kiely P., Kirkham B.
et al. Leflunomide in rheumatoid arthritis: recommendations through a process of consensus. Rheumatology (Oxford) 2005;44(3):280—6.
34. Emery P., Breedveld F.C., Dougados M. et al. Early referral recommendation for newly diagnosed rheumatoid arthritis: evidence based development of a clinical guide. Ann Rheum Dis 2002;61:290—7.
35. Dayer J.M., Cutolo M. Is there a rationale to using leflunomide in early rheumatoid arthritis? Clin Exp Rheumatol 2005;23(3):404—12.
36. van Roon E.N., Hoekstra M., Tobi H. et al. Leflunomide in the treatment of rheumatoid arthritis. An analysis of predictors for treatment continuation. Br J Clin Pharmacol 2005;60(3):319—25.
37. Олюнин Ю.А., Балабанова Р.М., Маколкин В.И. и др. Динамика показателей воспалительной активности
у больных ревматоидным артритом на ранних этапах базисной терапии леф-луномидом. Тер арх 2004;(5):28—32.
38. Chan V., Charles B.G., Tett S.E. Population pharmacokinetics and association between A77 1726 plasma concentrations and disease activity measures following administration of leflunomide to people with rheumatoid arthritis. Br J Clin Pharmacol 2005;60(3):257—64.
39. Fiehn C., Rochel E., Ho A.D.,
Max R. Dose escalation of leflunomide (LEF) to 40 mg once daily in patients with rheumatoid arthritis and insufficient response to standard dose LEF. Ann Rheum Dis 2004;63(6):746—7.
40. Weinblatt M.E., Kremer J.M.,
Coblyn J.S. et al. Pharmacokinetics, safety, and efficacy of combination treatment with methotrexate and leflunomide in patients with active rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1999;42(7):1322—8.
41. Kremer J.M., Genovese M.C.,
Cannon G.W. et al. Concomitant lefluno-mide therapy in patients with active rheumatoid arthritis despite stable doses of methotrexate. A randomized, doubleblind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 2002;137(9):726—33.
42. Kremer J., Genovese M., Cannon G.W et al. Combination leflunomide and methotrexate (MTX) therapy for patients with active rheumatoid arthritis failing MTX monotherapy: open-label extension of a randomized, double-blind, placebo controlled trial. J Rheumatol 2004;31(8):1521 —31.
43. Dendooven A., De Rycke L.,
Verhelst X. et al. Leflunomide and methotrexate combination therapy in daily clinical practice. Ann Rheum Dis 2006;65(6):833—4.
44. Antony T., Jose V.M., Paul B.J., Thomas T. Efficacy and safety of lefluno-mide alone and in combination with methotrexate in the treatment of refractory rheumatoid arthritis. Indian J Med Sci 2006;60(8):318—26.
45. Dougados M., Emery P., Lemmel E.M. et al. When a DMARD fails, should patients switch to sulfasalazine or add sulfasalazine to continuing leflunomide? Ann Rheum Dis 2005;64(1):44—51.
46. Rintelen B., Andel I., Sautner J.,
Leeb B.F. Leflunomide/chloroquin combination therapy in rheumatoid arthritis: a pilot study. Clin Rheumatol 2006;25(4):557—9.
47. Kalden J.R., Antoni C.,
Alvaro-Gracia J.M. et al. Use of combination of leflunomide with biological agents in treatment of rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2005;32(8):1620—31.
48. Kiely P.D., Johnson D.M. Infliximab and leflunomide combination therapy in rheumatoid arthritis: an open-label study. Rheumatology (Oxford) 2002;41(6):631—7.
49. Flendrie M., Creemers M.C.,
Welsing P.M., van Riel P.L. The influence of previous and concomitant leflunomide on the efficacy and safety of infliximab therapy in patients with rheumatoid arthritis; a longitudinal observational study.
Rheumatology (Oxford) 2005;44(4):472—8.
50. Perdriger A., Mariette X., Kuntz J.L. et al. Safety of infliximab used in combination with leflunomide or azathioprine in daily clinical practice. J Rheumatol 2006;33(5):865—9.
51. Nordstrom D.C., Konttinen L., Korpela M. et al. Classic disease modifying anti-rheumatic drugs (DMARDs) in combination with infliximab. The Finnish experience. Rheumatol Int 2006;26(8):741—8.
52. Hansen K.E., Cush J., Singhal A. et al. The safety and efficacy of lefluno-mide in combination with infliximab in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2004;51(2):228—32.
53. Kaltwasser J.P., Nash P., Gladman D. et al. Efficacy and safety of leflunomide in the treatment of psoriatic arthritis and psoriasis: a multinational, double-blind, randomized, placebo-controlled clinical trial. Arthritis Rheum 2004;50(6):1939—50.
54. Silverman E., Spiegel L., Hawkins D. et al. Long-term open-label preliminary study of the safety and efficacy of lefluno-mide in patients with polyarticular-course juvenile rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2005;52(2):554—62.
55. Haibel H., Rudwaleit M., Braun J., Sieper J. Six months open label trial of leflunomide in active ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2005;64(1):124—6.
56. Sebastiani M., Giuggioli D., Vesprini E. et al. Successful treatment with leflunomide of arthritis in systemic sclerosis patients. Rheumatology (Oxford) 2006;45(9):1175—6.
57. Metzler C., Miehle N., Manger K. et al. Elevated relapse rate under oral methotrexate versus leflunomide for maintenance of remission in Wegener's granulomatosis. Rheumatology (Oxford) 2007;46(7):1087—91.
58. Tam L.S., Li E.K., Wong C.K. et al. Safety and efficacy of leflunomide in the treatment of lupus nephritis refractory or intolerant to traditional immunosuppressive therapy: an open label trial. Ann Rheum Dis 2006;65(3):417—8.
59. Cefle A. Leflunomide and azathio-prine combination in refractory adult-onset Still's disease. Ann Pharmacother 2005;39(4):764—7.
Фармакотерапия
