CC BY
167
Раздел - обзоры
Лечение злокачественных новообразований на фоне беременности.
Часть 1 (общие вопросы)
Паньшин Г.А., Слобина Е.Л.
ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава РФ, г. Москва.117997, Москва, ГСП-7, ул. Профсоюзная, д. 86, ФГБУ «РНЦРР»
Информация об авторах: Паньшин Георгий Александрович - д.м.н., профессор, заведующий научно-исследовательским отделом инновационных технологий радиотерапии и химиолучевого лечения злокачественных новообразований.
e-mail :g.a.panshin@mail.ru
Слобина Елена Леонидовна - к.м.н., старший научный сотрудник лаборатории комплексных методов лечения онкологических заболеваний у детей научно-исследовательского отдела инновационных технологий радиотерапии и химиолучевого лечения злокачественных новообразований.
Контактное лицо: Паньшин Георгий Александрович. Домашний адрес: 127560, Москва, ул. Хачатуряна, д. 12, кор.3, кв. 46. Контактный тел.: 8-915-114-7141. E-mail: g.a.panshin@mail.ru
Резюме
В статье представлен краткий обзор возможностей проведения современного специального противоопухолевого лечения злокачественных новообразований у беременных женщин и освещены наиболее важные стратегические вопросы, связанные с определением оптимальной терапевтической тактики у данного контингента онкологических больных.
Ключевые слова: рак и беременность, противоопухолевое лечение.
Treatment of malignant tumors on the background of pregnancy. Part 1
(general questions)
Panshin G.A., Slobina E.L.
Federal State Budget Establishment Russian Scientific Center of Roentgenoradiology (RSCRR) of Ministry of Health and Social Development of Russian Federation, Moscow.
Address: 117997 Moscow, Profsoyuznaya str., 86, Russian Scientific Center of Roentgenoradiology.
For correspondence: Panshin G.A., e-mail: g.a.panshin@mail.ru Summary
This article provides a brief overview of the features of modern special antitumor treatment in pregnant women, and highlights the most important strategic issues related to the determination of the optimal therapeutic tactics in this group of cancer patients.
Keywords: cancer and pregnancy, antitumor treatment
Введение
Основная часть
Хирургия
Радиотерапия
Химиотерапия
Моноклональные антитела
Заключение
Список литературы
Введение
Среди всех диагностируемых злокачественных новообразований в мире рак у беременных женщин выявляется в 0,05-0,1% случаев. Необходимо подчеркнуть, что проблема сочетания онкологического заболевания и беременности в последнее время становится все более актуальной, так как в развитых странах частота встречаемости злокачественного заболевания во время беременности постоянно возрастает. По прогнозам в Европе можно ожидать в ближайшее время появление ежегодно до 4000-5000 таких пациенток, а в США
эти показатели уже колеблются на высоком уровне и составляют до 6 000 новых случаев в год (Паукер, 2014; American Cancer Society: Cancer Facts and Figures, 2009; Calsteren, Amant F. 2010; Calsteren et al., 2010; Eheman et al., 2012).
В то же время в ретроспективном обзоре за 2001 указывается на то, что число выявленных первичных новообразований у беременных женщин может быть ниже (0,7 на 10000 живорожденных), по сравнению с приводимыми общестатистическими данными) (Smithetal., 2001). Возможно, это обстоятельство связано с тем, что авторы приводят данные, касающиеся только живорожденных детей без включения в анализ случаев с произведенными абортами и состоявшимися выкидышами. Следует отметить тот факт, что в 50-60-е годы прошлого века при обнаружении злокачественной опухоли во время беременности ее прерывание перед началом специального лечения считалось оптимальным решением в данной клинической ситуации. В то же время, еще в 1962 г. американский онкохирург B.F. Byrd и его единомышленники в статье о лечении, в частности, рака молочной железы при наличии беременности высказались в том плане, что у беременных женщин, заболевших раком, должна прерываться не беременность, а в первую очередь, должно быть сделано все возможное для того, чтобы прервать дальнейшее развитие рака вплоть до полного его излечения (Byrd et al., 1962). В настоящее время лечение рака, выявленного во время беременности, уже не ассоциируется со стратегией срочного ее прерывания, а должно проводиться при взвешенном коллегиальном выборе тактики ведения такого контингента онкологических больных на основе накопленного положительного опыта. В настоящее время прерывание беременности рекомендуется при выявлении во время ее развития рака шейки и тела матки, при котором отсрочка специального лечения до послеродового периода недопустима из-за распространенности опухолевого процесса, а также, в ряде случаев, при необходимом, по показаниям, назначении химио- или лучевой терапии в первом триместре беременности или в случае короткой ожидаемой продолжительности жизни
матери. При этом следует отметить, что само прерывание беременности не оказывает положительного влияния на эффективность проводимого дальнейшего хирургического или химиолучевого лечения основного заболевания (Pentheroudakis, Pavlidis, 2006). Необходимо подчеркнуть, что диагностика и, особенно, лечение рака в течение беременности несомненно представляет собой критическую клиническую ситуацию. Это относительно редкое явление среди всех онкологических заболеваний, но выявление онкологической патологии на фоне беременности всегда становится общей проблемой, включающей не только клинические, но и общественные и этические проблемы. И, несомненно, правы М.В. Волочаева и Р.Г. Шмаков, утверждающие, что у женщины, ее мужа, семьи и врача возникает трудный выбор: прервать беременность или пролонгировать ее, ухудшив тем самым жизненный прогноз для матери. Рассмотрение вопросов ведения беременности и рекомендаций женщинам с онкологическими заболеваниями является сложной биоэтической проблемой. Согласно одному из принципов биоэтики, пациент вправе самостоятельно принимать решения без вовлечения окружающих людей и вправе получить всю необходимую медицинскую помощь (Волочаева, Шмаков, 2013).
В связи с этим, определение оптимальной лечебно-диагностической тактики у таких пациенток всегда является весьма сложным и ответственны решением, как со стороны медицинского персонала, так и со стороны самой больной. И, безусловно, каждый такой клинический случай должен быть обсужден многопрофильным консилиумом специалистов, включающим в себя акушера, гинеколога-перинатолога, неонатолога, хирурга, онколога, радиотерапевта, психолога и признающим, что пациентки также имеют собственное мнение, причем во многих случаях определяющее общие подходы в диагностике и лечении (Кедрова, Леваков, 2014; Basta et al., 2014).
На сегодняшний день в работах отечественных и зарубежных авторов достаточно полно представлены особенности течения наиболее часто ассоциированных с беременностью
злокачественных новообразований, таких как гинекологический рак, рак молочной железы, меланома, злокачественные лимфомы и лейкозы (Вишневская, 2000; Урманчеева, 2002; Бохман, 2007; Pavlidis, 2002; Pentheroudakis, Pavlidis, 2006; Mieog et al., 2007; Stenshheim et al., 2009; Morice et al., 2012).
При этом следует отметить, что, стратегические вопросы, связанные с лечением рака во время беременности, существенно не отличаются от таковых, применяемых в настоящее время у небеременных женщин. Однако они, все-таки, являются более сложными и, как правило, индивидуально решаемыми из-за возможности развития осложненных непосредственных и отдаленных эффектов со стороны развивающегося плода в результате применения облучения и противоопухолевых химиотерапевтических препаратов.
Во время беременности при лечении злокачественных опухолей используются те же методы специального лечения рака, применяющиеся в обычной онкологической практике, включающиеся в себя хирургические, химиотерапевтические, и относительно редко, радиотерапевтические методы. Хирургическое удаление опухоли и окружающих тканей не представляет опасности для развивающегося плода и считается самым безопасным методом лечения рака во время беременности. Более того, в некоторых случаях, возможно выполнение более обширных операций, позволяющих избежать применения химиотерапии или лучевой терапии (Cancer During Pregnancy. Approved by the Cancer Net Editorial Board, 2013). В то же время проведение химиолучевой терапии злокачественных новообразований может существенно повлиять на течение беременности, так как ионизирующее излучение и химиотерапевтические препараты обладают потенциальным мутагенным, тератогенным и карциногенным эффектами для плода, в связи с чем их применение должно предусматривать минимальный риск развития отрицательных последствий, как для матери, так и для будущего ребенка (Lundqvist, 2012).
Хотелось бы подчеркнуть тот факт, что в случаях сочетания рака и беременности прослеживается обратная зависимость между прогнозом для плода и матери и сроком беременности, при котором диагностирована злокачественная опухоль. В целом, прогноз для плода является более благоприятным при выявлении рака в III триместре беременности, в то время как для матери - в I триместре (Бохман, 2007; Pentheroudakis, Pavlidis, 2006). Следует также отметить и то, что локальные формы злокачественных опухолей, как правило, не оказывают заметного отрицательного влияния на течение беременности. В то же время, несомненно, неблагоприятным фактором при этом является генерализация любого злокачественного опухолевого процесса, при котором увеличиваются не только вероятность гибели самого плода, но и детская смертность на первом году жизни, достигающая в этом случае до 25% (Pavlidis, 2002). На сегодняшний день не существует стандартизированного подхода к лечению рака во время беременности. Противоопухолевая терапия крайне необходима для проведения специального лечения в данной клинической ситуации, но, в то же время, нельзя забывать и о том, что она может оказать серьезное негативное воздействие на развитие плода, что, в конечном итоге, предусматривает необходимость разработки индивидуальной терапевтической стратегии для этой категории онкологических больных. В настоящее время существуют три стратегических направления в лечении злокачественных опухолей у беременных:
1. Прерывание беременности и проведение полноценного лечения опухолевого процесса. Безусловно, это наиболее безопасное решение для матери, но после противоопухолевой терапии не всегда возможно сохранение или восстановление фертильности.
2. Проведение специального лечения после рождения ребенка, если позволяет клиническая ситуация. Чтобы ускорить его начало можно инициировать более раннее
родоразрешение, которое, правда, не всегда способствует в последующем нормальному развитию ребенка.
3. Проведение специального лечения опухолевого процесса во время беременности, пытаясь свести к минимуму, в первую очередь, риск от его реализации для плода. Решение о продолжении беременности зависит от клинической картины опухолевого процесса, вероятности излечения, эмбриотоксичности препаратов и согласии пациентки (Вишневская, 2000; Pentheroudakis, 2008).
Несомненно, что пациенток всегда будет волновать вопрос о вероятности передачи ракового заболевания от матери будущему ребенку и о возможных последствиях для новорожденного при применении различных методов диагностики и лечения их основного заболевания. В 2003 году, суммировав все известные к тому времени опубликованные научные статьи и отчеты (первая публикация в 1866 году), Alexander A. с соавторами описали 87 случаев развития плацентарных метастазов, из которых в трех случаях было документально доказано вовлечение плаценты в метастатический процесс, а в шести случаях была выявлена младенческая меланома (Alexander et al., 2003). Вероятно, единственно, о чем можно говорить на основе данного анализа, так это о том, что такое редкое явление как трансплацентарное метастазирование возможно, более часто ассоциируется с меланомой.
Хирургическое лечение Согласно минимальным клиническим рекомендациям Европейского общества медицинской онкологии (Peccatori et al., 2013), операция является основой лечения солидных опухолей, и беременность не является противопоказанием для выполнения хирургического вмешательства. Хирургические вмешательства являются относительно безопасными для матери и плода и могут быть выполнены по показаниям в течение всей беременности, несмотря на незначительное повышение риска самопроизвольного аборта и преждевременных родов в течение первого триместра, связанных, в основном, с проведением общей анестезии (Duncan et al., 1986). Поэтому, в
тех случаях, когда это возможно, хирургическое лечение должно быть отложено до второго триместра, когда риск развития возможных осложнений для плода является самым низким. Следует отметить, что большинство анестетиков, применяемых у беременных женщин, считаются безопасными для плода (Mhuireachtaigh, O'Gorman,2006; Moran et al., 2007). Возможные негативные последствия для плода связаны, скорее всего, с развитием у матери гипоксии, гипотонии, гипотермии или нарушений в метаболизме глюкозы, но не с проводимой анестезией. При возможности проведения
незамедлительной радикальной операции создается наилучшая перспектива для матери и плода, а риск прерывания беременности или развития врожденных дефектов у ребенка из-за хирургического вмешательства не возрастает. В то же время необходимо учитывать, что при хирургическом лечении на фоне беременности общий риск спонтанного аборта составляет 1-3% (Pentheroudakis, Pavlidis, 2006). При этом преждевременные роды обычно происходят в случаях проводимых операций на органах брюшной полости, осложнившихся развитием перитонита или же при неадекватном проведении послеоперационного обезболивания и профилактики тромбозов (Cohen-Kerem et al., 2005).
Следует отметить, что и лапароскопические онкологические операции также могут проводиться во время беременности, но выполняться они должны высокопрофессиональным специалистом (Mathevet et al., 2003; Yuen et al., 2004).
Радиотерапия
Неблагоприятные эффекты ионизирующего излучения на плод были впервые описаны в начале прошлого века. Случаи рождения детей с такими пороками развития, как микроцефалия, умственная отсталость, задержка роста, дегенерации сетчатки, катаракта были зарегистрированы у матерей, у которых во время беременности облучалась область таза (Gustavson et al., 1981). Известно, что биологический эффект облучения зависит от срока беременности, при котором проводится лучевая терапия, подведенной дозы облучения и дозы, получаемой плодом. Несомненным является тот факт, что, во всех
возможных случаях необходимо воздержаться от применения лучевой терапии для лечения рака при наличии беременности, однако, абсолютных противопоказаний к ее применению нет. Облучение анатомических областей, расположенных выше диафрагмы, может проводиться в тех случаях, когда мать категорически против прерывания беременности, а при создавшейся клинической ситуации необходимо незамедлительное начало специального лечения при наличии противопоказаний к проведению химиотерапии. Лучевая терапия на область живота и малого таза во время беременности однозначно противопоказана. В ряде научных докладов и публикаций приводятся данные об относительно безопасном для плода использовании лучевой терапии при применении адекватной радиационной защиты матки с плодом (Fenig et al., 2001; Stovall et al., 1995). Например, при раке молочной железы, лимфоме Ходжкина, злокачественных опухолях головы и шеи при проведении лучевой терапии выше диафрагмы и при воздействии на плод в течение первого и второго триместров доз порядка 3-10 сГр, даже, при получении матерью при этом лечебной дозы облучения в пределах от 30 до 80 Гр, не увеличивается вероятность возникновения пороков развития у плода. При воздействии более высоких доз порядка 10-20 сГр, начиная с первого триместра, вероятность возникновения пороков развития плода, несомненно, возрастает. Однако воздействие более высоких доз радиации, необязательно приведет к развитию структурных аномалий у плода, но, в конечном итоге, может быть связано в последующем с развитием умственной отсталости у ребенка. Для развития у ребенка задержки в психическом развитии необходимо получение плодом в период от 8 до 15 недель пороговой дозы 6 сГр с увеличением ее до 25 сГр в период 16-25 недель беременности. В то же время дозы ниже 5-10 сГр связаны с очень низким мутагенным риском и возможными нарушениями развития плода, по сравнению с аналогичными показателями у новорожденных в общей популяции (International Commissionon Radiological Protection. Biological effects after prenatal irradiation (embryo, foetus). Annals of the ICRP, 2003; Kal, Struikmans, 2005).
В приводимых ниже двух таблицах представлены возможные основные риски для плода, возникающие при воздействии на него ионизирующего излучения при проведении лучевой терапии беременной матери по поводу злокачественных опухолей в зависимости от полученной дозы облучения и сроков беременности (Pavlidis, 2002).
Таблица 1. Побочные эффекты ионизирующего излучения, возникающие у плода в зависимости от сроков его развития
Сроки развития беременности Основные риски для плода
Первые 2 недели Аномальное или нормальное развитие («все или ничего»)
От 3 до 8 недель Умственная отсталость, полиорганные пороки развития, возможная задержка роста, микроцефалия
От 9 до15 недель Умственная отсталость, микроцефалия, возможны скелетные и генитальные аномалии, задержка роста
От 16 до 20 недель Задержка психического развития и роста. Пороки развития со стороны ЦНС, органов зрения, половых органов
От 21 до 29 недель Основные пороки развития маловероятны, невыраженная микроцефалия, умственная отсталость, задержка роста
От 30 недель до родоразрешения Практически отсутствие структурных аномалий, возможно замедление роста, увеличение вероятности заболевания раком, потенциальное отрицательное воздействие на фертильность
Таблица 2. Влияние на плод получаемой дозы ионизирующего излучения
Доза облучения Влияние на плод
< 0,1 Гр Не оказывает значительного эффекта на развитие плода
0,1-0,15 Гр Повышенный риск развития аномалий
2,5 Гр В большинстве случаев приводит к порокам развития
>3 Гр Приводит к самопроизвольному аборту, независимо от сроков беременности
Комментируя представленные в таблицах данные, необходимо, в первую очередь, подчеркнуть тот факт, что несомненным оптимальным вариантом для применения лучевой терапии у беременных является ее использование именно после родоразрешения. Вместе с тем, она конечно должна применяться в особых отдельных случаях, связанных, в первую очередь, с желанием матери при любых обстоятельствах сохранить беременность и, в то же время, с невозможностью при этом, по каким-либо причинам, проводить химиотерапию при наличии клинической ситуации, предполагающей незамедлительное начало специального лечения. С определенным оптимизмом в этом плане выступают Luis S. A. с соавторами, которые на основании изучения сводных 109 случаев применения лучевой терапии во время беременности, предполагают возможность эффективной и, в то же время, относительно безопасной ее реализации для больной раком беременной матери и развивающегося плода, несмотря на довольно значительное число возникающих для него при этом побочных эффектов (Luis et al., 2009).
Касаясь применения интраоперационной лучевой терапии у беременных, можно сказать, что она в настоящее время, в первую очередь, может использоваться, главным образом, при лечении локализованных форм рака молочной железы после проведенного органосохранного хирургического лечения, тем более, что при этом методе применяется электронный пучок всего в течение одного сеанса радиотерапии, при котором лучевая нагрузка на близрасположенные органы и ткани весьма незначительна. Подтверждением этого могут служить как уже проведенные исследования по этому вопросу, так и, в частности, работа Gailmberti V. с соавторами, которые провели непосредственные дозиметрические исследования у 15 небеременных женщин раком
молочной железы по оценке получаемой дозы облучения маткой во время проведения сеанса адьювантной интраоперационной лучевой терапии с применением очаговой дозы 21 Гр. При этом использовались термолюминесцентные детекторы излучения, располагавшиеся наддиафрагмально в зоне облучения, в надлобковой области и непосредственно в матке. Во время сеанса лучевой терапии использовался экранирующий фартук (эквивалент 2 мм свинца), помещавшийся от подреберья до надлобковой области. В результате проведенного исследования авторы пришли к выводу о том, что при применении электронного пучка энергией 5-9 Мэв и с обязательным использованием определенных методов защиты, усредненная доза, получаемая плодом, могла бы составлять 1,7 мГр. Такая доза, несомненно, безопасна для плода и не связана с повышенным риском выявления в последующем каких-либо индуцированных повреждений, так как пороговая доза для развития детерминированных эффектов составляет 100-200 мГр (International Commissionon Radiological Protection. Biological effects after prenatal irradiation (embryo, foetus). Annals of the ICRP, 2003; Gailmberti et al., 2009). Такового же мнения придерживаются и K. Roszkowski и P. Basta, которые считают, что возможность применения интраоперационного облучения у беременных онкологических больных раком молочной железы с применением однократной оптимальной очаговой дозы 21 Гр, наиболее приемлема особенно в первом триместре, когда плод находится в матке еще в нижней части таза и при этом в наибольшем удалении от зоны лучевого воздействия (Roszkowski, Basta, 2013).
Более подробно вопрос об интраоперационном облучении рака молочной железы у беременных женщин будет рассмотрен во второй части данной статьи, посвященной уже частным вопросам лечения злокачественных новообразований на фоне беременности. Полихимиотерапия
В первую очередь необходимо подчеркнуть тот факт, что химиотерапия потенциально может приводить к мутагенным, тератогенным и канцерогенным эффектам со стороны
эмбриона в зависимости от характера химиотерапевтического агента, в связи с чем, ее применения однозначно следует избегать в течение первого триместра беременности (Lundqvist, 2012). При проведении полихимиотерапии рака беременность часто завершается успешно, однако риск возможного развития отрицательных последствий со стороны плода, вследствие ее применении, заставляет некоторых женщин выбрать искусственное прерывание беременности при решении вопроса о выборе оптимальной тактики проведения специального лечения.
В приводимых ниже трех таблицах представлены возможные побочные эффекты, развивающиеся у плода и беременной матери после проведения химиотерапевтического лечения по поводу злокачественных опухолей в зависимости от сроков беременности и типа лекарственного агента.
Таблица 3. Побочные эффекты химиотерапии в зависимости от сроков беременности ^Н^, 2002)
Период беременности Побочные эффекты
Первый триместр Спонтанный аборт (20-30%) Аномальное развитие плода (10-25%)
Второй триместр Задержка внутриутробного развития, функциональные дефекты и аномалии поздно формирующихся тканей, дефицит веса плода при рождении, выкидыш, преждевременные роды (20-30%)
Третий триместр Миелосуппрессия матери/плода, инфекции, кровотечения
Таблица 4. Риск развития самопроизвольного аборта/аномалий плода в зависимости от типа химиотерапевтического агента (Cardonick, Iacobucci, 2004).
Высокий Низкий Не установлен
Амиоптерин Метотрексат Хлорамбуцил Бусульфан 5 фторцрацил Доксорубицин Даунорубицин Алкалоиды растений Таксаны Производные платины
Mustard (винкристин, винбластин,
Прокарбазин винорелбин)
Цитарабин Циклофосфан
Весаноид
Таблица 5. Основные риски для плода при применении различных типов химиотерапевтических препаратов (Basta et al., 2014).
Химиопрепараты Основные риски для плода
Алкалоиды растений: винкристин, винбластин, винорелбин Преждевременные роды, внутриутробная задержка роста, дефект межпредсердной перегородки
Антрациклиновые антибиотики: доксорубицин, даунорубицин, адриамицин, эпирубицин, дактиномицин, блеомицин, митоксантрон Второй тр иместр: выкидыш, нейтропения новорожденных и сепсис, временная миелосуппрессия
Алкилирующие агенты: циклофосфамид, бусульфан, ифосфамид, хлорамбуцил, кармустин, дакарбазин Отсутствие пальцев, аномалии глаз, волчья пасть, атрезия пищевода, нарушение развития нижней полой вены, пилорический стеноз, ренальная агенезия, кальцификация печени
Антиметаболиты: метотрексат, 5-фторурацил, аминоптерин, цитарабин, меркаптопурин Спонтанные аборты, вентрикуломегалия, микроцефалия, дефицит роста и развития
Цисплатин, карбоплатин Нейросенсорная тугоухость, респираторный дистресс-синдром
Комментируя данные 3, 4 и 5-ой таблиц, хотелось бы подчеркнуть, что большинство исследований, в которых авторы пытаются оценить долгосрочные эффекты
химиотерапевтического лечения беременных женщин, ограничены их ретроспективным характером и, кроме того, основаны на анкетных данных, которые конечно не могут с большой долей достоверности приводить к однозначным выводам по данному вопросу. Поскольку эмбриональные ткани обладают высокой пролиферирующей активностью они по темпам своего развития условно напоминают раковые ткани и, таким образом, являются весьма уязвимыми к действию противоопухолевых препаратов. Многие антиметаболиты и алкилирующие препараты (например, бусульфан, хлорамбуцил, циклофосфамид, 6-меркаптопурин, метотрексат), применяемые для лечения беременных, могут привести к выкидышу плода. Так, применение метотрексата во время 1-ого триместра увеличивает риск самопроизвольного аборта, а при сохранении беременности может привести к развитию врожденных пороков развития.
Вместе с тем ряд химиотерапевтических препаратов, в частности, препараты платины (цисплатин и карбоплатин) могут использоваться без чрезмерного увеличения риска для плода во время второго и третьего триместров, предпочтительно после 35 недель беременности (Amant et al., 2009; Pentheroudakis et al., 2010; Mir et al., 2008).Такого же мнения придерживаются и Azim H. A. Jr. and Peccatori F. A. в отношении, в частности, беременных пациенток с раком молочной железы, для лечения которых они разработали индивидуальный еженедельный режим химиотерапевтического лечения (Azim, Peccatori, 2010).
Тератогенный эффект таксанов до настоящего времени убедительно не доказан, хотя и не опровергнут (Peccatori et al., 2001; Cardonick, Iacobucci, 2004).
Ряд исследователей в своих работах показали, что начиная со второго триместра беременности (12-14 недель), химиотерапевтические препараты, такие как атрациклины, барвинка-алкалоиды (винкристин, винбластин, виндезин, винорельбин) и алкилирующие агенты, плохо проникающие через плаценту, в целом весьма безопасны, а риск развития
врожденных аномалий у детей после их применения у матери, сравним с таковым в общей популяции (Cardonick, Iacobucci, 2004; Azim et al., 2010a; Azim et al., 2010b). Однако есть сообщения и о том, что данные химитерапевтические препараты могут способствовать развитию кардиотоксичности у потомства. Так, Germann N. и соавторы представили данные о трех детях с приобретенной кардиотоксичносью среди 160 пролеченных во время беременности женщин. При этом один младенец умер от кардиотоксичности вследствие применения у матери в третьем триместре беременности даунорубицина (Germann et al.,2004).
В то же время Aviles с соавторами, постоянно оценивая состояние здоровья 81 ребенка в период времени от 9,3 до 29,5 лет после рождения, матери которых во время беременности лечились антрациклинами, ни у одного из них не вывили признаки нарушения деятельности сердца (Aviles et al., 2006). В другом исследовании воздействие доксорубицина на плод оценивалось с помощью эхокардиографии с последующим таким же исследованием детей до двухлетнего возраста, которое также не выявило каких-либо признаков повреждения сердечной мышцы (Meyer-Wittkopf et al., 2001). Среди наиболее цитируемых проспективных исследований является работа Aviles A. и Neri N., в которой приводятся данные о 84 детях, рожденных от матерей, получавших во время беременности химиотерапевтическое лечение по поводу лейкозов и злокачественных лимфом (более 40% в первом триместре) и в последующем находящихся под постоянным медицинским наблюдением с упором на контроль общего развития, а также гематологических и неврологических показателей (медиана времени оценки -18,7 лет). По данным авторов у исследуемого потомства на фоне нормального полового развития не было значимой задержки в общем развитии, не отмечалось увеличения числа пороков развития и случаев заболевания раком (Aviles, Neri, 2001).
Примерно такие же данные приводят и Nulman с соавторами, которые в течение от 2-х до 19 лет после рождения 111 детей от матерей, получавших во время беременности
химиотерапевтическое лечение, не отметили у них каких-либо нарушений в физическом и неврологическом развитии (Nulman et al., 2001).
Вместе с тем долгосрочные данные по применению вышеуказанных химиотерапевтических агентов до настоящего времени являются недостаточными для окончательного суждения по отсутствию их негативного влияния, как на саму беременную, так и на плод и, в последующем, на родившегося ребенка. Подтверждением этого обстоятельства, с нашей точки зрения, в какой-то мере, является проведенная большим коллективом авторов во главе с Van Calsteren K. сводная сравнительная оценка результатов применения цитотоксического лечения у 122 беременных женщин с различными формами злокачественных опухолей из 215 исследуемых пациенток. Преждевременные роды отмечались в 11,8% случаев у пациенток, которым проводилось химиотерапевтическое лечение во время беременности, по сравнению с теми, которым оно не проводилось (р=0,012). Кроме того, в той же группе беременных женщин было отмечено более частое рождение детей с 10%-ным дефицитом веса (р=0,001), хотя увеличения случаев врожденных пороков развития при этом отмечено не было (Calsteren et al., 2010).
Особо хотелось бы подчеркнуть и тот факт, что в настоящее время есть сведения о том, что химиотерапевтические препараты, применяющиеся в лечении беременных пациенток со злокачественными новообразованиями, особенно в первом триместре, даже спустя лишь 2-8 недели после зачатия, приводят к появлению врожденных дефектов плода в 20-25% случаев, из которых 40% связаны с весьма низким весом новорожденных и около 33% - с рождением детей с достаточно выраженной панцитопенией (Pavlidis, 2002; Cardonick, Iacobucci, 2004; Pentheroudakis, Pavlidis,2006; Lawrenz et al., 2012).
В связи с этим, на сегодняшний день руководящие принципы лекарственного лечения беременных с диагнозом рак основываются на том, что в первом триместре, особенно в
первые 4 недели беременности, необходимо максимально избегать использования химиотерапевтического лечения, способствующего, в ряде случаев, прерыванию беременности или развитию аномалий плода, а его применение возможно и оправдано, начиная со 2-ого триместра беременности (не ранее 14 недель гестации) без выраженного при этом вреда для плода, хотя и с некоторым незначительным риском возрастания количества преждевременных родов (Кедрова, Леваков, 2014; Pentheroudakis, 2010; Voulgaris et al., 2011).
В то же время, Cardonick E. и Iacobucci A.приводят данные о том, что применение химиотерапии в течение второго и третьего триместров у 376 беременных с различными формами злокачественных опухолей, способствовало во всех случаях, в той или иной мере, ограничению в развитии плода, а в 6% случаев привело к его смерти (Cardonick, Iacobucci, 2004).
В целом же, с нашей точки зрения, совпадающей с мнением большинства известных зарубежных исследователей, отсутствие до настоящего времени мультицентровых, рандомизированных исследований при единичном числе когортных и проспективных работ с коротким периодом наблюдений за состоянием здоровья новорожденного при проведении химиотерапии, недостаточно для использования в клинической практике однозначных выводов по применению тех или иных схем химиотерапевтического лечения у беременных пациенток с выявленным онкологическим заболеванием (Cardonick, Iacobucci, 2004; Pentheroudakis, Pavlidis, 2006). Моноклональные антитела
В настоящее время моноклональные антитела все чаще используются для лечения некоторых видов злокачественных опухолей. Тем не менее, даже в экспериментальных (предклинических) исследованиях опыт оценки их токсического влияния на беременную и плод весьма ограничен. Так, Robinson A. A. с соавторами в своем исследовании показали, что таргетные препараты, в частности, регулирующие ангиогенез (бевацизумаб,
талидомид и другие ингибиторы тирозин киназ) обладают тератогенным действием, приводящем к серьезным осложнениям течения беременности и, в целом, поставили под сомнение практическую ценность их применения в клинической практике в прогностическом плане (Robinson et al., 2007). Вместе с тем на сегодняшний день результаты ряда исследований говорят о том, что применение моноклональных антител, в частности, трастузумаба или ритуксимаба (мабтера) во время первого триместра беременности, вряд ли связано с риском увеличения развития врожденных пороков развития со стороны плода, по сравнению с применением химиотерапевтических препаратов. В то же время введения лекарственных средств с антиангиогенными эффектами, такими как бевацизумаб (авастин) следует избегать. Что касается трастзумаба и ритуксимаба, то их применение может рассматриваться лишь в определенных клинических ситуациях. Если будет принято решение о необходимости их использования, то они должны вводиться в течение весьма коротких промежутков времени с тщательным мониторингом плода с целью выявления малейших отклонений в его развитии при их более длительном применении (Watson, 2005; Waterston, Graham, 2006; Shrim et al., 2007; Berveiller et al., 2008; Weber-Schoendorfer, Schaefer, 2008; Witzel et al., 2008; Azim et al., 2009; Beale et al., 2009; Azim et al., 2010).
Таким образом, относительно недавнее включение моноклональных антител в рутинную клиническую практику при злокачественных новообразованиях и довольно краткий период опыта их применения у беременных женщин, больных раком, ограничивает наши знания по этому вопросу. Данное обстоятельство не позволяет на сегодняшний день окончательно и в полном объеме понять и оценить безопасность, как для матери, так и для плода их применение во время беременности, что резко ограничивает рассмотрение их использования в лечении беременных пациенток в любой клинической ситуации. Заключение
В заключение данной статьи хотелось бы привести результаты двух последних новых исследований профессора кафедры акушерства и гинекологии Католического университета г. Левен (Бельгия) доктора Фредерика Амана с коллегами, являющегося председателем Европейского общества гинекологической онкологии в целевой группе по раку в беременности, представленных на ESMO 2014 (27 сентября 2014, Мадрид) и касающихся изучения влияния современной химиотерапии и лучевой терапии на плод беременной пациентки с выявленной злокачественной опухолью. В первом из них было показано, что химиотерапию во время беременности можно считать безопасным для умственного развития и функционирования сердечной деятельности ребенка. В конце своего выступления доктор Фредерик Аман сказал: "При химиотерапии, проводимой после первого триместра беременности, мы не можем установить какие-либо проблемы, возникающие в связи с ее применением в последующем у детей ". "Страх о возможных рисках, возникающих для плода во время проведения химиотерапии, не должен быть причиной для прерывания беременности, задержки лечения рака для матери, или преждевременных родов ребенка". Комментируя эти результаты, доктор Федро
Алессандро Пеккатори, директор группы плодородия и деторождения в Институте Европейского отдела онкологии и онкогинекологии, который не принимал непосредственного участия в проведенном исследовании, сказал, что полученные результаты подтверждают тот факт, что проведение химиотерапии во время беременности не влияет на развитие нервной системы ребенка после рождения и не вызывает у него каких-либо значимых сердечно-сосудистых отклонений от нормального развития.
Во втором исследовании доктор Фредерик Аман и его коллеги исследовали влияние лучевой терапии на детей женщин, больных раком, подвергавшихся во время беременности воздействию ионизирующего излучения. Это первое долгосрочное исследование детей, подвергшихся внутриутробному облучению, показавшее что
нейропсихологические, поведенческие и общие результаты их здоровья были в пределах нормы. Комментируя полученные результаты, доктор Пеккатори отметил, что новые современные конформные методики лучевой терапии с симуляцией возможной получаемой плодом при этом дозы излучения могут изменить положение о том, что беременность является противопоказанием к лучевой терапии. При этом взвешенная осторожность остается обязательным фактором при назначении лучевой терапии для беременной женщины, особенно в третьем триместре (ESMO, 2014).
В целом, на сегодняшний день мы полностью согласны с мнением Параконной А. А. о том, что «вопрос о применении полихимиотерапии на фоне беременности продолжает обсуждаться, и решение его будет зависеть как от числа наблюдений, так и от сроков прослеженности» (Пароконная, 2009; Параконная, 2012). И хотя данное заключение касается беременных женщин с выявленным раком молочной железы, несомненно, что оно справедливо и для других форм злокачественных новообразований. Вопрос о применении лучевой терапии у беременных женщин также не снимается с повестки дня. Его обсуждение будет продолжено по мере разработки новых более современных методик проведения лучевой терапии, в том числе и в плане возможной адресной доставки к опухолевому очагу определенной дозы ионизирующего излучения с минимальным воздействием при этом как на саму беременную, так и, в основном, на развивающийся плод.
Список литературы
1. А.Г. Кедрова, С.А. Леваков. Онкологические заболевания у беременных. Современная тактика и основные трудности. Клиническая практика. 2014. № 3. С. 43-50.
2. Бохман Я.В. Лекции по онкогинекологии. Москва: Медицинское информационное агентство. 2007. С.78-92.
3. В. Паукер. Онкологические заболевания и беременность. Онкогинекология 2014. № 4. С. 59-67.
4. Вишневская Е.Е. Рак и беременность. Минск: Вышейшая школа, 2000. 319 с.
5. Волочаева М.В., Шмаков Р.Г. Беременность и рак молочной железы: тактика ведения беременности, особенности диагностики лечения. Эффективная фармакотерапия. Акушерство и гинекология. 2013 №3 (28). http://umedp.ru/articles/beremennost_i_rak_molochnoy_zhelezy_taktika_vedeniya_beremennost i_osobennosti_diagnostiki_i_lecheniya.html
6. Параконная А.А. Дис. докт. мед. наук / Москва. 2009. 292 с.
7. Параконная А.А. Рак молочной железы и беременность. The Jourmal Malignant tumors (русскоязычное издательство журнала «Злокачественные опухоли». 2012. Т. 2. № 1. С. 714.
8. Урманчеева А.Ф. Рак шейки матки и беременность. Практическая онкология. 2002. Т. 3. № 3. С. 183-193.
9. Alexander A., Samlowski W.E., Grossman D., et al. Metastatic melanoma in pregnancy: risk of transplacental metastases in the infant. J Clin Oncol. 2003. V. 21. P. 2179-2186.
10. Amant F., Van Calsteren K., Halaska M.J., et al. Gynecologic cancers in pregnancy: guidelines of an international consensus meeting. Int J Gynecol Cancer. 2009. V. 19 (Suppl 1). S1-S12.
11. American Cancer Society: Cancer Facts and Figures 2009. Atlanta, Ga: American Cancer Society, 2009.
12. Aviles A., Neri N. Hematological malignancies and pregnancy: a final report of 84 children who received chemotherapy in utero. Clin Lymphoma. 2001. V. 2. P. 173-177.
13. Aviles A., Neri N., Nambo M.J. Long-term evaluation of cardiac function in children who received anthracyclines during pregnancy. Ann Oncol. 2006. V. 7. P. 286-288.
14. Azim HA Jr, Azim H, Peccatori FA. Treatment of cancer during pregnancy with monoclonal antibodies: a real challenge. Expert Rev. Clin. Immunol. 2010. V. 6. No. 6. P. 821-826.
15. Azim Jr. H.A., Peccatori F.A., Liptrott S.J., et al. Breast cancer and pregnancy: how safe is trastuzumab? Nat Rev Clin Oncol. 2009. V. 6. No. 6. P. 367-370.
16. Azim H.A. Jr., Peccatori F.A. Treatment of cancer during pregnancy: the need for tailored strategies. J. Clin. Oncol. 2010. V. 28. No. 18, e302-e304.
17. Azim H.A. Jr., Peccatori F.A., Pavlidis N. Treatment of the pregnant mother with cancer: a systematic review on the use of cytotoxic, endocrine, targeted agents and immunotherapy during pregnancy. Part I: solid tumors. Cancer Treat Rev. 2010a. V. 36. No. 2. S. 101-109.
18. Azim H.A. Jr., Peccatori F.A., Pavlidis N. Treatment of the pregnant mother with cancer: a systematic review on the use of cytotoxic, endocrine, targeted agents and immunotherapy during pregnancy. Part II: hematological tumors. Cancer Treat Rev. 2010b. V. 36. No. 2. S. 110-121.
19. Beale J.M., Tuohy J., McDowell S.J. Herceptin (trastuzumab) therapy in a twin pregnancy with associated oligohydramnios. Am J Obstet Gynecol. 2009. V. 201. No. 1, e13-14.
20. Berveiller P., Mir O., Sauvanet E., et al. Ectopic pregnancy in a breast cancer patient receiving trastuzumab. Reprod Toxicol. 2008. V. 25. No 2. P. 286-288.
21. Byrd B.F.Jr., Bayer D.S., Robertson J.C., Stephenson S.E.Jr. Treatment of breast tumors associated with pregnancy and lactation. Ann Surg. 1962. V. 155. Р. 940-947.
22. Cancer During Pregnancy. Approved by the Cancer.Net Editorial Board, 01/2013. URL http://www.cancer.net/coping-and-emotions/sexual-and-reproductive-health/cancer-during-pregnancy (дата обращения 20.07.2015).
23. Cardonick E., Iacobucci A. Use of chemotherapy during human pregnancy. Lancet Oncol. 2004. V. 5. No. 5. P. 283-291.
24.Cohen-Kerem R., Railton C., Oren D., et al. Pregnancy outcome following non-obstetric surgical intervention. Am J Surg. 2005. V. 190. P. 467-473.
25. Duncan P.G., Pope W.D., Cohen M.M., et al. Fetal risk of anesthesia and surgery during pregnancy. Anesthesiology. 1986. V. 64. P. 790-794.
26. Eheman C., Henley S.J., Ballard-Barbash R., et al. Annual Report to the Nation on the status of cancer, 1975-2008, featuring cancers associated with excess weight and lack of sufficient physical activity. Cancer. 2012. V. 118. P. 2338-2366.
27. Lundqvist Е.Л. Principles of chemotherapy. International Journal of Gynecology & Obstetrics. FIGO Cancer Report 2012. S151-S154.
28. ESMO 2014. Press Releas: Cancer During Pregnancy: Chemotherapy and Radiotherapy are Safe for Babies, Stadies Show. URL http://www.esmo.org/Conferences/Past-Conferences/ESMO-2014-Congress/Press-Media/Cancer-During-Pregnancy-Chemotherapy-and-Radiotherapy-are-Safe-for-Babies-Studies-Show (дата обращения 20.07.2015).
29. Fenig E., Mishaeli M., Kalish Y. et al. Pregnancy and radiation. Cancer Treat Review. 2001. V. 27. P. 1-7.
30. Gailmberti V., Clocca M., LeonardM.C., et al. Is electron beam intraoperative radiotherapy (ELIOT) safe in pregnanty women with early breast cancer? In vivo dosimetry to assess fetal dose. Ann Surg Oncol. 2009. V. 16. No. 1. P. 100-105.
31. Germann N., Goffinet F., Goldwasser F. Anthracyclines during pregnancy: embryo-fetal outcome in 160 patients. Ann Oncol. 2004. V. 15. P.146-150.
32.Gustavson K.H., Jagell S., Blomquist H.K., et al. Microcephaly, mental retardation and chromosomal aberrations in a girl following radiation therapy during late fetal life. Acta Radiol Oncol. 1981. V. 20. P. 209-212.
33. International Commission on Radiological Protection. Biological effects after prenatal irradiation (embryo, foetus). Annals of the ICRP. 2003. V. 33. No. 1-2. P. 5-206.
34. Van Calsteren K., Amant F.. Chemotherapy during pregnancy: pharmacokinetics and impact on foetal neurological development. Verh K Acad Geneeskd Belg. 2010. V. 2. No. 4. P. 278-286.
35. Kal H.B., Struikmans H. Radiotherapy during pregnancy: fact and fiction. Lancet Oncol. 2005. V. 6. No 5. P. 328-333.
36. Roszkowski K., Basta P. Tangential radiotherapy and electron beam intraoperative radiotherapy in pregnancy associated breast cancer. Archives of Perinatal Medicine. 2013. V. 19. No. 4. P. 187-190.
37. Lawrenz B., Henes M., Neunhoeffer E., et al. Pregnancy after successful cancer treatment: what needs to be considered. Onkologie. 2012. V. 35. P. 128-132.
38. Luis S.A., Christie D.R. , Kaminski A., et al. Pregnancy and radiotherapy: management options for minimising risk, case series and comprehensive literature review. J Med Imaging Radiat Oncol. 2009. V. 53. No. 6. P. 559-568.
39. Mathevet P., Nessah K., Dargent D., et al. Laparoscopic management of adnexal masses in pregnancy: a case series. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2003. V. 108. P. 217-222.
40. Meyer-Wittkopf M., Barth H., Emons G., Schmidt S. Fetal cardiac effects of doxorubicin therapy for carcinoma of the breast during pregnancy: case report and review of the literature. Ultrasound Obstet Gynecol. 2001. V. 18. P. 62-66.
41. Mieog J.S., van der Hage J.A., van de Veidg C.J. Neoadjuvant chemotherapy for operable breast cancer. Br J Surg. 2007. V. 94. P. 1189-1120.
42. Moran B.J., Yano H., Al Zahir N., et al. Conflicting priorities in surgical intervention for cancer in pregnancy. Lancet Oncol. 2007. V. 8. No. 536-544.
43. Morice P., Uzan C., Gouy S., et al. Gynaecological cancers in pregnancy. Lancet. 2012. V. 379. No. 9815. P. 558-569.
44. Ni Mhuireachtaigh R., O'Gorman D.A. Anesthesia in pregnant patients for nonobstetric surgery. J Clin Anesth. 2006. V. 18. P. 60-66.
45. Nulman I., Laslo D., Fried S., et al. Neurodevelopment of children exposed in utero to treatment of maternal malignancy. Br J Cancer. 2001. V. 85. P. 1611-1618.
46. Mir O., Berveiller P., Ropert S., et al. Use of platinum derivatives during pregnancy. Cancer. 2008. V. 113, No. 11. P. 3069-3074.
47. Pavlidis N.A. Coexistence of pregnancy and malignancy. Oncologist. 2002. V. 7. No. 4. P. 279-287.
48. Basta P., Bak A., Roszkowski K. Cancer treatment in pregnant women. Contemp Oncol (Pozn). 2014. V. 18. No 1. P. 1-7.
49. Peccatori F.A., Azim H.A. Jr., Orecchia R., et al. Cancer, pregnancy and fertility: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2013. V. 24 Suppl 6: vi160-70.
50. Peccatori F., Martinelli G., Gentilini O., Goldhirsch A. Chemotherapy during pregnancy: what is really safe? Lancet Oncol. 2004. V. 5. No. 7. P. 398.
51. Pentheroudakis G., Pavlidis N. Cancer and pregnancy: poena magna, not anymore. Eur J Cancer. 2006. V. 42. No. 2. P. 126-140.
52. Pentheroudakis G. Cancer and pregnancy. Annals of Oncology. 2008. V. 19 (Suppl.5). Р. 38-39.
53. Pentheroudakis G., Orecchia R., Hoekstra H.J., et al. ESMO GuidelinesWorking Group. Cancer, fertility and pregnancy: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2010. V. 21 (Suppl 5):v266-273.
54. Robinson A.A., Watson W.J., Leslie K.K. Targeted treatment using monoclonal antibodies and tyrosine-kinase inhibitorsin pregnancy. Lancet Oncol. 2007. V. 8. No. 8. P. 738-743.
55. Smith L.H., Dalrymple J.L., Leiserowitz G.S., et al. Obstetrical deliveries associated with maternal malignancy in California, 1992 through 1997. Am J Obstet Gynecol. 2001. V. 184. P. 1504-1513.
56. Stenshheim H., Moller B., van Dijk T., et al. Cause specific survival for women diagnosed with cancer during pregnancy or lactation: a registry-based cohort study. J Clin Oncol. 2009. V. 27. P. 45-51.
57. Stovall M., Blackwell C.R., Cundiff J., et al. Fetal dose from radiotherapy with photon beams: report of AAPM. Radiation Therapy Committee Task Group No. 36. Medical Physics. 1995. V. 22. No. 1. P. 63-82.
58. Shrim A., Garcia-Bournissen F., Maxwell C., et al. Favorable pregnancy outcome following trastuzumab (herceptin) use during pregnancy - case report and updated literature review. Reprod Toxicol. 2007. V. 23. No. 4. P. 611-613.
59. Van Calsteren K., Heyns L., De Smet F. et al. Cancer during pregnancy: An analysis of 215 patients emphasizing the obstetrical and the neonatal outcomes. J Clin Oncol. 2010. V. 28. P. 683-689.
60. Voulgaris E., Pentheroudakis G., Pavlidis N. Cancer and pregnancy: a comprehensive review. Surg Oncol. 2011. V. 20: e175-185.
61. Waterston A.M., Graham J. Effect of adjuvant trastuzumab on pregnancy. J Clin Oncol. 2006. V. 24. No. 2. P. 321-322.
62. Watson W.J. Herceptin (trastuzumab) therapy during pregnancy: association with reversible anhydramnios. Obstet Gynecol. 2005. V. 105. No. 3. P. 642-643.
63. Weber-Schoendorfer C., Schaefer C. Trastuzumab exposure during pregnancy. Reprod Toxicol. 2008. V. 25. P. 390-391.
64. Witzel I.D., Muller V., Harps E., et al. Trastuzumab in pregnancy associated with poor fetal outcome. Ann Oncol. 2008. V. 19. No. 1. P. 191-192.
65. Yuen P.M., Ng P.S., Leung P.L., Rogers M.S. Outcome in laparoscopic management of persistent adnexal mass during the second trimester of pregnancy. Surg Endosc. 2004. V. 18. P. 1354-1357.
