CC BY
39
Лечение рецидивов герминогенных опухолей у мужчин
М.Ю. Федянин, А.А. Трякин, С.А. Тюляндин
Отделение клинической фармакологии и химиотерапии ГУРОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва
Введение
Герминогенные опухоли (ГО) — довольно редкое заболевание, составляющее не более 1% всех злокачественных опухолей у мужчин. Уникальной особенностью ГО является их высокая чувствительность к химиотерапии (ХТ) на основе цисплатина. У большинства больных с диссеминированными ГО на фоне индукционной ХТ (3—4 курса комбинацией блеоцина, этопозида, цисплатина — ВЕР) с последующей, при необходимости, резекцией резидуальной опухоли достигается полный патоморфологический эффект. Тем не менее у 15% пациентов в дальнейшем развивается прогрессирование заболевания, и они нуждаются в проведении 2-й линии ХТ. За последние пару десятков лет было предложено множество режимов ХТ для лечения рецидивов ГО, но до сих пор нет убедительных данных, свидетельствующих о преимуществе одного из них.
В лечении больных с рецидивами ГО выделены 3 пути:
1) стандартная терапия (винбластин, ифосфа-мид, цисплатин — VeIP);
2) стандартная ХТ в комбинации с высокодоз-ной ХТ (ВДХТ) с трансплантацией аутологичных стволовых клеток;
3) стандартная ХТ с добавлением нового препарата.
Применение ВДХТ определяет общий ответ на уровне 40—50%, однако токсичность, возника-
ющая при ее проведении, превышает пользу. Это еще более актуально у больных, которые получали в качестве 1-й линии поли-ХТ высокотоксичными химиопрепаратами в составе схемы BER Таким образом, основным методом лечения рецидивов ГО является применение стандартной ХТ или внедрение в классические схемы новых химиопрепаратов.
Задачей данного обзора был анализ современного состояния проблемы лечения рецидивов ГО у мужчин с помощью стандартной ХТ.
Лечение ранних рецидивов
Классификация рецидивов основана на времени их возникновения или прогрессирования болезни (см. схему).
Классическая ХТ
Результаты ХТ рецидивов заболевания не столь впечатляющие по сравнению с 1-й линией терапии. Из старых препаратов лишь 2 — этопо-зид и ифосфамид — показали активность около 25% в этой группе больных. Монотерапия в настоящее время практически не применяется. Сохранил свое значение лишь пероральный этопо-зид, при малой токсичности позволяющий в ряде случаев достигать длительных эффектов [1]. Однако ведущая роль принадлежит комбинированной терапии.
Исследователями из Университета штата Индианы (США) был разработан режим VeIR [2]. В исследовании приняли участие 135 больных с распространенными ГО, у которых прогрессирование заболевания развилось не ранее 3 нед после завершения индукционной ХТ по программе ВЕР. Проводилось 4 курса с интервалом в 3 нед. Основным признаком токсичности являлось наличие миелосупрессии с развитием фебрильных нейтропений у 73% больных, а трансфузия тромбоцитов потребовалась у 48%. Половина пациентов достигли полной ремиссии, и 32 (24 %) из них живы длительное время без признаков заболевания. Ни один из 32 больных с внегонадными не-семиномными ГО не выздоровел в отличие от 30 из 100 пациентов
Классификация рецидивов
с тестикулярной несеминомой и 2 из 3 с внегонад-ной семиномой.
На основании данного исследования режимы с включением ифосфамида — прежде всего VeIP — стали своего рода стандартом 2-й линии ХТ после прогрессирования на комбинации ВЕР.
Тем не менее достигнутые результаты нельзя признать удовлетворительными. Представляются 2 перспективных пути их улучшения: применение новых препаратов или включение их в существующие комбинации, а также интенсификация терапии.
Новые препараты в лечении рецидивов ГО
Паклитаксел
Первым из препаратов «новой генерации», вошедших в арсенал химиотерапевта для лечения ГО, стал паклитаксел. Механизм его действия заключается в стимуляции микротрубочек и подавлении их деполимеризации, в результате чего создается блок делящихся клеток в фазе G2/M. Паклитаксел показал эффективность на клеточных линиях ГО [3]. C. Bokemeyer и соавт. [4], применив паклитаксел в монотерапии у 24 больных с первым или вторым рецидивом ГО, достигли ремиссий у 25% пациентов с медианой продолжительности эффекта 8 (3—16+) мес. Основными признаками токсичности были гранулоцитопения и периферическая полинейропатия. Схожие результаты получены и при комбинации паклитаксела (175— 225 мг/м2) с цисплатином (100 мг/м2): из 16 больных с рецидивными несеминомными ГО, не достигших полного эффекта на индукционном режиме, непосредственная эффективность составила 25%. Однако длительная ремиссия сохранилась лишь у 1 пациента [5]. Применение паклитаксела в монотерапии 3-й линии оказалось малоэффективным: объективного эффекта (ОЭ) удалось достигнуть лишь у 2 (11%) из 18 больных, а медиана общей выживаемости (ОВ) составила 14 нед [6].
Эффективность и умеренная токсичность па-клитаксела логичным образом привели к комби -нации его с двумя другими эффективными препаратами — ифосфамидом и цисплатином (режим TIP) у 46 пациентов с прогностически благоприятным первым рецидивом ГО (локализация первичной опухоли в яичке, чувствительность к циспла-тину, получили 4 курса комбинации TIP) [7]. Первоначально режим применялся следующим образом: паклитаксел в дозе 175—250 мг/м2 в 1-й день, ифосфамид — 5 г/м2 в 1-й день и цисплатин — 100 мг/м2 в 1-й день при поддержке гранулоцитар-ного колониестимулирующего фактора (ГКСФ), однако в дальнейшем был модифицирован: пак-литаксел — 250 мг/м2 24-часовая инфузия в 1-й день; ифосфамид — 1500 мг/м2 на 2—5-й дни; цис-
платин — 25 мг/м2 на 2—5-й дни. У 36 (78%) из 46 пациентов отсутствуют признаки болезни при медиане наблюдения 52 мес. При использовании комбинации также продемонстрирована необычно высокая эффективность (56% полных эффектов) у больных с поздними (>2 лет) рецидивами, обычно рефрактерных к ХТ [8].
В настоящее время в Европе проводится проверочное исследование (EU-99012) эффективности этой комбинации в популяции больных, анализируемой в исследовании VeIP Университета Индианы. В 2005 г. были представлены результаты по применению во 2-й линии ХТ режима паклитаксел — 175 мг/м2 1-й день, ифосфамид — 1 г/м2 1—5-й дни и цисплатин — 20 мг/м2 1—5-й дни. Из 43 пациентов прогрессирование в течение года отсутствовало у 38%. В группе хорошего прогноза по Memorial Hospital (n=26) прогрессирования в течение года не отмечено у 43% пациентов по сравнению с 29% в группе плохого прогноза (n=17) [9]. Режим оказался довольно токсичным. Во 2-м консенсусе Европейской группы по лечению ГО данный режим признан стандартной схемой 2-й линии ХТ наряду с VIP и VeIP.
Гемцитабин
Другим новым эффективным препаратом в лечении рецидивов ГО оказался гемцитабин — антиметаболит дезоксицитидина. В двух исследованиях, включавших 33 и 21 пациента с несеми-номными ГО (более половины которых были абсолютно рефрактерны к цисплатину), гемцитабин показал 19 и 15% непосредственной эффективности соответственно [10, 11]. В экспериментальных работах выявлен синергизм паклитаксела и гемци-табина.
Так, применение паклитаксела — 110 мг/м2 и гемцитабина — 1000 мг/м2 (оба препарата в 1, 8, 15-й дни каждые 4 нед) у 30 больных с рецидивами ГО, признанных инкурабельными, позволило достичь 21% частоты ОЭ. Сохраняются 2 полные ремиссии продолжительностью 15 и 25 мес [12].
Итальянские исследователи в качестве 3-й линии ХТ использовали у 20 больных комбинацию па-клитаксела (80 мг/м2), гемцитабина (800 мг/м2) и цисплатина (50 мг/м2), прием в 1-й и 8-й дни. ОЭ отмечен в 50% случаев, в том числе полный эффект — у 5 пациентов. Все 4 морфологически подтвержденные полные ремиссии сохраняются через 3+, 10+, 18+ и 19+ мес. Длительность частичных ремиссий была короткой. Токсичность была выражена в основном миелосупрессией [13].
Оксалиплатин
В 90-х годах в клиническую практику вошло новое производное платины — оксалиплатин. Препарат обладает неполной резистентностью с циспла-
тином и, в отличие от последнего, практически лишен нефротоксичности, а нейротоксичность носит обратимый характер. В исследованиях на клеточных линиях ГО выявлена его сходная с цисплатином эффективность у цисплатинчувствительных опухолей. Однако на умеренно резистентных линиях оксалип-латин продемонстрировал большую активность, чем цисплатин [14].
Применение препарата у 32 рефрактерных к ХТ больных позволило достигнуть 4 (13%) частичные ремиссии, причем 3 из этих пациентов не ответили на ранее проведенную ВДХТ. Несмотря на то что все эффекты были непродолжительны, представилось перспективным изучение оксалиплатина в комбинациях во 2-й линии терапии [15].
Французские исследователи применили комбинацию оксалиплатина (130 мг/м2) и цисплатина (100 мг/м2 каждые 3—4 нед) с одним из альтернативных препаратов (ифосфамид, вепезид, эпирубицин, винорельбин или дактиномицин) у 13 больных (8 из них с прогрессированием в процессе предыдущей ХТ). ОЭ составил 54%, а оба больных с полной регрессией оставались без признаков прогрессирования в течение 5 лет [16].
Использование комбинации оксалиплатина (130 мг/м2 в 1-й день) и гемцитабина (1000 мг/м2 в 1-й, 8-й дни) у 29 рефрактерных к цисплатину пациентов позволило достигнуть ОЭ у 38%, а 5 больных остаются без признаков прогрессирования заболевания свыше 5 мес [17].
В 2004 г. были представлены 2 работы по применению аналогичной комбинации оксалип-латина и гемцитабина ^ЕМОХ) у больных с цис-платин-рефрактерными ГО. Частота гематологической токсичности была схожа (нейтропения ІІІ—ІУ степени 54—62%, тромбоцитопения III— IV степени 48—41%, анемия 11—21%, фебрильная нейтропения 9—10%). Греческим исследователям удалось добиться ОЭ у 32% (9/29) больных, из них у 14% (4/29) — полного эффекта. Общая выживаемость составила 8,3 мес (при полном эффекте больные живы без признаков болезни от 14+ до 28+ мес). Интересно, что у всех достигших частичной ремиссии в дальнейшем отмечено прогрессирование, также ни один пациент со средостенной локализацией первичной опухоли не ответил на терапию GEMOX [18]. Во втором исследовании ОЭ наблюдался у 16 (46%) из 35 пациентов, в 3 случаях зафиксирован полный эффект [19].
Исследователи из Италии сообщили о применении 3-компонентного режима (паклитаксел, гемцитабин, оксалиплатин) в виде еженедельных инфузий [20]. У большинства больных пришлось редуцировать дозы из-за токсичности комбина-
ции. Ее эффективность оказалась не на высоте — зафиксирован лишь 1 (11%) частичный эффект. В дальнейшем данный режим был модифицирован: паклитаксел (80 мг/м2) в 1-й и 8-й дни, гемцитабин (800 мг/м2) в 1-й и 8-й дни, оксалиплатин (130 мг/м2) в 1-й день 3-недельного курса. Исследователи определили эффективность режима у больных с цисплатин-рефрактерными рецидивами или прогрессированием после ВДХТ. ОЭ составил 51%, включая 12% частичных маркер-положи-тельных регрессий. Основной вид токсичности — гематологическая: у 49% — тромбоцитопения, у 15% — лейкопения III—IV степени.
Французские исследователи применяли комбинации паклитаксела в дозе 175 мг/м2 и оксалипла-тина — 130 мг/м2 у 26 больных, ранее получивших от 2 до 5 линий ХТ. В этой прогностически крайне неблагоприятной группе удалось добиться 1 частичного ответа, у 2 пациентов в дальнейшем была резецирована остаточная опухоль [21].
Иринотекан
Ингибитор фермента топоизомеразы II этопо-зид является одним из основных препаратов в лечении ГО. Новый полусинтетический препарат иринотекан, в основе механизма действия которого лежит блок фермента топоизомеразы I, показал активность на перевиваемых ГО у мышей. Кроме того, отмечен высокий уровень топоизомеразы I в резидуальных массах ГО после ХТ.
Японские исследователи представили данные по применению комбинации иринотекана (100 мг/м2 каждые 2 нед или 200 мг/м2 каждые 4 нед) с производными платины: цисплатином (20 мг2 в 1—5-й дни, п=11) или недаплатином (100 мг/м2 каждые 4 нед, п=7) [22]. ОЭ составил 50%. 10 пациентам из 17 в дальнейшем выполнена операция. 3- и 5-летняя выживаемость составила 64 и 53% соответственно. Токсичность режима оказалась значительной: тромбоцитопения II—IV степени, а также нейтропения III—IV степени наблюдались у всех больных, а фебрильные нейтропении развились у 27% пациентов.
Диссонансом столь высоким результатам этого исследования прозвучали данные схожего исследования из Германии, где применялся иринотекан в монотерапии. Ни у кого из 15 больных не зафиксировали ни одного ОЭ [23].
Интересным также представляется сообщение о совместном применении оксалиплатина и ирино-текана в качестве 3-й линии ХТ ГО. В эксперименте был показан синергизм препаратов, который, по-видимому, связан с модификацией резистентности опухоли к препаратам платины [24]. Основываясь на этих данных, 18 пациентов с рефрактерными ГО были пролечены комбинацией оксалиплати-
на (85 мг/м2 в 1-й и 15-й дни) и иринотекана (80 мг/м2 в 1, 8, 15-й дни каждые 4 нед) [25]. Несмотря на поддержку ГКСФ, имела место выраженная гематологическая и гастроинтестинальная токсичность, вследствие чего больные в среднем получили всего по 2 курса. ОЭ зафиксирован у 40%, включая полный у 4 (22%) больных. Обобщая результаты применения иринотекана в лечении ГО, можно отметить его неэффективность в монотерапии. Наряду с высокой токсичностью комбинаций с его включением иринотекан представляется малоперспективным препаратом для дальнейшего изучения в данном разделе. Все данные по исследованиям II фазы обобщены в табл. 1.
Лечение поздних рецидивов
Поздние рецидивы возникают более чем через 2 года с момента окончания индукционной ХТ. Частота поздних рецидивов у больных с несеми-номными ГО колеблется от 1 до 6% по данным разных авторов [27—30). Так, при оценке характера рецидивов у больных с ГО в Memorial Hospital из 387 пациентов только у 26 (6,7%) развился поздний рецидив, из них у 12 (3,1%) — через 5 лет и более с момента окончания индукционной ХТ. Среди факторов риска развития позднего рецидива авторы выделили повышенные маркеры при выявлении ГО и наличие элементов зрелой тера-
томы в удаленной резидуальной опухоли после ХТ. При этом половина больных с поздними рецидивами были маркер-положительными (увеличение а-фетопротеина — АФП). Уровень хорионического гонадотропина (ХГ) всегда был в норме. Данный феномен объясняют тем, что опухоли с экспрессией ХГ более чувствительны к ХТ, тогда как АФП-положительные опухоли имеют более медленный рост.
Другие исследователи в качестве одного из основных факторов риска возникновения позднего рецидива выделяют невыполнение забрюшинной лимфаденэктомии после индукционной ХТ. Так, например, норвежские исследователи объясняют низкую частоту развития поздних рецидивов (1,3%) агрессивной хирургической тактикой по отношению к удалению опухолевых масс после завершения индукционной ХТ [30].
К биологическим особенностям поздних рецидивов относят: повышенный уровень АФП, доминирующий гистологический вариант — опухоль желточного мешка, частая трансформация тератомы в другие злокачественные опухоли. Чаще рецидив возникает в забрюшинном пространстве (до 75%). Поздние рецидивы ассоциированы с плохим прогнозом, так как плохо реагируют на ХТ. Принято выделять маркер-отрицательные и маркер -
Таблица 1. Данные исследований II фазы по ХТ рецидивов ГО
Схема терапии Число больных ОЭ, % Время до прогрессирования ОВ Процент ОВ длительных ремиссий Медиана наблюдения Ссылка
Паклитаксел
Т 24 25 8 (3—16+) [4]
Т 18 11 14 нед [6]
TP 16 25 [5]
TIP 46 56 (ПЭ) 78 52 мес [7, 8]
TIP 43 60 70% (12 мес) [9]
Гемцитабин G 33 19 [10]
G 21 15 [11]
GT 30 21 7 [12]
TGP 20 50 20 [13]
Оксалиплатин
Ox 32 13 [15]
OxP + третий препарат 13 54 15 [16]
GEMOX 29 38 17 [17]
GEMOX 29 32 8,3 мес 14 [18]
GEMOX 35 46 6 мес [19]
GEMOX 19 17 7 мес [26]
TGOx 9 11 5 мес [20]
TOx 26 15 2 мес 8,8 мес [21]
Иринотекан
И 15 0 [23]
И + Р или недаплатин 18 50 53% (5 лет) [22]
И + Oх 18 40 7,5 мес [25]
Примечание. T — паклитаксел, P — цисплатин, G — гемцитабин, Ox — оксалиплатин, I — ифосфамид, GEMOX — гемцитабин + оксалиплатин, И — иринотекан, ПЭ — полный эффект.
ОНКОУРОЛОГИЯ 1 ’2 G g g
Ле к ция
положительные опухоли. В первом случае необходимо исключение злокачественной трансформации ГО в другую солидную опухоль (частота такой трансформации доходит до 14%). При подтверждении герминогенной природы рецидива показано оперативное лечение. При наличии маркер-положительной опухоли необходимо проведение на первом этапе ХТ-лечения. В работах из MSKCC показано, что больные с поздними рецидивами являются кандидатами на получение хирургического лечения. В случае невозможности проведения операции (n=29) проводилась ХТ по различным схемам (TIP, ВДХТ и др.). Медиана ОВ при такой тактике составила 23,9 мес. У 50% больных, получивших ХТ по схеме TIP, достигнуты полные ремиссии [28].
D.S. Sharp и соавт. [31] показали 79% 5-летнюю выживаемость при выполнении радикальной операции по сравнению с 36% — при нерадикальной. G.V. Kondagunta и соавт. [28] удалось достичь длительной выживаемости у 50% пациентов после 4 курсов TIP ± операция. ХТ может обеспечить длительную безрецидивную выживаемость у 15—24% больных [31]. ОВ по разным исследованиям составляет от 30 до 40% [27—32].
Таким образом, исследователи сходятся во мнении, что при маркер-отрицательных опухолях гистологически чаще встречается зрелая тератома, которая не реагирует на ХТ, поэтому целесообразно выполнение оперативного лечения. При положи -тельном титре онкомаркеров тактика лечения такая же, как при ранних рецидивах, при этом рекомендуется использовать более агрессивные схемы ХТ.
Заключение
С 1995 г., когда был накоплен опыт успешного лечения диссеминированных форм ГО, к тем из них, которые не ответили на индукционное лечение, стал повышаться интерес исследователей. В лечении группы больных с рецидивами ГО выделены 3 пути: 1) стандартная терапия; 2) стандартная ХТ в комбинации с ВДХТ с трансплантацией аутологичных стволовых клеток; 3) стандартная ХТ с добавлением нового препарата. Резекция остаточной опухоли после ХТ рецидива играет столь же важную роль, как и после 1-й линии ХТ. Возможность оперативного лечения всегда должна рассматриваться в случае развития поздних рецидивов, при которых эффективность ХТ низка. Больные с платинорефрактерными рецидивами, несеминомными опухолями средостения практически не имеют реальных шансов на излечение. Им показано проведение ХТ с включением новых экспериментальных препаратов.
Стандартным режимом ХТ при рецидивах ГО является проведение 4 курсов ХТ по схеме: VIP, или VeIP, или TIP. Применяемые схемы ХТ отражены в табл. 2. Поскольку комбинация VeIP позволяет достичь излечения лишь у четверти больных, назначение всем пациентам «традиционной» ХТ 2-й линии в настоящее время неправомочно.
Применение новых препаратов в лечении рецидивов ГО — наиболее перспективный, но, с другой стороны, и наименее изученный подход. Многие новые режимы демонстрируют обнадеживающую эффективность во II фазе исследований. Тем не менее различные критерии отбора больных, отсутствие общепринятой прогностической классификации рецидивных ГО и рандомизированных исследований не позволяют делать выводов о превосходстве какой-либо комбинации над режимами VIP, VeIP или TIP В качестве 3-й линии принята ХТ пероральным это-позидом, паклитакселом, гем-цитабином, оксалиплатином или их комбинацией.
Таким образом, на данном этапе существует проблема выделения групп больных, которым можно ограничиться назначением в качестве 2-й линии ХТ стандартного режима, и пациентов, которым необходима интенсификация лечения.
Таблица 2. Схемы ХТ, применяемые в качестве 2-й линии
Примечание. Введение цисплатина осуществляется на фоне внутривенной (в/в) гидратации физиологическим раствором хлорида натрия (суммарный суточный объем — 2,5 л), необходимой для поддержания диуреза >100 мл/ч в процессе введения цисплатина и в последующие 3 ч; уромитексан вводится по 800 мг непосредственно перед ифосфамидом и далее через 4 и 8 ч после начала инфузии ифосфамида; перед паклита-кселом проводится стандартная премедикация: дексаметазон по 20 мг внутримышечно за 12 и 6 ч до введения препарата, за 30 мин проводится введение дексаметазона — 20 мг в/в капельно, димедрола — 50 мг в/в струйно и ранитидина — 50 мг в/в струйно.
ReK u,ux
ОНКОУРОЛОГИЯ 12009
Литература
1. Porcu P., Bhatia S., Sharma M.,
Einhorn LH. Results of treatment after relapse from high-dose chemotherapy in germ cell tumors. J Clin Oncol 2000;18(6):1181—6.
2. Loehrer P.J., Gonin R., Nichols C.R. et al. Vinblastine plus ifosfamide plus cis-platin as initial salvage therapy in recurrent germ cell tumor. J Clin Oncol 1998;16:2500—4.
3. Motzer R.J., Chou T.C., Schwartz L. et al. Paclitaxel in germ cell cancer. Semin Oncol 1995;22:12— 5.
4. Bokemeyer C., Beyer J., Metzner B.
et al. Phase II study of paclitaxel in patients with relapsed or cisplatin-refractory testicular cancer. Ann Oncol 1996;7(1):31—4.
5. Tjulandin S., Titov D., Breder V. et al. Paclitaxel and cisplatin as salvage treatment in patients with non-seminomatous germ cell tumour who failed to achieve a complete remission on induction chemotherapy. Clin Oncol (R Coll Radiol) 1998;10(5):297—300.
6. Sandler A.B., Cristou A., Fox S. et al.
A phase II trial of paclitaxel in refractory germ cell tumors. Cancer 1998;82:1381—6
7. Motzer R.J., Sheinfeld J.,
Mazumdar M. et al. Paclitaxel, ifosfamide, and cisplatin second-line therapy for patients with relapsed testicular germ cell cancer. J Clin Oncol 2000;18(12):2413—8.
8. Donadio A., Sheinfeld J., Bacik J. et al. Paclitaxel, ifosfamide and cisplatine (TIP): an effective second-line therapy for patients (pts) wiyh relapsed testicular germ cell tumors (GCT). Proc ASCO 2003. Abstr 1537.
9. Mead G.M., Cullen M.H., Huddart R. et al. A phase II trial of TIP (paclitaxel, ifosfamide and cisplatin) given as second-line (post-BEP) salvage chemotherapy for patients with metastatic germ cell cancer: a medical research council trial. Br J Cancer 2005;93:178—84.
10. Bokemeyer C., Gerl A., Schoffski P.
et al. Gemcitabine in patients with relapsed or cisplatin-refractory testicular cancer. J Clin Oncol 1999;17(2):512.
11. Einhorn L.H., Michael J.,
Stender M.J., Williams S.D. Phase II trial of gemcitabine in refractory germ cell tumors. J Clin Oncol 1999;17(2):509.
12. Hinton S., Catalano P., Einhorn L.H. et al. Phase II study of paclitaxel plus gem-citabine in refractory germ cell tumors
(E9897): a trial of the Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 2002;20(7):1859—63.
13. Pizzocaro G., Nicolai N., Salvioni R. et al. Paclitaxel, cisplatin, gemcitabine (TGP) third line therapy in metastatic germ cell tumors (GST) of the testis. Proc ASCO, 2001. Abstr 773.
14. Dunn T.A., Schmoll H.J., Grunwald V. et al. Comparative cytotoxicity of oxali-platin and cisplatin in non-seminomatous germ cell cancer cell lines. Invest New Drugs 1997;15(2):109—14.
15. Kollmannsberger C., Rick O.,
Derigs H.-G. et al. Activity of oxaliplatin in patients with relapsed or cisplatin-refracto-ry germ cell cancer: a study of the German Testicular Cancer Study Group. J Clin Oncol 2002;20(8):2031—7.
16. Soulie P., Garrino C., Bensmaine M.A. et al. Antitumoral activity of oxaliplatin/cisplatin-based combination therapy in cisplatin-refractory germ cell cancer patients. J Cancer Res Clin Oncol 1999;125(12):707—11.
17. Bokemeyer C., Beyer J., Metzner B. et al. Combination chemotherapy with gemcitabine/oxaliplatin in relapsed or cis-platin-refractory germ cell cancer (GCT). Proc ASCO, 2003. Abstr 1561.
18. Pectasides M., Farmakis D., Aravantinos G. et al Gemcitabine and oxaliplatin (GEMOX) in patients with cis-platin-refractory germ cell tumors: a phase II study D. Ann Oncol 2004;15:493—7.
19. Kollmannsberger C., Beyer J.,
Liersch R. et al. Combination chemotherapy with gemcitabine plus oxaliplatin in patients with intensively pretreated or refractory germ cell cancer: a study of the German Testicular Cancer Study Group. J Clin Oncol 2004;22:108—14.
20. De Giorgi U., Rosti G., Papiani G.
et al. Weekly gemcitabine, paclitaxel, oxali-platin combination chemotherapy in patients with cisplatinrefractory germ cell tumor: preliminary experience. Am J Clin Oncol 2004;27:457—60.
21. Theodore C., Flechon A., Fizazi K.
et al. A phase II multicenter study of oxali-platin (Ox) in combination with paclitaxel (Px) in patients (pts) who failed cisplatin (CDDP) based chemotherapy (CT) for germ cell tumors (GCT). Proc ASCO 2004;23:389. Abstr 4534.
22. Miki T., Mizutani Y., Nonomura N.
et al. Irinotecan plus cisplatin has substantial antitumor effect as salvage chemotherapy against germ cell tumors. Cancer 2002;95(9):1879—85.
23. Kollmannsberger C., Rick O.,
Klaproth H. et al. Irinotecan in patients with relapsed or cisplatin-refractory germ cell cancer: a phase II study of the German Testicular Cancer Study Group. Br J Cancer 2002;23;87(7):729—32.
24. Raymond E., Faivre S.,
Woynarowski J.M. et al. Oxaliplatin: mechanism of action and antineoplastic activity. Semin Oncol 1998;25:4—12.
25. Pectasidesa D., Pectasides M., Farmakis D. et al. Oxaliplatin and irinote-can plus granulocyte-colony stimulating factor as third-line treatment in relapsed or cisplatin-refractory germ-cell tumor patients: a phase II study. Eur Urol 2004;46:216—21.
26. De Giorgi U., Rosti G., Aieta M. et al. Phase II study of oxaliplatin and gemc-itabine salvage chemotherapy in patients with cisplatin-refractory nonseminomatous germ cell tumor. Eur Urol 2006;50:
1032—9.
27. McGlynn K.A., Devesa S.S.,
Graubard B.I., Castle P.E. Increasing incidence of testicular germ cell tumors among black men in the United States. J Clin Oncol 2005;23:5757—61.
28. Ronnen E.A., Kondagunta G.V.,
Bacik J. et al. Incidence of late-relapse germ cell tumor and outcome to salvage chemotherapy. J Clin Oncol 2005;23:6999—7004.
29. Shahidi M., Norman A.R.,
Dearnaley D.P. et al. Late recurrence in 1263 men with testicular germ cell tumors. Multivariate analysis of risk factors and implications for management. Cancer 2002;95:520—30.
30. Oldenburg J., Alfsen G.C., Wfthre H., Fossa S.D. Late recurrences of germ cell malignancies: a population-based experience over three decades. Br J Cancer 2006;94:820—7.
31. Sharp D.S., Carver B.S., Eggener S.E. et al: Clinical outcome of patients managed for late relapse of germ cell tumor. J Clin Oncol 2006;24(suppl; abstr 4550):229.
32. Gerl A., Clemm C., Schmeller N. et al. Late relapse of germ cell tumors after cisplatin-based chemotherapy. Ann Oncol 1997;8:41—7.
