CC BY
14
ПЕДИАТРИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИИ
© Коллектив авторов, 2015
Н.В. Бойко1, А.С. Бачурина1, О.С. Оксенюк2, Т.С. Колмакова3
ЛЕЧЕНИЕ ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОГО ВОСПАЛЕНИЯ ПОСЛЕ ТОНЗИЛЛЭКТОМИИ У ДЕТЕЙ
!Кафедра болезней уха, горла, носа (зав. проф. А.Г. Волков), 2отдел биохимических, физико-химических и микробиологических исследований ЦНИЛ, 3кафедра медицинской биологии и генетики Ростовского государственного медицинского университета МЗ РФ, г. Ростов-на-Дону, РФ
N.V. Boiko1, A.S. Bachurina1, O.S. Oksenyuk2, T.S. Kolmakova3
POSTOPERATIVE INFLAMMATION TREATMENT AFTER TONSILLECTOMY IN CHILDREN
department of ear, nose and throat diseases (Head of the Department — Prof. AG Volkov); 2Chemical, physico-chemical and microbiological research Deparnment, Central Scientifical-Clinical Laboratory; 3Medical Biology and Genetics Department, Rostov State Medical University, Rostov-on-Don, Russia
Целью исследования было изучение эффективности местной противовоспалительной терапии для купирования послеоперационного воспаления у детей, подвергнутых тонзиллэктомии. Наблюдали 28 детей в возрасте от 12 до 16 лет, которые были разделены на 2 группы по 14 пациентов. Больные 1-й группы в послеоперационном периоде получали по 4 впрыскивания Биопарокса через рот 4 раза в день ежедневно; больным 2-й группы производили орошение глотки физиологическим раствором 4 раза в день. В качестве показателей выраженности послеоперационного воспаления избраны острофазные цитокины: фактор некроза опухоли а (TNFa) и интерлейкины IL1P и IL6, содержание которых определяли в слюне методом иммуно-ферментного анализа. Отмечены достоверные различия в динамике TNFa и IL6 у больных 1-й и 2-й групп, которые коррелировали с клинической оценкой выраженности реактивного воспаления. Содержание TNFa на 2-е сутки после операции было повышено у больных обеих групп (30,3±7,8 и 26,9±5,9 пг/мл при исходном уровне 17,8±3,4 пг/мл), но у больных 1-й группы к 5-м суткам оно вернулось к дооперационным значениям (14,1±3,3 пг/мл), а у больных 2-й группы оставалось достоверно повышенным (27,8±6,1 пг/мл). Содержание IL6 достигло максимума к концу первых суток после операции у больных обеих групп (55,2±9,5 и 296,5±28,9 пг/мл при исходном уровне 7,2±2,4 пг/мл), достоверные различия сохранялись в течение 5 суток наблюдения. На 5-е сутки содержание IL6 у больных 1-й и 2-й групп составило 24,9±4,8 и 203,4±19,1 пг/мл соответственно. Таким образом, применение Биопарокса в раннем послеоперационном периоде способствовало более быстрому стиханию воспалительной реакции в зоне операционной травмы, чем при орошении глотки физиологическим раствором.
Ключевые слова: тонзиллэктомия, послеоперационное воспаление, Биопарокс, цитокины, фактор некроза опухоли а, интерлейкин 1р, интерлейкин 6, дети.
Objective of the research — to examine the effectiveness of local anti-inflammatory therapy for postoperative inflammation relief in children after tonsillectomy. The study included 28 children
Контактная информация: Бойко Наталья Владимировна - д.м.н., проф. каф. болезней уха, горла, носа Ростовского государственного медицинского университета Адрес: Россия, 344000, г. Ростов-на-Дону, Нахичеванский пер., 29
Тел.: (903) 433-41-13, E-mail: nvboiko@mail.com Статья поступила 14.12.15, принята к печати 22.12.15.
Contact Information:
Boyko Natalia Vladimirovna - Ph.D., Prof. of Department ofear, nose and throatdiseases, Rostov State Medical University Address: Russia, 344000, Rostov-on-Don, Nakhichevanskiy per., 29
Tel.: (903) 433-41-13, E-mail: nvboiko@mail.com
Received on Dec. 14, 2015,
submitted for publication on Dec. 22, 2015.
93
aged between 12 to 16 years, divided into 2 groups of 14 patients. During postoperative period patients in 1 group received 4 injections of Bioparox through the mouth 4 times a day; patients in 2 group got saline infections of the throat 4 times a day. Indicators of postoperative inflammation severity were acute phase cytokines: tumor necrosis factor a (TNFa) and interleukin IL1p and IL6, their content in saliva was determined by enzyme immunoassay. Patients of 1st and 2nd groups had significant differences in TNFa and IL6 dynamics, which correlated with clinical assessment of reactive inflammation severity. The content of TNFa 2 days after surgery was increased in both groups (30,3±7,8 and 26,9±5,9 pg/m Lat baseline 17,8±3,4 pg/mL), but in patients of the 1 group it returned to preoperative values at the 5th day after surgery (14,1±3,3 pg/mL), and in patients of the 2 group it remained significantly increased (27,8±6,1 pg/mL). The content of IL 6 peaked at the end of the first day after surgery in both groups (55,2±9,5 and 296,5±28,9 pg/mL at baseline 7,2±2,4 pg/mL), reliable differences remained for 5 days of observation. On the 5th day IL6 content in patients of 1st and 2nd groups was 24,9±4,8 and 203,4±19,1 pg/mL, respectively. Thus, the use Bioparox during early postoperative period promoted faster decreasing of inflammatory response in the area of surgical trauma.
Keywords: tonsillectomy, postoperative inflammation, Bioparox, cytokines, tumor necrosis factor a, interleukin 1p, interleukin 6, children.
Операции на лимфоидном кольце глотки - наиболее распространенные хирургические вмешательства в детской оториноларинголо-гической практике [1]. В послеоперационном периоде после тонзиллотомии и тонзиллэктомии остро стоит проблема адекватного обезболивания [2, 3]. Недостаточный контроль боли может значительно нарушать общее состояние ребенка, вызывая ограничение приема пищи, обезвоживание, нарушение сна, поведенческие отклонения, возникновение поздних кровотечений [4].
Послеоперационная боль возникает сразу после повреждения тканей нёбной миндалины, приводящего к высвобождению медиаторов воспаления [5] и раздражению афферентных С-волокон, располагающихся в перитонзилляр-ной области. Активация афферентых С-волокон повышает активность центральных ноцицептив-ных структур [6]. Помимо посттравматического воспаления, боль стимулируется спазмом мышц глотки и раздражением нервных окончаний в миндаликовых нишах, которые имеют богатую иннервацию ветвями языкоглоточного и тройничного нервов и обширное представительство в коре головного мозга, чем объясняется их большая чувствительность [7-9]. Боль сохраняется до полной эпителизации ниш, обычно в течение 8-13 дней [10-12]. От выраженности посттравматического воспаления зависит не только интенсивность боли, но и риск возникновения послеоперационных кровотечений.
Целью нашего исследования было изучение эффективности местной противовоспалительной терапии для купирования послеоперационной боли у детей, подвергнутых операциям на лим-фоидном кольце глотки.
В задачи исследования входило:
1) изучить динамику провоспалительных цитокинов в слюне детей, подвергнутых двусторонней тонзиллэктомии;
2) оценить возможность использования препарата Биопарокс («Лаборатории Сервье», Франция) для уменьшения степени послеоперационного воспаления.
Материалы и методы исследования
В исследовании приняли участие 28 детей в возрасте от 12 до 16 лет, перенесших двустороннюю тонзиллэктомию по поводу хронического декомпенсированного тонзиллита. Все операции выполнены под общим обезболиванием.
Больные были разделены на 2 группы: в 1-ю группу включены 14 детей, которые в послеоперационном периоде получали по 4 впрыскивания Биопарокса через рот 4 раза в день ежедневно, первое впрыскивание производили через 45 ч после операции; во 2-ю группу (группу сравнения) включены 14 детей, которым производили орошение глотки физиологическим раствором 4 раза в день. Распределение по группам произведено по принципу случайной выборки.
В качестве показателей выраженности послеоперационного воспаления избраны наиболее значимые медиаторы острой фазы воспаления: фактор некроза опухоли а (TNFa) и интерлейкины 1Ь1р, 1Ь6, содержание которых определяли в слюне. Забор смешанной слюны проводили утром с 8:00 до 9:00, без стимуляции, накануне операции и ежедневно после вмешательства в течение 5 дней; таким образом, каждому больному было произведено 18 анализов. Перед сбором слюны пациент полоскал ротовую полость, затем в течение 5-10 мин собирал слюну в сухую пробирку. Полученную слюну центрифугировали в течение 15 мин при 3000 об/мин, затем отбирали супернатант и хранили при 1=-30 0С. После однократного размораживания в супернатанте слюны определяли содержание исследуемых цитокинов методом иммунофермент-ного анализа с помощью наборов ЗАО «Вектор Бест» (Россия).
Результаты исследования обрабатывали с использованием пакета стандартных компьютерных программ для статистического анализа «31аЙ8иса 6,0». Для проверки статистических гипотез относительно различия средних использовали непараметрический и-критерий Манна-Уитни.
Выраженность реактивного воспаления в глотке оценивали и клинически - по динамике жалоб больных на боли при глотании, а также отека и инфильтрации нёбных дужек, определяемых при фарингоскопии.
94
Таблица
Содержание провоспалительных цитокинов в слюне после двусторонней тонзиллэктомии
Сроки исследования TNFa, пг/мл IL1ß , пг/мл IL6, пг/мл
1-я группа 2-я группа 1-я группа 2-я группа 1-я группа 2-я группа
До операции 17,8±3,4 72,8±15,5 7,2±2,4
1-е сутки 19,2±4,5 25,9±5,2 57,4±11,2 112,2±13,8* 55,2±9,5 296,5±28,9*
2-е сутки 30,3±7,8 26,9±5,9 112,3±12,1 101,4±15,8 47,5±7,3 192,7±25,1*
3-и сутки 22,5±6,7 28,1±7,7 92,6±11,6 98,7±12,4 36,1±7,2 216,9±23,6*
4-е сутки 18,2±4,2 34,2±8* 74,1±13,4 104,5±13,8 22,2±4,6 163,3±17,5*
5-е сутки 14,1±3,3 27,8±6,1* 72,0±12,5 78,2±14,4 24,9±4,8 203,4±19,1*
^Достоверные различия между показателями 1-й и 2-й групп.
Результаты
В раннем послеоперационном периоде (первые сутки) подъем температуры тела до суб-фебрильных цифр отмечен у 16 больных (37,3±0,20), из них у 7 больных 1-й группы и у 9 - 2-й группы.
При анализе изменений содержания про-воспалительных цитокинов в слюне выявлены различия в динамике показателей исследуемых групп больных (см. таблицу).
Результаты исследования показали, что динамика содержания цитокинов различалась у пациентов 1-й и 2-й групп. Так, со стороны TNFa более ранний ответ был получен в 1-й группе: максимальный подъем его содержания в слюне у больных наблюдался на 2-е сутки после операции (30,3±7,8 пг/мл), в последующем уровень данного цитокина прогрессивно снижался и на 5-е сутки практически вернулся к исходным значениям. В то же время у больных 2-й группы пиковые значения TNFa отмечены на 4-е сутки, причем они достоверно превышали содержание TNFa у больных 1-й группы в эти же сроки (18,2±4,2 и 34,2±8 пг/мл соответственно); такая же достоверная разница имела место и на 5-е сутки после операции: если у больных 1-й группы содержание TNFa к этому сроку нормализовалось, то у больных 2-й группы оно оставалось значительно повышенным (27,8±6,1 пг/мл).
TNFa обладает мощным провоспалительным эффектом, который обнаруживается в местах его высвобождения. Он активирует лейкоциты, способствует их миграции из крови в межклеточную среду, стимулирует продукцию лейкоцитами активных форм кислорода, а также секрецию провоспалительных цитокинов 1Ь1, 1Ь6 и др.
1Ь1 является медиатором воспаления, которое развивается непосредственно на месте повреждения, он опосредует защитные реакции организма в ответ на повреждение. Содержание этого цитокина имело несколько иную динамику: у больных 1-й группы после некоторого снижения в 1-е сутки после операции наблюдался подъем до 112,3±12,1 пг/мл на 2-е сутки, а затем снижение до исходных значений к 5-м суткам. У больных 2-й группы в 1-е сутки после операции наблюдался статистически достоверный подъем содержания 1Ь1, с последующим постепенным снижением к 5-м суткам, хотя значения
его оставались несколько повышенными по сравнению с аналогичными у пациентов 1-й группы.
Наиболее заметные различия между 1-й и 2-й группами отмечались в содержании 1Ь6. Первичная роль 1Ь6 состоит в активации процессов восстановления гомеостаза, нарушенного повреждением. Подъем уровня 1Ь6 в сыворотке происходит очень быстро, примерно через 1,5 ч после повреждения. Снижение содержания этого провоспалительного цитокина происходит параллельно со снижением температуры и затуханием воспаления.
Содержание 1Ь6 было максимальным в 1-е сутки после операции, но его значения у больных 2-й группы достоверно превышали таковые 1-й группы (296,5±28,9 и 55,2±9,5 пг/мл соответственно), все последующие 4 суток наблюдения содержание 1Ь6 в слюне больных 2-й группы было достоверно выше, чем у больных 1-й группы (см. таблицу), что указывает на более выраженный воспалительный процесс у пациентов этой группы.
Полученные данные коррелировали с клинической оценкой выраженности реактивного воспаления: боль при глотании была максимальной на 2-е сутки после операции у больных обеих групп, но на 5-е сутки после операции ее интенсивность у больных 1-й группы была минимальной, в то время как больные 2-й группы отмечали лишь некоторое стихание болевых ощущений. Отек и инфильтрация нёбных дужек к 5-м суткам были значительно менее выражены у больных 1-й группы.
Обсуждение
Контроль послеоперационной боли имеет особое значение в детском возрасте. Традиционные методы аналгезии не всегда оказываются приемлемыми после операций на лимфоидном кольце глотки у детей. Попытки использования опиоидов выявили значительное число побочных эффектов, таких как угнетение дыхания и аспирация крови в случае возникновения послеоперационного кровотечения [13]. Применение нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) в послеоперационном периоде также имеет ограничения, поскольку НПВС, подавляя выработку простагландинов и оказывая угнетающее влияние на функцию тромбоцитов, увели-
95
чивают риск возникновения послеоперационного кровотечения [14, 15].
Выбранный нами препарат фузафунгин (Биопарокс) призван решить две задачи в ведении послеоперационного периода. С одной стороны, как бактериостатический антибиотик широкого спектра действия он снижает микробную нагрузку на раневую поверхность, что является важным фактором уменьшения выраженности послеоперационного воспаления [16]. С другой стороны, фузафунгин обладает дополнительными противовоспалительными свойствами. Оба аспекта действия Биопарокса приводят к уменьшению боли, которая является клиническим маркером воспалительной реакции.
Противовоспалительное действие фузафун-гина основано на его способности ингибировать продукцию различных провоспалительных цитокинов, что показано в многочисленных экспериментальных и клинических плацебоконтро-лируемых исследованиях.
M. German-Fattal et al. [17] впервые доказали in vitro, что фузафунгин подавляет секрецию молекул межклеточной адгезии (ICAM-1) и экспрессию TNFa на поверхности макрофагов. Этот факт был в последующем подтвержден в исследованиях механизмов противовоспалительного действия Биопарокса, которые выявили способность фузафунгина ингибировать высвобождение и других провоспалительных цитокинов: IL1P, IL6, IL8 [18, 19].
С.В. Рязанцевым и соавт. [20] было проведено клиническое рандомизированное исследование противовоспалительного действия Биопа-рокса у больных острыми ринофарингитами. Определяя содержание TNFa в плазме крови на разных сроках заболевания методом иммунофер-ментного анализа, авторы показали, что в группе
больных, получавших Биопарокс, содержание в крови TNFa достоверно снижалось по сравнению с контрольной группой, что коррелировало с темпами выздоровления.
Учитывая механизм противовоспалительного действия Биопарокса, мы оценивали его эффективность по динамике содержания основных острофазных провоспалительных цитоки-нов: TNFa, 1Ыр и 1Ьб. В отличие от работы С.В. Рязанцева и соавт. [20] и других исследователей, оценивающих динамику провоспалительных медиаторов при заболеваниях ЛОР-органов в плазме крови [21, 22], мы определяли их содержание в смешанной слюне в связи с предпочтительностью использования неинвазивных методов исследования в детской практике.
В литературе имеются сообщения об целесообразности применения Биопарокса в послеоперационном периоде при операциях на лимфоид-ном кольце глотки [23-25], однако во всех предшествующих работах эффективность использования препарата была оценена клинически. Нами впервые проведены сравнительные количественные исследования динамики противовоспалительных медиаторов у больных, получавших ингаляции Биопарокса и физиологического раствора, и получены статистически достоверные данные об эффективности фузафунгина.
Заключение
Таким образом, применение Биопарокса в раннем послеоперационном периоде способствовало формированию защитных и восстановительных процессов в зоне операционной травмы в более ранние сроки, чем при орошении глотки физиологическим раствором, что подтверждается динамикой содержания в слюне основных цито-кинов острой фазы воспаления: TNFa, 1Ь1р и ТЬб.
Литература
1. Бойко Н.В., Бачурина А.С. Аденотомия и аденотон-зиллотомия у детей с затруднением носового дыхания. Российская ринология. 2015; 23 (1): 9-12. doi: 10.17116/ rosrino20152319-12.
2. Edler AA, Mariano ER, Golianu B, Kuan C, Pentcheva K. An analysis of factors influencing postanesthesia recovery after pediatric ambulatory tonsillectomy and adenoidectomy. Anesth. Analg. 2007; 104 (4): 784-789. doi.org/10.1213/01. ane.0000258771.53068.09
3. Bean-Lijewski JD, Kruitbosch SH, Hutchinson L, Browne B. Post-tonsillectomy pain management in children: can we do better? Otolaryngol. Head Neck Surg. 2007; 137 (4): 545551. doi.org/10.1213/01.ane.0000258771.53068.09
4. Husband AD, Davis A. Pain after tonsillectomy. Clin. Otolaryngol. 1996; 21: 99-101. doi.org/10.1111/j.1365-2273. 1996.tb01310.x
5. Бойко Н.В., Бачурина АС, Оксенюк О.С., Химиче-ва Е.В. Оценка степени выраженности послеоперационного воспаления у детей при операциях на лимфокольце глотки. Вестник оториноларингологии. 2015; 5 (Приложение): 134-135.
6. Яхно Н.Н., Кукушкин М.Л. Боль: практическое руководство для врачей. М.: РАМН, 2011.
7. Kaygusuz II, Susaman N. The effects of dexamethasone, bupivacaine and topical lidocaine spray on pain after tonsillectomy. Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol. 2003; 67: 737-742. doi.org/10.1016/s0165-5876(03)00091-0
8. Park AH, Pappas AL, Fluder E, Creech S, Lugo RA,
HotalingA Effect of perioperative administration of ropivacaine with epinephrine on postoperative pediatric adenotonsillectomy recovery. Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg. 2004; 130: 459-464. doi.org/10.1001/archotol.130.4.459
9. Dostbil A, Celik M, Yoruk O, Alici HA, Erdem AF, Ince I, Ahiskalioglu A. Preemptive peritonsillar dexamethasone vs. levobupivacaine infiltration for relief of post-adenotonsillectomy pain in children: A controlled clinical study. Int. J. of Pediatr. Otorhinolar. 2014; 78: 1467-1471. doi.org/10.1016/j.ijporl.2014.06.010
10. Wilson M, Helgadottier H. Patterns of pain and analgesic use in 3- to 7-year-old children after tonsillectomy. Pain Manag. Nurs. 2006; 7 (4): 159-166. doi.org/10.1016/j. pmn.2006.09.005
11. Hultcrantz E, Ericsson E, Hemlin C, Hessen-Soder-man AC, Roos K, Sunnergren O, Stalfors J. Paradigm shift in Sweden from tonsillectomy to tonsillotomy for children with upper airway obstructive symptoms due to tonsillar hypertrophy. Eur. Arch. Otorhinolaryngol. 2013; 270 (9): 2531-2536. doi: 10.1007/s00405-013-2374-7
12. Howard D, Davis KF, Phillips E, Ryan E, Scalford D, Flynn-Roth R, Ely E. Pain management for pediatric tonsillectomy: an integrative review through the perioperative and home experience. J. Spec. Pediatr. Nurs. 2014; 19 (1): 5-16. doi: 10.1111/jspn.12048
13. Lundeberg S, Lonnqvist PA. Update on systemic postoperative analgesia in children. Paediatr. Anaesth. 2004; 14: 394-397. doi.org/10.1111/j.1460-9592.2004.01337.x
96
