CC BY
20
Т.В. Мухоедова, О.В. Жидкова
Динамика цитокинового статуса и внеклеточного протеина теплового шока 70 у кардиохирургических больных с полиорганной недостаточностью
Ключевыми факторами ауторегуляции острого воспаления признаны ядерный фактор кВ, как индуктор генной экспрессии провоспалительных цитокинов, и внутриклеточные протеины теплового шока 70 (HSP70), ограничивающие этот каскад. Обследована I группа (n = 20) - больные с ПОН, пролеченные ПЗПТ, и II группа (n = 15) с неосложненным течением. Динамика повышенного sHSP70 была гетерогенной и зависела от послеоперационных осложнений. Наши данные подтверждают неконтролируемый цитокиновый статус у кардиохирургических больных с полиорганными дисфункциями. sHSP70, сохраняющийся после 1 -х послеоперационных суток в повышенной концентрации, является ранним маркером обширного тканевого повреждения, сепсиса и ассоциирован с увеличенной летальностью. Гетерогенная динамика IL8, IL6, IL10 часто совпадает с динамикой повышенного sHSP70 и зависит от тяжести послеоперационных осложнений. Имеются основания предполагать, что повышенный sHSP70 потенцирует уже чрезмерный цитокиновый каскад, возможно, способствуя при этом развитию полиорганных дисфункций. Ключевые слова: острое воспаление; внеклеточный протеин теплового шока 70; полиорганная недостаточность; искусственное кровообращение.
ФГБУ «ННИИПК
им. акад. Е.Н. Мешалкина»
Минздравсоцразвития
России, 630055,
Новосибирск,
ул. Речкуновская, 15,
cpsc@nricp.ru
УДК 616.12-089.168.1-06 ВАК 14.01.20
Поступила в редакцию 20 июня 2011 г.
© Т.В. Мухоедова, О.В. Жидкова, 2011
Актуальность проблемы системного воспаления в кардиохирургии обусловлена высокой частотой и неблагоприятными исходами сепсиса и полиорганной недостаточности (ПОН). Частота полиорганных дисфункций в кардиохирургии колеблется от 10 до 30%, уровень летальности достигает 70-80%, что сопоставимо с летальностью при инфекционно-септических осложнениях [4, 24, 25, 27]. Причины заключаются в особенностях периоперационного статуса больных, травматичности оперативных вмешательств, искусственном кровообращении, индуцирующем системный воспалительный ответ (SIRS) и «постперфу-зионный синдром». Согласно современной концепции, ведущая роль в дизадаптации воспалительного ответа на стресс принадлежит избыточной активации клеток врожденного иммунитета с неконтролируемым высвобождением биологических медиаторов. Ключевая роль в регуляции воспаления отводится ядерному фактору транскрипции кВ (NFkB) и внутриклеточным HSP70 в антиген-презентирующих клетках. Если NFkB является мощным индуктором генного промотора провоспалительных цитокинов и моноокиси азота, то внутриклеточные
HSP70 сдерживают этот каскад [34, 36]. Роль внутриклеточных HSP изучена достаточно хорошо, в том числе в кардиохирургии. Они являются молекулярными «шаперонами», сохраняющими клеточные белки в условиях стресса [3, 5, 33]. Показано кардиопротек-тивное действие внутриклеточных HSP70 во время кардиохирургических вмешательств, при инфаркте миокарда [9, 12, 21]. Экспериментальные и клинические исследования подтверждают, что дефицит экспрессии внутриклеточных HSP70 при стрессе приводит к легочным, церебральным, почечным дисфункциям [8, 18, 19, 28, 30].
По контрасту с внутриклеточными HSP70, роль сывороточного (sHSP70) остается не ясной. Большинство авторов считают, что sHSP70 через трансмембранные Toll-like рецепторы в антиген-презентирующих клетках индуцирует активность NFkB и продукцию провоспалительных цитокинов как необходимый компонент противоинфек-ционной защиты. Возможно, при этом они противодействуют избыточной ингиби-ции воспаления внутриклеточными HSP70. Согласно другой гипотезе «компартмента-лизованных эффектов», интенсивность вос-
паления зависит от того компартмента, внутриклеточного или внеклеточного, в котором HSP70 имеет преобладающее действие [2, 3, 7, 18, 33]. Наконец, фундаментальное исследование R. Aneja с соавт. продемонстрировало, что sHSP70 в определенной дозе индуцирует «эндотоксино-вую толерантность» моноцитов, оказывая защитное действие от ли попол исаха рида грам-отри цательных бактерий [1]. В целом, большинство авторов склоняется к мнению, что, кроме функции «сигнала клеточно-тканевого повреждения», sHSP70 обладает благоприятным иммуноре-гуляторным эффектом. Тем не менее данные клинических работ о летальности при критических состояниях с повышенным sHSP70 немногочисленны и противоречивы. В доступной литературе практически нет данных о взаимосвязях sHSP70 с системным цитокиновым статусом при ПОН и не найдено данных о динамике при ПЗПТ. Цель: оценить содержание сывороточного HSP70, взаимосвязи с системным цитокиновым статусом и динамику при ПЗПТ у кардиохирургических пациентов с ПОН.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Контролируемое пилотное исследование включало 35 взрослых больных после сердечно-сосудистых операций: в I группе 20 больных с ПОН, пролеченных ПЗПТ, во II группе 15 больных с неосложненным течением. Критерии исключения: возраст старше 65 лет, онко-патология. Группы сопоставимы по демографическим показателям и характеру оперативного вмешательства, но в I группе средняя длительность ИК была
больше на 35 мин (табл. 1). Исходная тяжесть больных с ПОН соответствовала критическому состоянию (табл. 2). Диагноз органных дисфункций установлен в соответствии с ACCP/SCCM Consensus, 2001, а критерии ОПН по международной классификации RIFLE [20].
Содержание 8 плазменных цитокинов (IL2, IL4, IL6, IL8, IL10, GMCSF, IFNy, TNFa) определялось методом проточной флу-орометрии, sHSP70 иммуносорбентным методом ELISA. Точки исследования в I группе: 2-е-3-и сут. после операции, т. е. перед началом ПЗПТ, 3-и сут. от начала ПЗПТ (5-6-е сут. после операции), после окончания ПЗПТ (в среднем, 6-8-е сут. после операции). Во II группе: 2-е и 6-е сутки после операции. ПЗПТ проводилась методом гемо-диафильтрации с постдилюционным замещением, гемо-фильтры с полисульфоновой мембраной, длительность 142±40 ч. Общая доставленная доза 40-50 мл/(кг • ч), негативный водный баланс 100-250 мл/ч. В статистическом анализе применялись параметрические критерии (M±m, парный и непарный t-тест Стьюдента), для совокупностей с анормальным распределением непараметрические (критерий Манна-Уитни, Уилкоксона, для качественных признаков х-квадрат). Статистически значимыми приняты различия при р<0,05. Динамика цитокинов и sHSP рассматривалась только у больных, обследованных во всех точках.
РЕЗУЛЬТАТЫ
В клиническом течении у больных I группы в период обследования зарегистрирована высо-
Таблица 1
Общая характеристика обследованных больных Все различия между группами недостоверны
Таблица 2
Структура полиорганной недостаточности у больных I группы
Признак I группа II группа
Возраст, лет 54±3 49±5
мужской 15 9
женский 5 6
Длительность ИК, мин 185±20 150±33
Клапанная хирургия, % 30 50
Реваскуляризация миокарда, % 20 8
На аорте и крупных сосудах, % 15 -
Сочетанные операции, % 35 42
Apache II, баллы 28±2 %
ИВЛ 18 90
Инотропная поддержка 19 93,4
Острое легочное повреждение/ респираторный дистресс-синдром 5 25
Острая почечная недостаточность 20 100
Печеночная недостаточность 5 25
Энцефалопатия 13 65
Желудочно-кишечный тракт 4 25
кая частота инфекционных осложнений (35%), а с учетом более позднего периода, уже за пределами обследования, 45%. Показатели системного цитокинового статуса представлены в табл. 3.
Уровень TNFa, IL2, IL4, GMCSF в обеих группах варьировал в пределах нормального, за исключением единичных больных. Основные изменения касались IL8, IL6, IL10: в обеих группах исходные IL8, IL6 были повышены у всех, IL10 у всех в I и в 80% во II группе. В I группе уровень этих цитокинов был в 2,6-3,6 раза больше, чем во II группе (для IL8, IL10 р<0,05, для IL6 р>0,05). С меньшей частотой (44 и 31% в I и II группе) отмечено повышение IFNy. Учитывая высокую частоту инфекционных осложнений в I группе, рассчитывался индекс IL10/IFNg как ключевых цитокинов противоинфекционной защиты. В индексе оба числа вводились в абсолютных значениях. Исходный индекс найден повышенным в 67% и в 33,3% в I и II группе соответственно, в I группе в 27 раз и во II группе в 4,6 раза больше, по сравнению с донорами. На конечном этапе обследования в обеих группах индекс не достигал нормального значения.
Анализ динамики цитокинов при ПЗПТ показал, что с 3-х сут. от ее начала регистрировалось снижение IL8, IL6, IL10 соответственно на 74, 65, 50% (р<0,05); но к ее окончанию в 72% имелась тенденция к возрастанию этих цитокинов или возврату до базового уровня (двухфазная кривая), с итоговым недостоверным снижением соответственно на 35, 35 и 25%. 70% случаев такой неблагоприятной динамики представляли одни и те же больные. В структуре причин неблагоприятной динамики преобладал сепсис (62%), инфаркт миокарда с прогрессирующей сердечной недостаточностью и сосудистые катастрофы как множественные ТЭЛА, мезентериальные тромбозы (54%). Следует отметить высокую частоту комбинации инфаркта миокарда или сосудистых событий с септическими осложнениями, ранними или отсроченными (38%).
Динамика цитокинов во II группе была более замедленной и недостоверной: на 6-е сут. снижение IL8 всего на 11%, IL10 на 14%, возрастание IL6 на 86%. В целом, при
неосложненном течении средние показатели этих цитокинов к концу 1-й недели были далеки от нормальных. Исходный sHSP70 составил в I и II группе соответственно 15±6 (ранг 6 - 90) и 4±2 (0,8 - 23) пг/мл (р>0,05). Повышенный уровень найден в I группе в 35% и во II группе в 16,7% случаев: 42±15 (до 90) и 17±6 пг/мл соответственно (р<0,05). 57% случаев повышенного sHSP70 занимал ранний сепсис: 34±25 (до 84) пг/мл, другими причинами были обширный инфаркт миокарда, ТЭЛА, церебральный инсульт. При летальных исходах уровень sHSP70 был в 8,6 раза выше (21,4±9, от недетектируемого до 90 пг/ мл), по сравнению с выжившими (2±1,2, от недетектируемого до 9 пг/мл). Частота повышенного sHSP70 при летальных исходах также была выше в 2,5 раза, чем у выживших (40 и 16% соответственно). Установлена прямая корреляция исходного sHSP70 с АРАСНЕ II (r=0,5).
Динамика повышенного sHSP70 при ПЗПТ, аналогично цитокинам, была гетерогенной (табл. 4), хотя в среднем приводила к снижению на 72% (р<0,05). Неблагоприятная динамика наблюдалась в 37%, т. е. почти в 2 раза реже, чем у цитокинов. Самый неблагоприятный вариант 2, как и в динамике цитокинов, отмечен при инфарктах с прогрессирующей сердечной недостаточностью и быстрым присоединением сепсиса, массивной пневмонии. Но, в отличие от цитокинов, при сепсисе без инфаркта прослеживалось только снижение повышенного sHSP70. Динамика sHSP70 во II группе была незначительной и недостоверной.
ОБСУЖДЕНИЕ
Таким образом, у больных с ПОН найден неконтролируемый провоспалительный и противовоспалительный цитокиновый статус, что в литературе получило название «парадоксального злокачественного внутрисосудис-того воспаления». Эти результаты соответствуют исследованиям после операций с ИК. Но большинство авторов ограничивались исследованием в интраоперационном периоде и в 1-е сутки после операции. В ряде работ сообщается об ассоциации высокого содержания провоспали-
Таблица 3
Сравнительная динамика системного содержания цитокинов в группах
* достоверные различия исходных показателей между группами (критерий Манна-Уитни)
# достоверные различия с 1 точкой в данной группе динамика представлена только у обследованных во всех точках
Точка исследования 1 2 3
Показатель, I группа I группа I группа Доноры
пг/мл II группа II группа
IL8 72±21* 22±9* 20±3# 21 ±5 47±35 1,9±0,2
IL6 351±137 136±25 63±19# 243±82 240±97 3,3±0,6
TNFa 12±5 9±5 8±5 18± 10,5 15±8 18,0±2,4
GMCSF 21 ±3 18±3 24±5 23,6±6 21 ±3 38,8±10,0
IFNy 82±45* 61±35* 50±47# 155±98 45±26 23,7±4,6
IL10 80±23* 22±9* 22±6# 19±6 61±19 4,3±0,4
IL2 5±3,5 8,7±6 5±4,8 5±2,4 6,4±4 1,4±0,2
IL4 0,4±0,2 0,44±0,3 0,8±0,2 0,6±0,5 0,4±0,3 1,3±0,1
IL10/ IFNy 63±38 10,5±4 36±12 15,6±8 91 ±45 2,3±0,15
Таблица 4 Содержание sHSP, пг/мл
Динамика повышенного Варианты динамики ...................................................................................
„ до ПГДФ 3-и сутки ПГДФ после ПГДФ
sHSP70 при постоянной ..................................................................................................................................................................................
, Общая динамика 46±17 35±17 13±12*
гемодиафильтрации
у больных с полиорган- ВаРиант 1 (в 57%) 45±21 9±5 1±0,08
ными дисфункциями ВаРиант 2 (в 29%%) 56±34 90±1,5 81±10
* достоверные различия ВаР.и.а.н13 .(.в. 1.4%)...................................6............................................9.0..........................................0...................
с 1 точкой
тельных цитокинов и 110 с неблагоприятными исходами [9-11, 31, 39]. Нами найдено ведущее значение при ПОН 18, 16, 110 и только в 25% случаев Т^а. Высокий уровень 18, IL6, 110 сохранялся до 10-18 суток наблюдения, что свидетельствует о пролонгированном течении воспаления при ПОН. Интересно, что при неосложненном течении постперфузионное воспаление также было пролонгировано, хотя выражено меньше. В этой связи нельзя исключить роль различной длительности ИК в группах и тяжелых периоперационных осложнений в I группе.
В качестве информативного маркера септических осложнений анализ выявил индекс 110/^у Индекс показал значительное преобладание 110 у больных с ПОН, причем частота высокого индекса была в 2 раза, а величина в 6 раз больше по сравнению с неосложненным течением. Таким образом, высокий индекс (не <17) отражал длительную глубокую иммуносупрессию. В этой связи вновь следует отметить, что неосложненное течение не являлось полностью нормальным по цитоки-новому статусу и также сопровождалось повышенным 110/^^, т. е. риском нозокомиальной инфекции.
Динамика цитокинов на 3-и сут. ПЗПТ привела к значительному достоверному снижению 11 0, 18, 16, в отличие от контрольной группы. Это подтверждает иммуно-модулирующее и органопротективное влияние ПЗПТ за счет способности «срезать» пик концентрации цитокинов [6, 38]. Вместе с тем неожиданной находкой была высокая частота неблагоприятной динамики (повышение или двухфазная) 18, 16, 110, реже Т^а после 3 суток ПЗПТ, преимущественно у одних и тех же больных. Клиническими причинами такой динамики найден пер-систирующий сепсис, а также инфаркт с прогрессирующей сердечной недостаточностью, множественные ТЭЛА и мезентериальные тромбозы, особенно с наслоением инфекционных осложнений. Это соответствует гипотезе «вторичных ударов» при рецидивах гиперпродукции цитокинов, как правило, с фатальными исходами.
Мы оценили длительную динамику внеклеточного НБР70 ($НБР70). По литературным данным, высвобождение НБР70 в циркуляцию происходит из некротизиро-ванных клеток, очага тканевого повреждения, реже при сепсисе. В кардиохирургии дополнительными источниками $НБР70 могут быть миокард и клетки крови, пов-
режденные в аппарате ИК. Повышенный sHSP70 найден при операциях в условиях ИК у взрослых и детей [14,
16, 18, 21, 29, 41]. Но эти исследования также ограничивались интраоперационным периодом и 1 сутками после него, причем к концу 1 -х суток наступала нормализация sHSP70 [13, 22, 42]. В нашем исследовании повышенный sHSP70 обнаружен в более поздние сроки в 35% ПОН, причем более половины случаев за счет септических больных. Другими причинами повышенного sHSP70, аналогично гиперцитокинемии, были обширный инфаркт, сосудистые катастрофы.
Ряд авторов придает значение повышенному sHSP70, в том числе в кардиохирургии, как маркеру неспецифического воспаления [29, 40]. По нашим данным, на 2-е-3-и сут. после операции повышенный sHSP70 найден все же не у всех больных с ПОН, т. е. с послеоперационным SIRS. Учитывая другие сроки обследования, вряд ли эти расхождения принципиальны, тем более что наш анализ показал прямую коррелятивную связь между исходным sHSP70 и АРАСНЕ II как признаком тяжести состояния и риска неблагоприятных исходов.
В литературе нет единого мнения о роли внеклеточного HSP70 в регуляции воспаления. Большинство считает, что sHSP70 может ограничивать ингибицию воспаления внутриклеточными HSP70, способствуя улучшению противоинфекционной защиты. По данным ряда публикаций, повышенный sHSP70 действительно коррелировал с более благоприятным клиническим течением [2, 3,
17, 30, 35]. Противоположная точка зрения рассматривает повышенный sHSP70 как повреждающий фактор, потенцирующий даже избыточный провоспалительный каскад. В последние годы накапливаются данные о четкой ассоциации повышенного sHSP70 с неблагоприятным клиническим течением и летальностью: при септическом шоке у детей, акушерской патологии, тяжелом сепсисе, политравме с развитием ОЛП, нейротравме и в кардиохирургии [13, 14, 21, 23, 25, 26, 32, 37, 43]. Наши данные согласуются с этой позицией, так как повышенный sHSP70 соответствовал не недостаточному или умеренно повышенному, а чрезмерному высвобождению агрессивных цитокинов. Не найдено нами и доказательств улучшения противоинфекционной защиты при повышенном sHSP70: наоборот, ранняя септическая ПОН составляла более половины этих случаев, а с учетом отсроченного
сепсиса уже 75% случаев. Эти результаты соответствуют сообщениям о sHsp70 при инфекциях [16, 29, 43]. Найденная нами ассоциация повышенного sHSP70 с летальными исходами также подтверждает литературные данные о негативной прогностической роли повышенного sHSP70.
Внимание исследователей занимает роль повышенного sHSP в противоинфекционной защите: является ли он только маркером сепсиса или способствует его развитию? Имеются доказательства иммуносупрессивного действия sHSP: в культуре человеческих моноцитов найдено угнетение их функции с «эндотоксиновой толерантностью», т. е. лимитация продукции провоспалительных цитокинов и моноокиси азота при воздействии липопо-лисахарида [1]. Аналогичные результаты в раневом экссудате у пациентов с травмой получены S.B. Flone et al. [15]. По мнению M.T. Ganter, sHSP72 может переключать дифференциацию Т-лимфоцитов от Th1 к Th2, индуцирующим длительную иммуносупрессию [16]. Несмотря на общепринятую оценку эндотоксиновой толерантности как благоприятной для органопротекции и противоинфек-ционной защиты, некоторые авторы делают принципиальные оговорки, что «.. .в условиях SIRS этот феномен может, наоборот, привести к повышенной чувствительности к нозокомиальной инфекции» [7]. Это мнение подтверждается нашими данными о большей частоте повышенного sHSP и индекса IL1 0/IFNy у пациентов с септическими осложнениями. В совокупности данные факты свидетельствуют о высокой активности ^2-фено-типа в Т-лимфоцитарной субпопуляции, с формированием «синдрома противовоспалительной активности» как ведущей причины инфекционных осложнений.
В целом, полученные результаты свидетельствуют скорее о негативной роли пролонгированного повышения sHsp70 при ПОН у кардиохирургических больных. Этот белок не только маркер клеточно-тканевого повреждения и сепсиса, но, возможно, потенцирует уже чрезмерный цитокиновый каскад в антиген-презентирующих клетках и одновременно высокую активность Т-лимфоцитарного ^2-фенотипа. Таким образом, в условиях интенсивного SIRS повышенный sHsp70 может способствовать развитию и органных дисфункций, и длительной иммуносупрессии.
При ПЗПТ средняя динамика sHsp70 приводила к значительному достоверному снижению. Это не является следствием трансмембранной элиминации, так как мембрана гемофильтров не пропускает молекулы 70 000 дальтон. Логично предположить, что элиминация «пика цитокинов» из циркуляции способствовала регрессии воспаления, в том числе снижению sHsp70. Подробный анализ выявил гетерогенность динамики повышенного sHsp70. Самый неблагоприятный вариант наблюдался при инфаркте с прогрессирующей сердечной недостаточностью или с быстрым присоединением инфекции. В отличие от динамики цитокинов, сепсис без очага тканевого повреждения обычно показывал постепен-
ное снижение sHsp70. Отчасти эти данные согласуются с зависимостью повышенного sHsp70 от степени окси-дантного стресса и невосстановленной циркуляции.
У кардиохирургических больных с ПОН имеется длительное «неконтролируемое внутрисосудистое воспаление» с ведущей ролью IL8, IL6, IL10. Повышенный после первых послеоперационных суток внеклеточный HSP70 является ранним маркером сепсиса, обширного инфаркта, сосудистых катастроф и ассоциирован с увеличенной летальностью. Можно предполагать, что повышенный sHSP70 потенцирует уже чрезмерный провоспалительный каскад в клетках врожденного иммунитета и сдвиг дифференциации Т-лимфоцитов к Т-хелперам фенотипа 2, участвуя этим путем в развитии полиорганных дисфункций и длительной иммуносупрессии. Непрерывная гемодиафильтра-ция 40-50 мл/(кг • ч) способствует улучшению цитокино-вого статуса, без убедительного влияния на повышенный sHSP70. Для проверки и уточнения предварительных результатов требуется продолжение исследования.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Aneja R., Odoms K. // J. Immunology, 2006. V. 177. Р. 7184-7192.
2. Asea A., Kraeft S.K. et al. // Nat. Med. 2000. V. 6. P. 435-442.
3. Benjamin I.J., McMillan D.R. // Circ. Res. 1998. V. 83. P. 117-132.
4. Block C.A., Manning H.L. // Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2002. V. 165. V. 3. Р. 320-324
5. Borgermann J., Flohe S. et al. // Inflamm. Res. 2007. V. 56. P. 126-132.
6. Bowers D.J. et al. // Shock. 2006. V. 25. P.117-122.
7. Cavaillon J.M. et al. // J. Endotoxin. Res. 2005. V. 11. P. 311-320.
8. Chan J.Y. et al. // Circulation 2004. V. 110. P. 3560-3566.
9. Cremer J. et al. // Ann. Thorac. Surg. 1996. V. 61. P. 1714-1720.
10. Czerny M., Baumer H. et al. // Eur. J. Cardiothorac. Surg. 2000. V. 17. Р. 737-742.
11. Demidov O.N. et al. // Eur. J. Cardiothorac. Surg. 1999. V. 16. P. 444-449.
12. Demidov O.N., Tyrenko V.V., Svistov A.S. et al. // Eur. J. Cardiothorac. Surg. 1999. V. 16. P. 444-449.
13. Dybdahl B. et al. // Circulation. 2002. V. 105. P. 685-690.
14. Dybdahl B., Slordahl S.A. et al. // Heart 2005. V. 91. P. 299-304.
15. Flone S.B., Bangen J.M. // J. Trauma, 2004. V. 14. Р. 132-135.
16. Ganter M.T. et al. // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2006. V. 291. P. 354-361.
17. Kustanova G.A., Murashev A.N. // Cell Stress & Chaperones 2006. V. 11 (3). Р. 276-286.
18. Hashiguchi N., Ogura H., Tanaka H. et al. // J. Trauma. 2001. V. 51. № 6. P. 1104-1109.
19. Hayashi Y. et al. // Circulation. 2002. V. 106. P. 2601-2607.
20. Kellum J.A., Bellomo R., Ronco C. et al. The 3rd International consensus conference of the acute dialysis quality initiative (ADQI). Int. J. Artif. Organs (2005) 28, Р. 441-444.
21. Kimura F., Itoh H., Ambiru S. et al // Am. J. Surg. 2004. V. 187. P. 777-784.
22. Kustanova G.A., Murashev A.N. et al. // Cell Stress Chaperones. 2006. V. 11. P. 276-286.
23. Knaus W.A., Draper E.A. et al. // Ann. Surg. 1985. V. 202. P. 685.
24. Luckraz H., Gravenor M.B. // J. Cardiothorac. Surg. 2005. V. 27. Р. 906-909.
25. Lugones F., Chiotti G. et al. // Blood Purification, 2004. V. 22. Р. 249-256.
26. Molvarec A. et al. // Cell Stress & Chaperones, 2009. V. 14 (5). P. 491-498.
27. Mehta R.L. // J. Am. Soc. Nephrol., 2005. V. 16. P. 12-14.
28. Meldrum K.K. et al. // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2001. V. 281. P. 359-364.
29. Njemini R., Lambert M., Demanet C. et al. // Scand. J. Immunol. 2003. V. 58 (6). P. 664-669.
30. Van Molle W. et al. // Immunity. 2002. V. 16. P. 685-695.
31. Paparellaa D., Yaua T.M. et al. // Eur. J. Cardiothorac. Surg., 2002. V. 21. P. 232-244.
32. Pespeni M., Mackersie R.C. et al. // J. Surg. Res. 2005. V. 126. P. 41-47.
33. Petrus R., Alvin W. L. // Cell Stress and Chaperones. 2009. V. 14. P. 117-131.
34. Pinsky M.R. // Blood Purification in Intensive Care. Karger. 2001. P. 354-366.
35. Pittet J.F., Lee H. et al. // J. Trauma. 2002, 52 (4). P. 611-617.
36. Quintana F.J. et al. // J. Immunol. 2005. V. 175. P. 2777-2782
37. Da Rocha A.B., Zanoni C.J. // Neurotrauma. 2005. V. 22 (9). P. 966-977.
38. Ronco C., M. Bonello et al. // Blood Purification, 2004. V. 1. P. 164-174.
39. Sablotzki A., Friedrich I. et al. // Perfusion. 2002. V. 17. P. 103-109
40. Satoh M. et al. // Eur. J. Heart Fail. 2006. V. 8. P. 810-815.
41. Szerafin T., Hoetzenecker K. et al. // Ann. Thorac. Surg. 2008. Jan. 85 (1). P. 80-87.
42. Schroder O. et al. // Crit. Care. Med. 2003. V. 31. P. 73-79.
43. Wheeler D.S., Fisher L. et al. // Pediatr. Crit. Care Med. 2005. V. 6. P. 308-311.
Мухоедова тамара Валерьяновна - доктор медицинских наук, заведующая отделением гемодиализа и экстракорпоральной детоксикации ФГБУ «ННИИПК им. акад. Е.Н. Мешалкина» Минздравсоцразвития России (Новосибирск).
жидкова оксана Вячеславовна - врач-анестезиолог-реаниматолог отделения гемодиализа и экстракорпоральной детоксикации ФГБУ «ННИИПК им. акад. Е.Н. Мешалкина» Минздравсоцразвития России (Новосибирск).
